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Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
IRCCS San Raffaele, Milano
Si è svolto a Toulouse il Meeting dell’European Iron Club (EIC), che riunisce ricercatori di base e clinici che si occupano del metabolismo e regolazione del ferro e delle patologie correlate.
La sessione educazionale di apertura, rivolta soprattutto ai giovani e ai newcomers, ha fatto il punto su argomenti generali quali la regolazione cellulare e sistemica del ferro, il rapporto con l’eritropoiesi, le infezioni e le variazioni del ferro in gravidanza.
Nella prima giornata, in una lecture di commiato dall’attività scientifica, Clara Camaschella ha riassunto 30 anni di ricerca che hanno radicalmente cambiato la nostra percezione del ruolo e regolazione del ferro in biologia e in medicina.
Tutte le presentazioni orali si sono svolte in seduta plenaria e, unitamente ai numerosi poster, hanno riportato dati nuovi, per la maggior parte non o appena pubblicati. Riassumiamo qui le novità principali.
Hal Drakesmith (University of Oxford) nella sua lecture intitolata “Iron and the immune system: no time to lose” ha sottolineato il ruolo essenziale del ferro nella proliferazione e funzione dei linfociti. Infatti la sideropenia è un meccanismo funzionale altamente conservato in risposta alle infezioni, tuttavia l’impossibilità dei linfociti di acquisire ferro durante la fase ferro-dipendente di espansione e proliferazione, a causa dei valori elevati di epcidina sierica, o più raramente, mutazioni di TFR1, porta alla riduzione della risposta immunitaria adattativa durante le infezioni virali (Frost JN et al, 2021).
Il potenziale meccanismo alla base del deficit della risposta linfocitaria è stato proposto da Megan Teh della stessa istituzione. I T linfociti CD8 in assenza di ferro alterano la proliferazione cellulare, sopprimono l’espressione di geni del pathway mTORC e MYC e incrementano l’apoptosi. Il risultato è un alterato metabolismo mitocondriale, dovuto a ridotta attività del ciclo di Krebs a livello dei due enzimi ferro-dipendenti aconitasi 2 e succinato deidrogenasi, portando all’accumulo di aspartato che, non potendo essere utilizzato per la sintesi di nucleotidi, compromette, di conseguenza, la maturazione delle cellule T.
L’epcidina è espressa da tessuti/organi diversi dal fegato, ma l’epcidina “locale” non partecipa alla regolazione sistemica del ferro. A livello locale, ad esempio nella cute così come nei cardiomiociti, epcidina è attivata da segnali opposti a quelli che incrementano l’epcidina epatica: l’ipossia stimola epcidina per mantenere il ferro a livello intracellulare, mentre l’eccesso di ferro la inibisce per evitarne l’accumulo intracellulare.
Carole Peyssonnaux (University Paris Citeé, INSERM, Institut Cochin) nella lecture “Local roles of hepcidin: not so trifling” ha stressato l’importanza dell’epcidina prodotta dall’epidermide, evidenziando come topi caratterizzati da deficienza di epcidina nei cheratinociti sono incapaci di combattere le infezioni. Tra gli esempi riportati la fascite necrotizzante, un’infezione grave da Streptococco di gruppo A in cui epcidina giuoca un ruolo essenziale di attrazione dei neutrofili tramite la produzione di CXCL1. In carenza di epcidina l’infezione dilaga in quanto viene meno il reclutamento dei neutrofili (Malerba M et al, 2020). Tuttavia in un’altra patologia più comune, la psoriasi, l’eccesso di epcidina e il conseguente aumento di ferro nella cute sono causa di patologia e di aggravamento dei fenomeni infiammatori per eccessivo reclutamento di neutrofili. Infatti, animali con psoriasi che producono notevoli quantità di epcidina hanno una prognosi della malattia più severa rispetto a topi con psoriasi che non producono epcidina nei cheratinociti, suggerendo l’inibizione locale di epcidina come potenziale strategia terapeutica.
Doha Chrayteh della stessa istituzione ha riportato come l’espressione eccessiva di epcidina nella cute dia luogo a un quadro simil-GVHD, con produzione locale di citochine e massiva infiltrazione di T linfociti. Il fatto che l’irradiazione pre-trapianto nel topo di controllo induca aumento di epcidina e accumulo di ferro nella cute, suggerirebbe un ruolo del ferro nella patogenesi della GVHD.
Due presentazioni del gruppo di Samira Lakhal-Littleton (University of Oxford) hanno discusso di ferro e miocardio. Mayra Vera Aviles (University of Oxford) ha mostrato come la carenza di ferro in gravidanza condizioni nel topo il “remodelling” cardiaco. È noto che il cuore della donna va incontro ad un adattamento al carico emodinamico imposto dalla gravidanza con ipertrofia del ventricolo sinistro. Questo processo si inverte rapidamente dopo il parto, ma non avviene in modo regolare in condizioni di sideropenia della madre. Un rimodellamento inadeguato sta emergendo come fenomeno precursore di scompenso cardiaco. Syeeda Nashitha Kabir (University of Oxford) ha riportato come epcidina aumenti acutamente e il ferro si riduca nel siero dei pazienti 24 ore dopo un infarto del miocardio, in modo dipendente da IL-6 (non aumenta infatti in pazienti trattati con anticorpo anti IL-6R). Nel modello murino epcidina è aumentata nell’area sede di infarto con conseguente aumento del LIP (labile iron pool), responsabile del peggioramento locale attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno. Camille Lamalle (University of Toulouse, INSERM) ha osservato come l’epcidina prodotta dai macrofagi a livello articolare sia protettiva nei confronti dell’artrite sia reumatoide che psoriasica.
La serin proteasi TMPRSS6, eritroferrone (ERFE) e Fibrinogen like protein 1 (FGL1) sono i principali inibitori del pathway BMP-SMAD epatico. Le presentazioni relative a questi inibitori hanno sottolineato nuovi aspetti circa la sede di produzione, l’effetto e il loro utilizzo come target terapeutici.
Brian Czaya del gruppo di Tom Ganz (UCLA, US) ha dimostrato che, nel topo transgenico che lo iperesprime (Coffey R et al, 2022), ERFE ha un ruolo protettivo nell’anemia dell’insufficienza renale cronica in quanto riduce epcidina e corregge la sideropenia.
Era già stato pubblicato che ERFE è prodotto nell’osso sia dagli osteoblasti che dagli osteoclasti per mantenere il bilancio della struttura ossea (Castro-Mollo M et al, 2021). Yelena Ginzburg (Mount Sinai, New York) ha mostrato come ERFE prodotto dagli osteoblasti sia protettivo nei confronti del riassorbimento osseo: infatti la sua delezione selettiva negli osteoblasti altera il bilancio e determina osteopenia, senza alterare il fenotipo ematologico.
Sempre nell’ambito del circuito eritropoiesi-ferro-osso, Tiago Carvalho Oliveira (University Hospital, Heidelberg) ha mostrato come la sideropenia indotta dalla mutazione dominante di ferroportina C326S (Altamura S et al, 2014) negli osteoclasti murini induca osteopenia per riassorbimento osseo, un fenotipo simile a quello osservato dopo chelazione del ferro con deferoxamina.
In merito alla relazione dei geni del ferro con il metabolismo osseo, Maria Ledesma-Colunga (University of Dresden) ha riportato come la delezione di TFR2 nelle cellule mieloidi in un modello di colite sperimentale, oltre a rendere i topi più suscettibili alla patologia, induca osteopenia. L’effetto protettivo di TFR2 prodotto dai macrofagi sarebbe in parte da ascrivere alla riduzione della polarizzazione M1 degli stessi.
Il link tra metabolismo del ferro e metabolismo glico-lipidico è stato uno degli argomenti di maggior interesse. È noto che TMPRSS6 è coinvolto nel metabolismo glico-lipidico: il topo Tmprss6-/- è resistente all’obesità indotta da una dieta HFD, ad alto contenuto di grassi (Folgueras AR et al, 2018). FGL1, prodotto dal fegato in ipossia, è stato recentemente identificato come inibitore di epcidina, che agisce in sequenza dopo ERFE per legare le BMPs e ridurre la cascata di segnale BMP-SMAD e conseguentemente epcidina (Sardo U et al, 2024). Nel lavoro originale si è evidenziato come il topo Fgl1-/- non avesse un fenotipo ematologico, ma fosse sovrappeso e presentasse un’alterata tolleranza glicidica.
Un’intera sessione è stata dedicata alla “Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)”, la patologia epatica comune in precedenza definita “Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD)”. Jean Personnaz (University of Toulouse, INSERM) ha dimostrato un ruolo protettivo di FGL1 nei confronti del danno epatico, in particolare nella MASLD e nelle sue complicanze. Giorgia Ammirata (Università di Torino) ha mostrato come la riduzione di sintesi dell’eme conseguente alla delezione epatica del suo esportatore FLVCR riduca la glicolisi e l’utilizzazione di glucosio a favore di un aumentato uptake e dell’ossidazione di acidi grassi, suggerendo che la via dell’eme possa rappresentare un potenziale target terapeutico per la sindrome metabolica, inclusa la MASLD. Laura Silvestri (San Raffaele, Milano) ha dimostrato come il pathway BMP-SMAD attivi il peroxisome-proliferator-activated-receptor (PPAR)α, confermando il link tra ferro e metabolismo glico-lipidico. L’utilizzo di ASO anti-TMPRSS6 migliora la steatosi e arresta la progressione del danno nel topo trattato con dieta FPC (fruttosio, palmitato, colesterolo). Alessia Pagani (San Raffaele, Milano), nell’ambito della MASLD, ha spostato l’interesse su di un regolatore epigenetico, la metiltransferasi degli istoni Suv420h, mostrando dati preliminari circa la sua delezione o targeting con ASO nel migliorare la steatoepatite indotta nel topo da dieta FPC.
Sempre nell’ambito del link ferro-metabolismo glico-lipidico Simona Di Modica (San Raffaele, Milano) ha osservato come la delezione di TFR2 nel midollo osseo nel topo talassemico non trasfusione-dipendente HbbTh3/+corregga l’iperglicemia che è di riscontro comune nei pazienti talassemici, inclusi i portatori asintomatici che non presentano sovraccarico di ferro. L’ effetto è ascrivibile ad una maggiore iperattività metabolica delle cellule eritroidi in assenza di TFR2 che, di conseguenza, assorbono più glucosio, riducendo i livelli sierici di glucosio. L’effetto positivo si somma al miglioramento dei valori di emoglobina che la delezione midollare di TFR2 determina in modelli diversi di anemia (Olivari V et al, 2023).
Alterazioni del metabolismo del ferro caratterizzano anche l’atrofia della cachessia muscolare, che si può verificare nei tumori in stato avanzato e in altre condizioni patologiche. Elisabeth Wyart (Università di Torino) ha mostrato come la lipocalina, una molecola che sequestra ferro, iperespressa nell’atrofia del muscolo scheletrico, è responsabile sia della cachessia neoplastica che dell’atrofia indotta da eccesso di steroidi. Infatti, l’iperespressione di lipolcalina 2 determina grave riduzione del ferro e disfunzione mitocondriale, mentre la sua inibizione controlla l’atrofia.
Alcune presentazioni hanno utilizzato in modelli preclinici di emopatie combinazioni di composti diretti contro pathways diversi per potenziarne l’effetto. Francesca Vinchi (Blood Bank, New York) ha riportato come l’activin ligand trap luspatercept, che migliora il differenziamento eritroide in modo EPO-indipendente, in associazione all’inibitore di ferroportina vamiferport che crea una situazione di iron restriction, migliori il fenotipo anemico nel modello murino di mielodisplasia NUP98-HOXD13. Emanuele Tanzi (San Raffaele, Milano) ha mostrato in un poster come l’utilizzo di RAP536, omologo murino del luspatercept, e la delezione di TFR2 nel midollo osseo migliorino significativamente e in modo sinergico l’anemia del topo talassemico Hbbth3/+.
Due relazioni partivano dall’analisi dei dati forniti da biobanche. La prima presentata da Janice Atkins (University of Exeter, UK) ha sottolineato i problemi dei pazienti con emocromatosi HFE-correlata, sfatando il mito che la malattia sia del tutto benigna. Secondo i dati della biobanca UK che riguardano 451.000 soggetti di cui ben 2902 omozigoti per la mutazione C282Y in HFE, questi ultimi sono maggiormente esposti ad una serie di problematiche, soprattutto di decadimento cognitivo, morbilità, in particolare epatica, e mortalità ad un’età intorno agli 80 anni rispetto ai soggetti senza mutazione.
La seconda presentazione da parte di Magnus Magnusson (University of Iceland) ha evidenziato come la mutazione C282Y di HFE in omozigosi si associ a valori elevati di Hb, MCV e MCH con numero di globuli rossi non aumentato, caratteristiche che differenziano questa condizione dalla policitemia rubra vera (PV). Quest’ultima, caratterizzata da eritropoiesi clonale da mutazione staminale di JAK2, in un precedente lavoro è stata correlata con la mutazione dell’emocromatosi (Bennett C et al, 2023). In realtà dai dati presentati la “policitemia” HFE-correlata non è clonale (la mutazione di JAK2 è rarissima) e il fenotipo è diverso da quello della PV, un dato confermato in 4 biobanche del nord Europa e US.
Il Meeting ha lasciato notevole spazio alla discussione sia in aula che nei momenti di pausa. Si è tenuto all’Université Toulouse 3 Paul Sabatier, un piacevole campus nella parte meridionale della bellissima città di Toulouse.
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