Quizartinib: una nuova opzione terapeutica per la leucemia acuta mieloide FLT3 positiva

Le mutazioni del recettore FMS-like tirosin-chinasi 3 (FLT3) sono tra le alterazioni molecolari più comuni nella leucemia mieloide acuta (LMA); esse vengono riscontrate in circa il 30% dei casi di LMA di nuova diagnosi, occorrono con maggiore frequenza nei pazienti giovane adulti e sono associate ad una prognosi piu’ severa (Kantarjian H et al, 2026).

Quizartinib è un inibitore orale, potente e selettivo, della tirosin-chinasi di tipo II (lega FLT3 in conformazione inattiva) ad elevata selettività per FLT3-ITD, mentre ha scarsa attività sulle mutazioni del dominio TKD di FLT3, peraltro molto meno frequenti e di significato prognostico incerto. Bloccando selettivamente l’attività di FLT3-ITD, quizartinib inibisce la proliferazione delle cellule leucemiche e ne induce l’apoptosi (Figura I) (Moallem FE et al, 2024; Kantarjian H et al, 2026; Gaio M et al, 2026).

Figura I: Meccanismo d’azione di quizartinib. (Moallem FE et al, 2024)

Il farmaco è oggi disponibile in Italia per il trattamento di pazienti adulti con LMA FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi, in associazione a chemioterapia di induzione standard a base di citarabina e antraciclina e a chemioterapia di consolidamento standard a base di citarabina, seguite da quizartinib come monoterapia di mantenimento (indicazione da scheda tecnica).

Meccanismo d’azione di quizartinib e caratteristiche farmacologiche.

Quizartinib viene somministrato per via orale e presenta un buon assorbimento gastrointestinale che non è significativamente influenzato dal cibo. Il farmaco ha un elevato legame alle proteine plasmatiche (>99%), principalmente all’albumina. Ha un ampio volume di distribuzione con una buona penetrazione nei tessuti, inclusi i compartimenti ematopoietici. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta generalmente entro 4–6 ore dalla somministrazione. L’emivita terminale è relativamente lunga (circa 70–100 ore), consentendo una somministrazione una volta al giorno. Anche il metabolita attivo presenta un’emivita prolungata, contribuendo alla stabilità delle concentrazioni plasmatiche (Moallem FE et al, 2024; Gaio M et al, 2026). Tuttavia, a causa della lunga emivita, si osserva un progressivo accumulo con somministrazioni ripetute, e lo steady-state viene generalmente raggiunto dopo circa 10–14 giorni. L’eliminazione avviene prevalentemente per via fecale, con una quota minore escreta nelle urine.

Quizartinib e’ metabolizzato a livello epatico, prevalentemente dal sistema enzimatico del citocromo P450, in particolare dall’isoenzima CYP3A4 e il suo principale metabolita (AC886) contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica complessiva. Questo aspetto implica un’attenzione particolare alle interazioni farmacologiche. Infatti inibitori forti del CYP3A4 (es. azoli) aumentano l’esposizione al farmaco, mentre induttori del CYP3A4 (es. rifampicina) ne riducono l’efficacia (Moallem FE et al, 2024; Gaio M et al, 2026).

Il regime posologico standard di quizartinib nelle fasi di Induzione, Consolidamento e Mantenimento, è riportato nella Tabella I.

Tabella I: Regime Posologico Standard di Quizartinib (RCP VANFLYTA, da AIFA).

Interazioni e modulazioni della dose

Le interazioni farmacologiche di quizartinib sono molteplici e vanno attentamente considerate quelle con farmaci che agiscono come inibitori e induttori di CYP3A4. In caso di concomitante utilizzo di inibitori forti del CYP3A4, come ketoconazolo, claritromicina, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, nefazodone, telitromicina e antiretrovirali, i livelli di quizartinib possono aumentare con conseguente rischio di tossicità. In questo caso, se tali farmaci non possono essere sospesi, la posologia di quizartinib va ridotta come da Tabella II. Nel caso di concomitante somministrazione di inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo, non è raccomandata alcuna modifica della dose.

Tabella II: Adeguamenti della dose, per fase, in caso di reazioni avverse e/o uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4 durante il trattamento con quizartinib (RCP VANFLYTA, da AIFA).

Va posta molta attenzione anche all’utilizzo concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4 (quali carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, fenobarbital, primidone e alcuni medicinali fitoterapici, quali iperico o erba di san Giovanni) che riducono l’esposizione a quizartinib con riduzione dell’efficacia. La somministrazione concomitante di quizartinib e di induttori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata (Moallem FE et al, 2024; Gaio M et al, 2026).

Non è necessario alcun adeguamento della dose negli anziani. Non è raccomandato un adeguamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata ne per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Studio Registrativo QUANTUM-First e confronto con studio RATIFY.

L’efficacia di quizartinib incluso nella terapia di prima linea della LMA FLT3-ITD mutata è stata dimostrata dallo studio di fase 3 QUANTUM-First, studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Erba HP et al, 2023). Lo studio ha arruolato 539 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 75 anni (il 25% aveva un’età pari o superiore a 65 anni), con LMA FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere quizartinib 35,4 mg una volta al giorno (n = 268) o placebo (n = 271) per due settimane in ciascun ciclo, in associazione a chemioterapia standard (induzione seguita da consolidamento per i pazienti responder), seguita da monoterapia di mantenimento con quizartinib (26,5 mg una volta al giorno per due settimane e successivamente 53 mg una volta al giorno) o placebo, per un massimo di 36 cicli (Erba HP et al, 2023). I due gruppi di trattamento randomizzati risultavano ben equilibrati per caratteristiche demografiche e caratteristiche della malattia. L’ età mediana era di 56 anni (range 20-75 anni); il 26,1% dei pazienti nel braccio quizartinib e il 24% dei pazienti nel braccio placebo avevano un’età pari o superiore a 65 anni (Erba HP et al, 2023).

L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). Lo studio ha dimostrato un vantaggio, statisticamente significativo, dell’OS per il braccio quizartinib (OS mediana: 31,9 mesi nel braccio con quizartinib vs 15,1 nel braccio con placebo, con un vantaggio di OS, per quizartinib, di circa 16 mesi). È stata, inoltre, osservata una differenza significativa di OS a favore di quizartinib anche a 12, 24, 36 e 48 mesi. Il tasso di remissione completa [IC al 95%] per Quizartinib è stato del 54,9% rispetto al 55,4% per il placebo. Il tempo mediano di follow-up dello studio è stato di 39,2 mesi.

Nella Tabella III è riportato un confronto tra gli studi RATIFY e QUANTUM-First (Erba HP et al, 2023; Stone R, et al, 2017). I 2 studi di fase III, registrativi, hanno un disegno molto simile. Una delle principali differenze è il piu’ ampio range di età dello studio con quizartinib (18-75 anni) rispetto a quello con midostaurina (18-59 anni) (Erba HP et al, 2023; Stone R et al, 2017). Il rate di remissione è sovrapponibile (59% vs 55%); la percentuale di pazienti trapiantati è superiore nello studio RATIFY (57% vs 38%) considerata anche l’età mediana piu’ giovane dei casi trattati. Nonostante ció, la OS a 4 anni del braccio sperimentale, è risultata migliore nello studio QUANTUM-First (58,8%) rispetto allo studio RATIFY (51,4%).

Tabella III: Confronto tra lo studio RATIFY e lo studio QUANTUM-First (RCP VANFLYTA, da AIFA).

Se si confrontano i 2 studi in termini di OS per la sola popolazione di età inferiore a 60 anni (Figura II), per lo studio QUANTUM-First la OS mediana non è stata raggiunta e per RATIFY è di 74,7 mesi. Un allungamento (di ogni grado) di QTc è stato riportato nel 14% del braccio quizartinib, mentre non è stato segnalato nel braccio midostaurina dello studio RATIFY (Erba HP et al, 2023; Stone R et al, 2017).

Figura II: Confronto indiretto della OS con midostaurina vs quizartinib (Da Erba HP et al, 2023; Stone R et al, 2017)

Un recente sottoanalisi dello studio QUANTUM-First, relativa alla Malattia Minima Residua (MRD), evidenzia chiaramente come, sia dopo l’induzione che dopo il consolidamento, i pazienti responsivi e trattati con chemioterapia + quizartinib abbiano una significativa migliore riduzione della MRD rispetto ai pazienti responsivi e trattati con chemioterapia + placebo (Levis MJ et al, 2026). Un ulteriore aspetto rilevante, a riprova della efficienza sulla MRD di quizartinib, è rappresentato dalla migliore OS dei pazienti in prima RC trapiantati dopo aver ricevuto quizartinib rispetto a quelli trapiantati dopo aver ricevuto placebo (Figura III) (Schlenk RF et al, 2026).

Figura III: OS secondo allo-HCT in CR1 nei pazienti in CR (Da Schlenk RF et al, 2026)

Tollerabilità di quizartinib e monitoraggio dei pazienti trattati.

Nello studio registrativo quizartinib è risultato complessivamente ben tollerato, ma può associarsi ad alcuni effetti collaterali che sono piu’ frequenti rispetto ad altri FLT3 inibitori, quali: prolungamento dell’intervallo QTc, mielosoppressione e disturbi gastrointestinali (Figura IV). Il monitoraggio elettrocardiografico e laboratoristico sono necessari prima e durante il trattamento. Il trattamento con quizartinib deve essere iniziato solo se il QTc è ≤ 450 ms.

Figura IV: Profili di tossicità dei diversi farmaci targeted

Durante la fase di induzione e consolidamento, gli ECG di monitoraggio devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e poi una volta alla settimana durante il trattamento con quizartinib, o con maggiore frequenza come clinicamente indicato. Durante la fase di mantenimento, gli ECG devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e poi una volta alla settimana per il primo mese dopo l’inizio e l’aumento della dose, e successivamente come clinicamente indicato. La dose iniziale di mantenimento non deve essere aumentata se l’intervallo QTc è superiore a 450 ms.

E’ opportuno il monitoraggio degli elettroliti (e la correzione dell’ipokaliemia e dell’ipomagnesiemia) che devono essere eseguiti prima e durante il trattamento con quizartinib. Il monitoraggio degli elettroliti e gli ECG devono essere eseguiti con maggiore frequenza nei pazienti che manifestano diarrea o vomito (Moallem FE et al, 2024; Gaio M et al, 2026).

Conclusioni

Quizartinib rappresenta una rilevante nuova opzione terapeutica per il trattamento della LMA FLT3-ITD mutata e contribuisce a migliorare ulteriormente la prognosi di una sottopopolazione di pazienti con LMA storicamente difficile da curare, confermando l’importanza della terapia mirata nella moderna oncologia ematologica. La disponibilità di un farmaco target approvato per le diverse fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento consente di fornire al paziente un percorso di trattamento completo con il medesimo inibitore di FLT3, con comprovata efficacia e qualità di vita (Kantarjian H et al, 2026; Oliva E et al, 2026).

L’utilizzo di quizartinib apre inoltre ulteriori prospettive nel trattamento della LMA-FLT3-ITD, soprattutto se combinato con altri agenti mirati o immunoterapie, sia in prima linea che nel setting della malattia ricaduta e refrattaria. Il futuro si focalizza sull’ottimizzazione delle combinazioni terapeutiche e sull’identificazione di biomarcatori predittivi di risposta (Moallem FE et al, 2024; Kantarjian H et al, 2026; Gaio M et al, 2026).

Bibliografia

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Kantarjian H, Chifotides HT, Haddad FG, et al. The Care and Cure of the Leukemias in 2026. Am J Hematol. 2026;101:807-831.
Levis MJ, Erba HP, Montesinos P, et al. Quizartinib in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-positive AML who received maintenance therapy in QuANTUM-First. Blood Adv. 2026 Apr 8:bloodadvances.2025017738.
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Olíva EN, Cottone F, Unni S, et al. Patient-reported outcomes in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia receiving standard chemotherapy plus quizartinib or placebo (QuANTUM-First): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2026;13:e169-e180.
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