Quizartinib piú chemioterapia in pazienti di nuova diagnosis con AML FLT3-internal-tandem-duplication-positiva (QuANTUM-First): uno studio randomizzato di fase 3 in doppio cieco

 

La leucemia mieloide acuta (AML) con mutazione Internal Tandem Duplication (ITD) del gene FLT3 è generalmente associata a prognosi sfavorevole (Isidori A et al, 2023), anche se la recente classificazione ELN ha riconsiderato questo tipo di AML come a rischio citogenetico-molecolare intermedio in seguito all’introduzione nella pratica clinica della midostaurina, un inibitore di FLT3 ormai comunemente impiegato in combinazione a chemioterapia convenzionale per pazienti di nuova diagnosi (Döhner H et al, 2022). Nel trial registrativo Ratify, infatti, l’impiego di midostaurina si è tradotto in un significativo aumento di sopravvivenza globale (OS), più evidente nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-SCT) (Larson RA et al, 2021).

Quizartinib, un inibitore orale di FLT3 di tipo 2, altamente potente e selettivo, più chemioterapia ha mostrato attività antitumorale con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con AML di nuova diagnosi FLT3-ITD-positiva (Erba HB et al, 2023; Arai Y et al, 2022). Lo scopo del trial di fase 3 denominato Quantum First era di confrontare l’effetto di quizartinib + 3/7 rispetto a placebo + 3/7, sulla OS nei pazienti con AML di nuova diagnosi FLT3-ITD positiva di età compresa tra 18 e 75 anni. Lo studio prevedeva, dopo una fase di induzione e consolidamento con quizartinib + chemioterapia, una fase di mantenimento con quizartinib “single agent” o placebo in doppio cieco. Il trial è stato condotto in 193 ospedali e cliniche in 26 paesi in Europa, Nord America, Asia, Australia e Sud America. I pazienti, di età compresa tra 18 e 75 anni, sono stati randomizzati (1:1) in doppio cieco a ricevere quizartinib o placebo attraverso un sistema interattivo web di risposta vocale, con stratificazione per regione, età e conta di leucociti alla diagnosi.

La terapia di induzione consisteva in un regime standard 3/7 con citarabina 100 mg/m² al giorno (o 200 mg/m² in base  allo standard istituzionale) mediante infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 7 e antraciclina (daunorubicina 60 mg/m² al giorno o idarubicina 12 mg/m² al giorno) mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 2 e 3, quindi quizartinib 40 mg per via orale o placebo una volta al giorno, a partire dal giorno 8, per 14 giorni. I pazienti in remissione completa o remissione completa con incompleto recupero ematologico hanno ricevuto un consolidamento standard con citarabina ad alte dosi più quizartinib (40 mg al giorno per via orale) o placebo e, se eleggibili, Allo-SCT, seguito da quizartinib o placebo per un massimo di 3 anni. L’obiettivo primario era l’effetto sull’OS, definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa e valutata nella popolazione intention-to-treat. La safety è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di quizartinib o placebo. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT02668653).

Tra il 27 settembre 2016 e il 14 agosto 2019, sono stati sottoposti a screening 3.468 pazienti affetti da AML e 539 pazienti (294 [55%] pazienti di sesso maschile e 245 [45%] di sesso femminile) con AML FLT3-ITD-positiva sono stati inclusi e randomizzati al gruppo quizartinib (n=268) o placebo (n=271). 148/268 pazienti (55%) nel gruppo quizartinib e 168/271 (62%) nel gruppo placebo hanno interrotto lo studio; la causa più frequente di interruzione è stata la morte (133 [90%] su 148 nel gruppo quizartinib vs 158 su 168 [94%] nel gruppo placebo) o il ritiro del consenso (13 su 148 [9%] gruppo quizartinib rispetto a 9 [5%] su 168 nel gruppo placebo). L’età mediana dei pazienti trattati era di 56 anni (range 20–75).Ad un follow-up mediano di 39,2 mesi (IQR 31,9–45,8), la OS mediana è stata di 31,9 mesi (IC 95% 21,0–non stimabile) per il braccio con quizartinib rispetto a 15,1 mesi (13,2–26,2) per il braccio placebo (hazard ratio 0,78, IC al 95% 0,62–0,98, p=0,032), come indicato nella Figura I.

 

Figura I: Sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento.

 

Inoltre, è stata osservata un significativo miglioramento nel braccio sperimentale dello studio in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) (Figura II) e una riduzione della incidenza cumulativa di recidiva (Figura III).

 

Figura II: Sopravvivenza libera da recidiva nei due bracci di trattamento.

 

Figura III: Incidenza cumulativa di recidive nei due bracci di trattamento.

 

Un numero paragonabile di pazienti nel gruppo quizartinib e in quello placebo hanno avuto almeno un evento avverso, rispettivamente 264/265 (100%) nel gruppo quizartinib e 265/268 (99%) nel gruppo placebo; eventi avversi di grado > 3 sono stati registrati nel 92% dei casi nel braccio quizartinib e 90% nel gruppo placebo; eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati neutropenia febbrile, ipokaliemia e polmonite in entrambi i gruppi e neutropenia nel gruppo quizartinib (Figura IV).

 

Figura IV: Tossicità registrata nel trial Quantum first in base alla terapia ricevuta (quizartinib vs. placebo).

 

Gli autori concludono che la combinazione di quizartinib più chemioterapia standard con o senza Allo-SCT, seguita da mantenimento con quizartinib in monoterapia fino a 3 anni, determina un miglioramento della OS negli adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con AML FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi. Sulla base dei risultati dello studio QuANTUM-First, quizartinib fornisce perciò un nuova ed efficace opzione terapeutica, con un buon profilo di tollerabilità globale, per i pazienti adulti con AML di nuova diagnosi FLT3-ITD-positiva.

 

Fonte:

Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Erba HP et al. Lancet. 2023;401:1571-1583.

 

Bibliografia

• Isidori A, Visani G, Ferrara F. Fms -like tyrosine kinase 3 positive acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol. 2023;35:589-593.
• Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. 2022;140:1345-1377.
• Larson RA, Mandrekar SJ, Huebner LJ et al. Midostaurin reduces relapse in FLT3-mutant acute myeloid leukemia: the Alliance CALGB 10603/RATIFY trial. 2021;35:2539-2551.
• Erba HP, Montesinos P, Kim HJ et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 2023;401:1571-1583.
• Arai Y, Chi S, Minami Y, Yanada M. FLT3-targeted treatment for acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2022;116:351-363.