Prospective randomized comparison of idarubicin and high-dose daunorubicin in induction chemotherapy for newly diagnosed AML.

Negli anni ’80, una serie di studi randomizzati hanno stabilito il cosiddetto regime 3+7, comprendente 7 giorni di citarabina (da 100 a 200 mg/m²/die come infusione endovenosa continua) e 3 giorni di daunorubicina (45 mg/m²/die) come terapia di induzione standard per la leucemia mieloide acuta (LAM) (Preisler H et al, 1987; Yates J et al, 1982).

Diversi studi hanno confrontato la daunorubicina alla dose da 45 a 50 mg/m²/d con idarubicina a 12-13 mg/m²/die e tre dei 4 principali trial hanno mostrato un tasso maggiore di remissioni complete (RC) con idarubicina rispetto a daunorubicina, in particolare nei pazienti più giovani.

Durante la fase di consolidamento, quando i pazienti ricevono citarabina e 2 giorni di idarubicina o daunorubicina alle stesse dosi della terapia di induzione, l’idarubicina ha mostrato una mielotossicità significativamente maggiore, suggerendo che i due farmaci non sono stati confrontati a dosi equivalenti.

Da studi di confronto delle diverse dosi di daunorubicina (90 mg/m²/die per 3 giorni o 45 mg/m²/die per 3 giorni) nei pazienti più giovani con LAM è emersa una superiorità statisticamente significativa della  daunorubicina ad alte dosi rispetto a daunorubicina a dose standard (Lee JH et al, 2011).

Di conseguenza, alte dosi di daunorubicina (90 mg/m²/die per 3 giorni) dovrebbe essere lo standard di cura per l’induzione nei pazienti con LAM, ma rimane non  chiarito se la daunorubicina ad alte dosi sia superiore all’idarubicina (12 mg/m²/die per 3 giorni). A tale scopo, Lee e coll. hanno condotto uno studio randomizzato confrontando due regimi di induzione – idarubicina vs daunorubicina ad alto dosaggio – in giovani adulti con LAM (Lee JH et al, 2017). Tutti i pazienti avevano ricevuto diagnosi di LAM ed erano stati esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta o leucemia mieloide cronica in fase blastica. Nessun paziente era stato precedentemente trattato e tutti i pazienti avevano un’età compresa tra 15 e 65 anni.

Sono stati valutati due gruppi: i pazienti trattati con citarabina più idarubicina (braccio AI) e quelli trattati con citarabina più daunorubicina ad alte dosi (braccio AD). Tutti i pazienti sono stati classificati secondo categoria di rischio citogenetico favorevole, intermedio e sfavorevole (Tabella I) (Lee JH et al, 2017).

I pazienti ad alto rischio sono stati divisi in due gruppi in base alla presenza di un cariotipo monosomico, che è stato definito come due o più monosomie o monosomia singola con anomalie strutturali (Medeiros BC et al, 2010).  Sono stati eseguiti anche studi molecolari, in particolare la valutazione della mutazione di FLT3 (ITD).

Tabella I: Caratteristiche dei pazienti eleggibili secondo il gruppo di trattamento

La RC e la recidiva sono state definite secondo i criteri standard.

Sono stati valutati il tasso di RC, la sopravvivenza globale (OS), l’incidenza cumulativa di recidiva (CIR) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS).

Le percentuali di RC non differivano significativamente tra i bracci AI e AD (80,5% vs 74,7%, rispettivamente, P = 0,224), come mostrato in Tabella II.

Tabella II: Chemioterapia di induzione, risposta e terapia post-remissionale

La durata mediana del follow-up per i pazienti sopravvissuti era di 34,9 mesi (intervallo da 2,8 a 60,7 mesi). L’OS e la PFS non differivano significativamente tra i bracci IA e AD (Figura I).

Figura I: Differenza tra il gruppo di pazienti trattati con citarabina + idarubicina (AI) vs citarabina + alte dosi di daunorobicina (AD). (A) Overall survival (OS); (B) Incidenza di recidiva (IC); (C) Event free survival (EFS).

Nei pazienti con mutazione FLT3-ITD, il braccio AD (n = 17), confrontato con il braccio AI (n = 27), ha mostrato una superiorità di OS (mediana: non raggiunta vs 15,5 mesi, rispettivamente; P = 0,030) ed EFS (mediana: non raggiunta vs 11,9 mesi, rispettivamente; P = 0,028) (Figura II). Tuttavia, il tasso di RC (88,2% vs 74,1%, rispettivamente; P = 0,257) e CIR (probabilità a 4 anni: 23,1% vs 30,0%; P = 0,387) non erano significativamente differenti. L’analisi multivariata ha confermato OS ed EFS più alti nel braccio AD rispetto al braccio AI. Non ci sono state differenze significative nei risultati clinici tra i due bracci nei pazienti senza la mutazione FLT3-ITD.

Figura II: Pazienti con mutazione di FLT3 trattati con citarbina + idarubina vs citarabina + alte dose di daunorubicina. (A) Overall survival (OS); (B) Incidenza di recidiva (CI); (C) Event free survival (EFS)

GIobalmente, i risultati di questo studio non hanno mostrato differenze significative nei tassi di RC e sopravvivenza tra i due bracci.  E’ stato tuttavia riscontrato un vantaggio in temini di efficacia per i pazienti  che presentavano mutazione FLT- ITD trattati con  daunorubicina a 90 mg/m²/die, come suggerito da studi precedenti.

Fonte:

Lee JH et al. Prospective Randomized Comparison of Idarubicin and High-Dose Daunorubicin in Induction Chemotherapy for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2017;35:2754-2763.

BIBLIOGRAFIA

• Lee JH, Joo YD, Kim H, et al. A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia. Blood 2011;118:3832-3841.
• Lee JH, Kim H, Joo YD, et al. Prospective randomized comparison of idarubicin and high-dose daunorubicin in induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2017;35:2754-2763.
• Medeiros BC, Othus M, Fang M, et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: The Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood 2010;116: 2224-2228.
• Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute non lymphocytic leukemia: A Cancer and Leukemia Group B study. Blood 1987;69:1441-1449.
• Yates J, Glidewell O, Wiernik P, et al. Cytosine arabinoside with daunorubicin or adriamycin for therapy of acute myelocytic leukemia: A CALGBn study. Blood 1982;60:454-462.