Precision medicine treatment in AML using prospective genomic profiling: feasibility and preliminary efficacy of the Beat AML Master Trial 

Oltre il 50% delle diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) viene oggi effettuata in pazienti con età superiore a 65 anni, e nell’età avanzata la malattia ha una prognosi nettamente peggiore in confronto ai giovani-adulti. È noto che la LAM origina da una mutazione dominante, con progressiva acquisizione di comutazioni che determinano la trasformazione neoplastica e l’eterogeneità clinica e biologica.

La LAM è stata tradizionalmente considerata una emergenza clinica con necessità di inizio della terapia nel minor tempo possibile. In realtà, con l’eccezione della leucemia acuta promielocitica, vi è sufficiente evidenza che un ritardo di 7-14 giorni dalla diagnosi all’inizio della chemioterapia di induzione non determina peggioramento dell’outcome in termini di ottenimento della remissione completa e della sopravvivenza globale. Ciò è ancor più rilevante nella LAM dell’anziano, in quanto oltre i 60 anni vi è maggiore incidenza di LAM secondarie e minore frequenza di forme con iperleucocitosi, per cui è oggi possibile, anche in ragione della disponibilità di nuovi farmaci “genomically targeted”, acquisire i dati di genetica molecolare all’esordio, prima dell’inizio della terapia (Rolling C et al, 2020).

Nello studio di Burd et al. (2020), pazienti non trattati con LAM di età ≥ 60 anni sono stati arruolati in modo prospettico nel trial Beat AML tuttora in corso (ClinicalTrials.gov NCT03013998), allo scopo di verificare la possibilità di acquisire dati citogenetici e mutazionali entro 7 giorni dal ricevimento del campione e prima della selezione della terapia; quest’ultima è stata stabilita, quando possibile, nell’ambito del sottostudio Beat AM basato sul target del clone dominante.

Sono stati arruolati 487 pazienti con sospetta AML, 395 dei quali erano eleggibili al trial. L’età media era di 72 anni (range 60-92 anni; 38% ≥75 anni); in 374 pazienti (94,7%) i risultati dei test di citogenetica e biologia molecolare sono stati ottenuti entro 7 giorni e sono stati perciò arruolati nel trial; 224 (56,7%) pazienti con marker “druggeable” sono stati inseriti nel sottostudio basato sull’assegnazione della terapia in base alla mutazione del clone dominante. I restanti 171 pazienti hanno ricevuto standard of care (SOC) (n=103), terapia sperimentale (n=28) o cure palliative (n=40); 9 sono morti prima dell’assegnazione del trattamento (Figura I).

Figura I. Disposizione dei pazienti e marker molecolari

Le caratteristiche clinico-ematologiche non erano significativamente differenti tra i pazienti del sottostudio Beat e quelli che hanno ricevuto SOC (induzione con citarabina + daunorubicina, cioè 7 + 3 o equivalente, o agente ipometilante). Nella Figura II vengono indicati i dati genomici relativi ai pazienti idonei allo studio Beat AML. La mortalità a trenta giorni era meno frequente e la sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga per i pazienti arruolati in Beat AML rispetto allo standard of care (Figura III).

Figura II. Dati genomici relativi ai pazienti idonei allo studio Beat AML

Figura III. Sopravvivenza globale per trattamento ricevuto

Gli autori concludono che una strategia terapeutica di medicina di precisione nella LAM è fattibile entro 7 giorni, consentendo la rapida acquisizione di dati genomici da integrare nelle decisioni di trattamento senza incremento di mortalità precoce. I risultati in termini di sopravvivenza favoriscono l’adozione di questo approccio nella pratica clinica nel prossimo futuro.

Fonte:

Burd A, Levine RL, Ruppert AS, et al. Precision medicine treatment in acute myeloid leukemia using prospective genomic profiling: feasibility and preliminary efficacy of the Beat AML Master Trial. Nat Med. 2020;26:1852-1858.

BIBLIOGRAFIA

• Röllig C, Kramer M, Schliemann C et al. Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia? Blood. 2020;136:823-830.