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Potenziali target terapeutici nella LAL Ph-like

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La leucemia acuta linfoide (LAL) Ph-like rappresenta un sottotipo di LAL evidenziata recentemente e caratterizzata da un profilo di espressione genica (GEP) simile a quello delle LAL Ph-positive, pur non presentando il trascritto BCR-ABL1. I pazienti con LAL Ph-like costituiscono circa il 15% di tutti i casi di LAL-B e presentano una prognosi particolarmente sfavorevole. Partendo dall’analisi del profilo genomico di 154 pazienti con LAL Ph-like, identificati su una popolazione di 1725 casi di LAL-B (bambini, adolescentie giovani adulti), uno studio pubblicato su N Engl J Med (Roberts KG et al. 2014;371:1005-15) ha analizzato la potenziale efficacia degli inibitori tirosin-chinasici (TKI) attualmente disponibili in questo sottotipo di LAL.
La frequenza di LAL Ph-like è risultata aumentare progressivamente dal 10% dei bambini con LAL a rischio standard fino al 27% dei giovani adulti con LAL e si è confermata l’associazione con un esito sfavorevole. Alterazioni attivanti delle chinasi sono state identificate nel 91% dei pazienti con LAL Ph-like, con una particolare frequenza di riarrangiamenti a carico di ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2, NTRK3, PDGFRB, PTK2B, TSLP o TYK2 e mutazioni di FLT3, IL7R o SH2B3. Utilizzando linee-cellulari murine e modelli dixenotrapianto di cellule di LAL Ph-like umane, gli autori dello studio hanno dimostrato la sensibilità delle cellule leucemiche esprimenti geni di fusione ABL1, ABL2, CSF1R e PDGFRB a dasatinib, mentre i riarrangiamenti di EPOR e JAK2 risultavano sensibili a all’azione di ruxolitinib e la fusione ETV6–NTRK3 a crizotinib.
«L’analisi genomica dei casi di LAL Ph-like dimostra che questo sottotipo di LAL è caratterizzata da un alterazioni genomiche che attivano un numero limitato di vie di trasmissione del segnale, tutte potenzialmente sensibili all’inibizione con TKI attualmente approvati», concludono gli autori della ricerca. «Trial clinici che comprendano l’identificazione dei casi di LAL Ph-like sono necessari per determinare se l’aggiunta di questi TKI al trattamento attuale potrà migliorare la sopravvivenza dei pazienti con questo tipo di leucemia». Poiché i casi di LAL BCR-ABL1-positiva rappresentano più del 20% del totale dei casi di LAL nei giovani adulti, l’identificazione di un altro 25% di casi con LAL Ph-like in questa fascia di età implica che più della metà dei pazienti giovani con LAL-B sarebbero candidati per una terapia con TKI.
Fonte: The New England Journal of Medicinewww.nejm.org

PubMed link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25207766

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