Ponatinib per il superamento della resistenza nelle leucemie Ph+

Ponatinib è un inibitore orale delle tirosin-chinasi attivo sulle forme mutate e non mutate di BCR-ABL, inclusa la mutazione T315I. A più di 10 anni dall’introduzione dell’imatinib, l’instabilità genetica intrinseca delle cellule leucemiche rende ancora problematico il trattamento dei pazienti con mutazioni di BCR-ABL, in particolare con la T315I, nonostante lo sviluppo degli inibitori tirosin-chinasici di seconda generazione (nilotinib, dasatinib). Uno studio di fase 2 (Cortes JE et al. N Engl J Med, 2013; 369:1783-1796) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ponatinib (45 mg/die) in 449 pazienti pesantemente pretrattati con leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia acuta linfoide (LAL) Ph+ resistenti o intolleranti a dasatinib/nilotinib o con mutazione T315I.

Fra i 267 pazienti con LMC sono stati osservati un 46% di risposte citogenetiche complete (66% nel gruppo con T315I) e un 34% di risposte molecolari maggiori (66% nei casi con T315I). Il tasso stimato di risposte citogenetiche maggiori di durata uguale o superiore a 12 mesi è stato del 91%, confermando la durabilità delle stesse, e non sono state rilevate singole mutazioni del BCR-ABL in grado di indurre resistenza a ponatinib. Un 39% e un 23% di risposte citogenetiche maggiori sono state osservate anche nei pazienti con fase accelerata (83 casi) o in crisi blastica (62 casi), rispettivamente, mentre la stessa risposta è stata ottenuta nel 23% dei pazienti con LAL Ph+.

Dal punto di vista della sicurezza, il 12% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di un evento avverso, fra  cui i più comuni sono stati la trombocitopenia (37% dei casi), il rash (34%), la secchezza della cute (32%) e il dolore addominale (22%). Eventi trombotici arteriosi gravi sono stati osservati nel 9% dei pazienti, e considerati collegati al farmaco nel 3%. Questi dati dimostrano la significativa attività antileucemica di ponatinib in diversi tipi e stadi di malattia, inclusi gli stati mutazionali considerati a cattiva prognosi.

Fonte: New England Journal of Medicine 

PubMed link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24180494