Professore ordinario di Ematologia, Direttore della SODc di Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Direttore della Scuola di Specializzazione dell'Università degli Studi di Firenze.
Professore Associato, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università degli studi di Firenze
Tra i diversi abstract presentati a Congresso EHA 2024 a Madrid sulla policitemia vera (PV), ne abbiamo selezionati alcuni di maggiore interesse.
Claire Harrison e coll. (Abs P1049) hanno presentato i risultati di un’analisi di efficacia combinata degli studi RESPONSE e RESPONSE-2, che sono due studi multicentrici di fase tre che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib in pazienti con PV che erano resistenti o intolleranti a idrossiurea. In totale, sono stati randomizzati nei due studi 371 pazienti di cui 184 trattati con ruxolitinib e 187 con la miglior terapia disponibile (BAT) scelta a giudizio medico. Alla settimana 28, il 62% dei pazienti trattati con ruxolitinib ha ottenuto il controllo dell’ematocrito contro il 18% dei pazienti in BAT, che veniva mantenuto alla settimana 80 nel 47% dei pazienti randomizzati a ruxolitinib. I dati inoltre mostravano che il 49% contro il 18% dei pazienti in BAT presentava una riduzione di almeno il 50% del punteggio di MPN SAF total symptom score (TSS) alla settimana 16. Il focus del lo studio era però particolarmente incentrato sulle modificazioni della carica allelica (VAF) di JAK2, che si è dimostrata ridursi progressivamente dalla baseline fino alla settimana 280 nei pazienti trattati con ruxo. La VAF mediana si riduceva dal 66% al 41% a quattro anni, una riduzione di almeno il 25% era osservata nel 57% dei pazienti e una riduzione di almeno il 50% nel 39%. Simili riduzioni si osservavano anche nei pazienti che avevano effettuato il crossover da BAT a ruxo, con diminuzioni di almeno il 25% e almeno il 50 percento, rispettivamente, nel 48% e 35% dei pazienti.
Nel complesso, questi dati confermano l’efficacia di ruxolitinib nel controllo dell’ematocrito fino alla settimana 80 e nel controllo dei sintomi (dati disponibili fino solo alla settimana 16), ma soprattutto suggeriscono una progressiva riduzione della carica allelica di JAK2 anche nei pazienti che hanno effettuato il crossover, e sono pertanto di particolare interesse alla luce dei risultati dello studio MAJIC (Harrison CN et al, 2023) e dell’analisi real-life italiana recentemente pubblicata da P. Guglielmelli e coll (Guglielmelli P et al, 2024).
Ancora utilizzando la casistica combinata dei due studi RESPONSE e dello studio PV-NIS, è stata condotta da Francesca Palandri e coll. un’analisi sul possibile potenziale prognostico di NLR (neutrophil-to-lymphocyte ratio) e PLR (platelet-to-lymphocyte ratio) come biomarcatori infiammatori. In particolare, sono stati analizzati i comportamenti nel tempo di NLR e PLR e la loro associazione con alcuni outcome dello studio. Osservazioni precedenti avevano in effetti messo in correlazione questi due parametri con un ridotto tempo alla trombosi e ridotta sopravvivenza globale nei pazienti con PV. L’analisi dei dati dello studio corrente non ha però messo in evidenza alcuna differenza significativa tra il gruppo dei pazienti trattati con ruxolitinib e BAT per quanto riguardava le modificazioni dei suddetti parametri rispetto alla baseline. Pertanto queste analisi non hanno potuto identificare alcun impatto prognostico e predittivo dei due parametri, sebbene la risposta ematologica e clinica si osservasse solo nei pazienti trattati con ruxo e non con BAT.
In un modello di sopravvivenza per pazienti con PV, l’età avanzata, la leucocitosi e la precedente storia di trombosi si erano dimostrate associate a ridotta sopravvivenza. Utilizzando l’ampia corte di pazienti arruolati nello studio ECLAP pari a 1508 soggetti, Tiziano Barbui e coll. (Abs P1035) hanno messo in evidenza, attraverso l’uso di modelli GAM (generalized additive models), un trend lineare tra l’aumento della conta dei neutrofili e la diminuzione della conta dei linfociti, che risultavano significativi per valori rispettivamente superiori a 8000 e inferiori a 2000, con un corrispondente NLR superiore a 5. L’analisi multivariata di questa corte prospettica di pazienti ha confermato la validità delle tre variabili sopra elencate circa il rischio di morte, ma quando si aggiungeva al modello multivariato il rapporto NLR questo risultava associato indipendentemente alla mortalità con elevato valore statistico, a scapito della leucocitosi e della precedente trombosi venosa nel modello, mentre l’impatto della età nel range e 57-66 e superiore a 67 risultava ancor più significativo per il valore Hazard Ratio (HR). Infine, utilizzando un’analisi con le variabili tempo-dipendente, si è dimostrato che il rischio di morte era associato a eventi che si manifestavano dopo un follow-up mediano di 2.8 anni dalla diagnosi di PV, legati alla evoluzione in mielofibrosi ma anche alla trombosi arteriosa il cui HR era praticamente simile a quello della evoluzione in mielofibrosi.
In conclusione, questo studio ha dimostrato il valore predittivo per la mortalità, in associazione all’età, del NLR superiore a 5 come biomarcatore infiammatorio LLR, identificando anche la trombosi arteriosa che risulta avere un impatto simile a quello dell’evoluzione in mielofibrosi.
Il significato di NLR è stato analizzato da Tiziano Barbui e coll. (Abs P1050) anche nell’ambito dello studio Low-PV, uno studio di fase 2 con l’uso di ropeg-interferone versus salassoterapia in pazienti con PV a basso rischio (n=126), che sono stati stratificati in base al valore NLR superiore o inferiore a 3,5. I pazienti con NLR >3,5 avevano evidenze di una malattia con più marcato fenotipo mieloproliferativo, come maggiore splenomegalia, leucocitosi e una VAF di JAK2 V617F del 56% verso il 20%. Una riduzione del valore NLR è stata osservata nei pazienti trattati con ropeg-interferone, dovuto soprattutto ad una riduzione dei neutrofili, nel 68% versus 44% nei pazienti trattati con flebotomia, e particolarmente in quelli che erano considerati responder al trattamento. Inoltre, il valore NLR risultava associato linearmente con la riduzione della carica allelica di JAK2. Questi dati indicano, anche nella popolazione di pazienti con PV a basso rischio, la capacità immunomodulante e anti-infiammatoria di ropeg-interferone con un impatto potenziale sulla mieloproliferazione.
Sempre nello studio Low-PV è stato analizzato da Paola Guglielmelli e coll. (Abs P1027) l’impatto delle mutazioni eventualmente presenti nei geni mieloidi sull’ottenimento della risposta primaria e la sulle risposta molecolare della carica allelica di JAK2. Alla baseline, il 59% e il 50% dei pazienti, rispettivamente nel gruppo dei salassi e del ropeg-interferone, presentava una mutazione dei geni mieloidi, i più frequenti dei quali erano rappresentati da TET2, DNMT3A e ASXL1. Non si è osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti trattati con ropeg che ha raggiunto l’endpoint primario dello studio in relazione al numero delle mutazioni presenti, e anche l’eventuale comparsa di una mutazione nel corso del trattamento non ha influenzato la risposta ematologica. La risposta molecolare di JAK2 era risultata significativamente più alta nel gruppo senza mutazioni mieloidi a 2 anni (79% versus 40%). I risultati dello studio indicano che l’ottenimento della risposta primaria era indipendente dalla presenza di mutazioni mieloidi ma queste potevano influenzare la frequenza di risposta molecolare di JAK2.
L’impatto di ropeg-interferone sulla carica allelica di JAK2 V617F è stato descritto da Jean Jacques Kiladjian (Abs S219) nell’ambito dello studio Proud-Continuation. Con un follow-up mediano di 6,3 anni corrispondenti a 568 pazienti-anno, il numero di eventi (trombosi, progressione a mielofibrosi, leucemia acuta o la morte) è stato di 5 rispetto a 12 nel gruppo idrossiurea/miglior terapia disponibile, con un numero di pazienti-anno di 451 e un follow-up mediano di 6 anni. Una risposta molecolare con JAK2 V617F inferiore al 1% è stata ottenuta nel 20,7% dei pazienti trattati con interferone rispetto al 1,4% dei controlli. E’ stata osservata una correlazione tra la carica allelica di JAK2 V617F e il rischio di eventi, con un HR di 1,042, altamente significativo, corrispondente ad un incremento del rischio di 4 volte per ogni punto percentuale di carica allelica. Nei pazienti che ottenevano una risposta molecolare, gli eventi si manifestavano nel 3,3% versus 8,8% dei pazienti senza risposta molecolare, mentre nel braccio di controllo i valori corrispondenti erano del 5,9% e 20,0%.
In conclusione, i dati suggeriscono il potenziale del trattamento con ropeg-interferone nel ridurre il rischio di eventi associati alla policitemia vera, associato alla riduzione della carica allelica di JAK2 V617F, fino all’induzione di una condizione di remissione molecolare profonda, suggerendo un nuovo paradigma di trattamento per pazienti con PV.
REVEAL è uno studio accademico statunitense, osservazionale, che ha raccolto 2520 pazienti con PV in 223 centri americani. Michael Grunwald (Abs S217) ha presentato i risultati di una sottoanalisi volta a identificare meccanismi molecolari dell’evoluzione in mielofibrosi in 36 pazienti. I risultati, nella piccola casistica analizzata, hanno dimostrato un’ampia variabilità della carica allelica del JAK2 indipendentemente dalla trasformazione in MF, e che la presenza o l’acquisizione di mutazioni in geni mieloidi non-driver si associa con un maggior rischio di trasformazione.
I risultati a lungo termine dello studio REVIVE con rusfertide, mimetico dell’epcidina, sono stati presentati da Kristen Pettit (Abs S218). Dei 70 pazienti arruolati nella Parte 1 dello studio, 58 hanno proseguito nella Parte 3 (la Parte 2 prevedeva la sospensione random del trattamento, e poi la ripresa), e di questi l’81% è rimasto nello studio. Rusfertide ha confermato la capacità di ridurre marcatamente la frequenza dei salassi per anno da 6,0 nel placebo a 0,36 nel gruppo sperimentale (parte 2 dello studio), senza modificare significativamente il numero dei leucociti e delle piastrine. Il tratttamento è risultato ben tollerato, con i più comuni eventi avversi rappresentati da reazioni nel sito di iniezione, fatigue, prurito, artralgie, nausa e vomito G3 nel 25% dei casi. Rusfertide è in uso anche nello studio di fase 3 randomizzato VERIFY, che arruola pazienti nei gruppi rusfertide/placebo+salasso+citoriduzione, e che ha completato l’arruolamento dei 250 soggetti previsti.
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