Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) rappresenta il sottotipo più comune di linfoma non-Hodgkin (NHL), costituisce infatti un caso su tre di NHL (Lyon, France, 2008). Il DLBCL è un NHL aggressivo che di norma risponde al trattamento di prima linea (R-CHOP) (Maurer JM et al, 2014). Tuttavia circa il 40% dei pazienti presenta una malattia refrattaria o in recidiva (RR) al trattamento di prima linea e quando questo accade le opzioni terapeutiche di salvataggio sono limitate e la sopravvivenza è di solito breve (Dornan D et al, 2009; ADC Review, 2016). Le stime indicano che ogni anno sono circa 150.000 le persone nel mondo a cui viene diagnosticato DLBCL (GLOBOCAN, 2018).
Polatuzumab vedotin è un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) sperimentale anti-CD79b, il primo ADC studiato per il trattamento di diversi tipi di linfoma non-Hodgkin. E’ l’unico ADC mirato per CD79b, una proteina altamente specifica espressa nella maggioranza dei tipi di linfoma non-Hodgkin di derivazione B-linfocitaria, e questo la rende un target promettente per lo sviluppo di nuove terapie (Dornan D et al, 2009; Pfeifer M et al, 2015).
Polatuzumab vedotin legandosi a CD79b penetra nelle cellule e indirizza la chemioterapia (collegata all’anticorpo monoclonale) verso queste cellule B. Si ritiene che questo processo massimizzi l’eliminazione delle cellule tumorali minimizzando, nel contempo, gli effetti sulle cellule normali (ADC Review, 2016; Ducry L e Stump B, 2010).
Polatuzumab vedotin in associazione a BR è stato riconosciuto come Terapia Fortemente Innovativa (Breakthrough Therapy Designation) e farmaco orfano dall’FDA statunitense e come Farmaco Prioritario (PRIority MEdicines designation) e farmaco orfano dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivo/refrattario non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
GO29365 è uno studio internazionale di Fase Ib/II di valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dell’attività di polatuzumab vedotin in associazione a rituximab o obinutuzumab più bendamustina (BR) nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario (R/R) o nel linfoma follicolare.
Figura I: Disegno dello studio.
Nella fase II di studio sono stati arruolati 80 pazienti con DLBCL pretrattato e recidivato o refrattario che sono stati randomizzati per ricevere bendamustina più rituximab (braccio solo BR) o bendamustina più rituximab in associazione a polatuzumab vedotin (PV-BR). I pazienti arruolati avevano ricevuto in media due precedenti trattamenti (1-7 precedenti terapie nel braccio con polatuzumab vedotin e 1-5 precedenti terapie nel braccio solo BR). L’endpoint primario era la risposta completa (CR) a fine trattamento valutata alla tomografia a emissione di positroni (PET) valutata da comitato indipendente (IRC) secondo i criteri di Lugano 2016. Gli altri endpoint rilevanti hanno compreso la risposta obiettiva (OR risposta completa o CR e risposta parziale o PR) valutata dallo sperimentatore e dal comitato IRC, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza complessiva (OS).
Tabella I: Riassunto dei dati sull’efficacia dello studio.
Lo studio ha evidenziato che la terapia con PV-BR in soggetti con DLBCL recidivato o refrattario (R/R) non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, una sopravvivenza complessiva (OS) mediana di oltre un anno e nettamente superiore rispetto a bendamustina più rituximab (BR) : 12,4 mesi contro 4,7 mesi (Hazard Ratio (HR): 0,42; Intervallo di Confidenza (IC) al 95%: 0,24 0,75;p=0.0023). La sopravvivenza complessiva (OS) era un endpoint esploratorio.
Il trattamento con polatuzumab vedotin in associazione a BR ha comportato una riduzione del 66% del rischio di progressione della malattia o di mortalità – misurato come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore; (Hazard Ratio (HR)=0,34; Intervallo di Confidenza (IC) al 95% 0,2-0,570; p<0.0001) con il 40% dei pazienti che hanno raggiunto la risposta completa (CR) nel braccio con polatuzumab vedotin rispetto al 18% nel braccio con la sola BR (endpoint primario, come rilevato alla PET, con percentuali di RC valutate da un comitato indipendente dei revisori ; p=0.026).
Inoltre, i pazienti trattati con polatuzumab vedotin in associazione a BR hanno ottenuto percentuali superiori di risposta completa con sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) e sopravvivenza complessiva (OS) superiori rispetto alla sola terapia con BR in tutti i sottogruppi valutati in base al profilo di espressione genica secondo la cellule d’origine del centro germinativo B-cell-like (GCB) o activated B-cell-like(ABC) e nei doppi espressori (DE) per Myc e Bcl2.
Figura II: a) Curve di Kaplan Meier per PFS; b) Curve di Kaplan Meier per OS.
Gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli riscontrati in precedenti studi sui farmaci oggetto di questa sperimentazione. Non sono stati osservati nuovi eventi avversi.
Questi dati sono stati presentati al 60° Congresso annuale della Società americana di ematologia (American Society of Hematology, ASH).
In conclusione:
Fonte:
BIBLIOGRAFIA
Professore associato, responsabile unità operativa semplice per la terapia dei linfomi non Hodgkin, Sapienza Università di Roma.
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