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Polatuzumab vedotin in associazione a rituximab o obinutuzumab più bendamustina nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivati o refrattario: Risultati aggiornati dello studio di Fase Ib/II

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Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) rappresenta il sottotipo più comune di linfoma non-Hodgkin (NHL), costituisce infatti un caso su tre di NHL (Lyon, France, 2008). Il DLBCL è un NHL aggressivo che di norma risponde al trattamento di prima linea (R-CHOP) (Maurer JM et al, 2014). Tuttavia circa il 40% dei pazienti presenta una malattia refrattaria o in recidiva (RR) al trattamento di prima linea  e quando questo accade le opzioni terapeutiche di salvataggio sono limitate e la sopravvivenza è di solito  breve (Dornan D et al, 2009; ADC Review, 2016). Le stime indicano che ogni anno sono circa 150.000 le persone nel mondo a cui viene diagnosticato DLBCL (GLOBOCAN, 2018).

Polatuzumab vedotin è un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) sperimentale anti-CD79b, il primo ADC studiato per il trattamento di diversi tipi di linfoma non-Hodgkin. E’ l’unico ADC mirato per CD79b, una proteina altamente specifica espressa nella maggioranza dei tipi di linfoma non-Hodgkin di derivazione B-linfocitaria, e questo la rende un target promettente per lo sviluppo di nuove terapie (Dornan D et al, 2009; Pfeifer M et al, 2015).

Polatuzumab vedotin legandosi a CD79b penetra nelle cellule e indirizza la chemioterapia (collegata all’anticorpo monoclonale) verso queste cellule B. Si ritiene che questo processo massimizzi l’eliminazione delle cellule tumorali minimizzando, nel contempo, gli effetti sulle cellule normali (ADC Review, 2016; Ducry L e Stump B, 2010).

Polatuzumab vedotin in associazione a BR è stato riconosciuto come Terapia Fortemente Innovativa (Breakthrough Therapy Designation) e farmaco orfano dall’FDA statunitense e come Farmaco Prioritario (PRIority MEdicines designation) e farmaco orfano dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivo/refrattario  non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

GO29365 è uno studio internazionale di Fase Ib/II di valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dell’attività di polatuzumab vedotin in associazione a rituximab o obinutuzumab più bendamustina (BR) nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario (R/R) o nel linfoma follicolare.

Figura I: Disegno dello studio.

 

Nella fase II di studio sono stati arruolati 80 pazienti con DLBCL pretrattato e recidivato o refrattario che sono stati randomizzati per ricevere bendamustina più rituximab (braccio solo BR) o bendamustina più rituximab in associazione a polatuzumab vedotin (PV-BR). I pazienti arruolati avevano ricevuto in media due precedenti trattamenti (1-7 precedenti terapie nel braccio con polatuzumab vedotin e 1-5 precedenti terapie nel braccio solo BR). L’endpoint primario era la risposta completa (CR) a fine trattamento valutata alla tomografia a emissione di positroni (PET)  valutata da comitato indipendente (IRC) secondo i criteri di Lugano 2016. Gli altri endpoint rilevanti hanno compreso la risposta obiettiva (OR risposta completa o CR e risposta parziale o PR) valutata dallo sperimentatore e dal comitato IRC, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza complessiva (OS).

Tabella I: Riassunto dei dati sull’efficacia dello studio.

 

Lo studio ha evidenziato che la terapia con PV-BR in soggetti con DLBCL recidivato o refrattario (R/R) non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, una sopravvivenza complessiva (OS) mediana di oltre un anno e nettamente superiore rispetto a bendamustina più rituximab (BR) : 12,4 mesi contro 4,7 mesi (Hazard Ratio (HR): 0,42; Intervallo di Confidenza (IC) al 95%: 0,24  0,75;p=0.0023). La sopravvivenza complessiva (OS) era un endpoint esploratorio.

Il trattamento con polatuzumab vedotin in associazione a BR ha comportato una riduzione del 66% del rischio di progressione della malattia o di mortalità – misurato come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore; (Hazard Ratio (HR)=0,34; Intervallo di Confidenza (IC) al 95% 0,2-0,570; p<0.0001) con il 40% dei pazienti che hanno raggiunto la risposta completa (CR) nel braccio con polatuzumab vedotin rispetto al 18% nel braccio con la  sola BR (endpoint primario, come rilevato alla PET, con percentuali di RC valutate da un comitato indipendente dei revisori ; p=0.026).

Inoltre, i pazienti trattati con polatuzumab vedotin in associazione a BR hanno ottenuto percentuali superiori di risposta completa con sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) e sopravvivenza complessiva (OS) superiori rispetto alla sola terapia con BR in tutti i sottogruppi valutati in base al profilo di espressione genica secondo la cellule d’origine del centro germinativo B-cell-like (GCB) o activated B-cell-like(ABC) e nei doppi espressori (DE) per Myc e Bcl2.

Figura II: a) Curve di Kaplan Meier per PFS; b) Curve di Kaplan Meier per OS.

 

Gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli riscontrati in precedenti studi sui farmaci oggetto di questa sperimentazione. Non sono stati osservati nuovi eventi avversi.

Questi dati sono stati presentati al 60° Congresso annuale della Società americana di ematologia (American Society of Hematology, ASH).

In conclusione:

  • Polatuzumab vedotin in associazione a rituximab / bendamustina ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e complessiva (OS) rispetto a rituximab/ bendamustina (BR) nello studio di Fase Ib/II GO29365
  • Pur considerando il piccolo numero di pazienti valutati, il miglioramento significativo della PFS è risultato indipendente anche dall’ origine cellulare (GCB vs ABC) e dalla doppia espressione (DE) di Myc/ Bcl2
  • Polatuzumab vedotin in associazione a rituximab/ bendamustina ha il potenziale per diventare una promettente nuova opzione terapeutica nei pazienti in  prima recidiva non candidabili a trapianto di cellule staminali
  • I risultati dello studio GO29365, il primo e unico studio randomizzato a indicare un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, faranno parte del dossier della richiesta di approvazione che verrà inoltrata alle autorità regolatorie dei vari paesi del mondo

 

Fonte:

Seehn LH, Herrera AF, Matasar MJ, et al. Polatuzumab Vedotin (Pola) Plus Bendamustine (B) with Rituximab (R) or Obinutuzumab (G) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated Results of a Phase (Ph) Ib/II Study. ASH 2018, poster 1683.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Lyon, France. World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press; 2008.
  • Maurer JM, et al. Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 2014; 32:1066-73.
  • Dornan D, et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood 2009; 114:2721–2729.
  • ADC Review. What are antibody-drug conjugates? [Internet; cited 2016 Jan]. Disponibile all’indirizzo: https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs/.
  • GLOBOCAN 2018, Dati derivati da: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. [Internet; citato maggio 2018]. Disponibile all’indirizzo: http://globocan.iarc.fr.
  • Pfeifer M, et al. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia 2015; 29:1578-1586
  • Ducry L, Stump B. Antibody-drug conjugates: linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies. Bioconjug Chem. 2010; 21:5-13.
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