Piastrinopenia immune: novità dal Congresso EHA 2023

Al 28° Congresso dell’European Hematology Association (EHA), tenutosi a Francoforte lo scorso giugno, sono stati presentati interessanti abstract riguardanti la piastrinopenia immune (ITP). Nuovi farmaci, in particolare efgartigimod, un inibitore specifico di FcRn, e gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), hanno mostrato risultati promettenti. Sono state inoltre presentate alcune esperienze real-life di trattamento con fostamatinib, con TPO-mimetici ed una interessante meta-analisi sull’efficacia a medio e lungo termine con rituximab.

Sono state riportate nuove conoscenze sulla patogenesi dell’ITP, in particolare riguardo alla compromissione dei megacariociti, alle anomalie delle cellule T, alla disfunzione delle cellule staminali mesenchimali e alle alterazioni del microbiota intestinale. Altri lavori si sono concentrati sulla qualità di vita dei pazienti con ITP, sull’impatto del COVID-19 e della vaccinazione COVID-19 sull’ITP, nonché sulla gestione di questa patologia in specifiche realtà socio-economiche, come Grecia, Norvegia, Algeria, Tunisia e altre.

Viene riportata qui una sintesi degli abstract presentati. Per l’elenco completo, si invita alla consultazione dell’abstract book EHA 2023 (https://library.ehaweb.org/eha/2023/eha2023-congress/400189/faculty.presenters.abstract.book.2023.html?f=menu%3D5%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D6%2Alabel%3D26664).

Aspetti generali

Un ampio studio di coorte sulla popolazione danese, che ha arruolato 4768 pazienti con ITP primaria di nuova diagnosi dal 1980 al 2016, ha esplorato l’incidenza di tumori solidi ed ematologici rispetto ai controlli della popolazione generale. I pazienti con ITP avevano un’incidenza maggiore di tumori ematologici (leucemie e linfomi) e solidi (più frequentemente del tratto gastrointestinale superiore) (HR 7,43 e 1,29 rispettivamente). Da notare che la differenza con la popolazione generale diminuiva nel tempo e si equiparava per i tumori solidi (Abs S292. Mannering N, et al.).

I risultati dell’indagine internazionale ITP World Impact Survey 2.0 (I-WISh), rivolta ai pazienti affetti da ITP ed ai medici, hanno evidenziato il carico emotivo della malattia e l’impatto sulla qualità di vita in termini di fatigue, problemi di concentrazione, oneri finanziari e aderenza al trattamento (Abs P1589. Cooper N, et al.).

Zoletto S et al. (Abs P1601) hanno proposto uno score per predire la risposta alla splenectomia, che includeva l’età alla diagnosi, le comorbidità autoimmuni e la dose di corticosteroidi pre-splenectomia. Tale score è stato testato su 25 pazienti e confermato in 39, e verrà ulteriormente validato.

Kuter D, et al. (Abs P1604) hanno indagato i livelli basali di trombopoietina (TPO) nei pazienti trattati con rilzabrutinib durante lo studio di fase I/II: i livelli basali mediani erano in accordo con quelli attesi (94 pg/mL) e diminuivano durante il trattamento, in concomitanza con l’aumento della conta piastrinica. Non è stata osservata alcuna associazione tra i livelli basali di piastrine o di TPO e le piastrine alla settimana 12 o 24 di trattamento. È interessante notare come rilzabrutinib sia risultato essere associato a livelli stabili di cellule B.

Trattamenti

Sono stati presentati i risultati dello studio ADVANCE+, studio di estensione in aperto (open-label extension, OLE) di 52 settimane disegnato come prosecuzione dello studio di fase III, randomizzato e controllato con placebo, con efgartigimod (inibitore del recettore Fc neonatale, FcRn) per via endovenosa. 101 pazienti arruolati nello studio ADVANCE sono entrati nell’OLE e, al momento dell’analisi dei dati, il 26,7% ha completato il periodo di 52 settimane. Il 45,5% è ancora in trattamento e il 50,5% ha interrotto lo studio, di cui il 45% (23/51) per mancanza di efficacia. Pur in presenza di una riduzione sostenuta del 60% rispetto al basale dei livelli sierici totali di IgG, le infezioni, verificatesi nel 33,7% dei pazienti, si manifestavano in forme prevalentemente lievi. La percentuale media di settimane con una conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L è stata del 39,2% (Abs S302. Carpenedo M, et al.).

Orelabrutinib, un inibitore irreversibile della BTK, è in fase di sperimentazione come terapia di seconda linea in uno studio di fase II in Cina, nel quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 mg/die (n=15 pazienti) o 30 mg/die (n=18 pazienti), con un aumento intra-paziente della dose consentito in caso di mancata risposta. Complessivamente, in 12/33 pazienti (36,4%) è stato registrato un aumento della conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L nelle prime 4 settimane di trattamento. Le risposte sono state maggiori nel braccio con 50 mg (40%) rispetto al braccio con 30 mg (22%), in cui 12 pazienti hanno necessitato di un aumento della dose. Il 27% dei pazienti ha ottenuto una risposta duratura (conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L per almeno 4/6 visite). Gli eventi avversi sono stati tutti di grado 1-2 (Abs S299. Shi Y, et al.).

In uno studio di fase I, un altro inibitore della BTK, zanubrutinib, è stato somministrato per 6 settimane in 40 pazienti adulti affetti da ITP resistenti ai corticosteroidi o recidivati dopo trattamento con corticosteroidi. 22 pazienti (55%) hanno ottenuto una risposta complessiva (conta piastrinica ≥ 30 x 10⁹/L). Da notare che 6/22 pazienti stavano ricevendo un trattamento concomitante non corticosteroideo. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati le infezioni, generalmente lievi (Abs P1603. Huang QS, et al.).

L’uso real-world di fostamatinib è stato esplorato da un gruppo francese nell’ambito del registro CARMEN-ITP. Sono stati inclusi 61 pazienti trattati con fostamatinib da ottobre 2021 a ottobre 2022, la maggior parte dei quali con ITP pesantemente pretrattata e refrattaria (numero mediano di 5 linee precedenti, durata mediana dell’ITP di 6,5 anni). Il tasso di risposta a fostamatinib è stato del 30%, con una durata mediana del trattamento di 2,2 mesi. 10 pazienti hanno interrotto il trattamento per inefficacia e 12 per reazioni avverse al farmaco (Abs P1613. Moulis G, et al.).

Un gruppo spagnolo, nello studio osservazionale retrospettivo Fostasur, ha invece esaminato i pazienti che, dopo aver ottenuto una risposta completa, potevano effettuare il tapering e sospendere fostamatinib. Sono stati inclusi 44 pazienti e il farmaco è stato sospeso con successo in 5 (11%). Dopo un follow-up mediano di 11 settimane, solo un paziente ha avuto una ricaduta e ha risposto nuovamente alla ripresa di fostamatinib (Abs P1614. Mingot-Castellano ME, et al.).

L’inibitore delle chinasi JAK1-2 baricitinib sembra inibire la presentazione dell’antigene indotta dall’interferone: su queste basi è in corso in Cina uno studio di fase II con baricitinib, della durata fissa di 6 mesi, per la terapia di seconda linea in pazienti adulti con ITP. Su 28 pazienti che sono stati trattati, una risposta duratura (a 6 mesi) è stata ottenuta in 20 pazienti (71%), con un tempo mediano di risposta di 13 giorni. Quasi il 50% dei pazienti che assumevano farmaci concomitanti all’arruolamento (steroidi e TPO-mimetici) è stato in grado di sospenderli (Abs P1594. Zhao P, et al.).

Un gruppo cinese ha valutato l’efficacia di QL0911, un biosimilare di romiplostim, rispetto al placebo in uno studio randomizzato di fase III su pazienti adulti affetti da ITP che avevano fallito la terapia di prima linea. Risposte durature sono state ottenute nel 62% dei pazienti trattati con QL0911, in misura significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo (come atteso). Non è stato effettuato alcun confronto con romiplostim (Abs P1596. Zhou H, et al.).

Uno studio real-world su hetrombopag, un TPO-mimetico prodotto in Cina, ha dimostrato che su 50 pazienti con ITP recidivata/refrattaria che avevano iniziato il trattamento, il 46% rispondeva alla settimana 4 e il 71% alla settimana 12, con tassi crescenti di risposta completa. Il trattamento è risultato più efficace se somministrato come opzione di seconda linea, anche in pazienti che in precedenza avevano fallito con eltrombopag (Abs PB2606. Feng Y, et al.).

In uno studio osservazionale retrospettivo che ha riportato 14 anni (2008 – 2022) di esperienza con i TPO-mimetici a Barcellona sono stati trattati 77 pazienti (57 con eltrombopag, 19 con romiplostim e 1 con avatrombopag). L’89,6% dei pazienti aveva risposto e il trattamento è stato sospeso con successo nel 26% di essi. Il 36% dei pazienti ha effettuato lo switch fra i TPO-mimetici e nel 50% dei casi è risultato efficace (Abs PB2609. Garcia-Pallarols F, et al.).

Un altro studio monocentrico proveniente dalla Spagna ha valutato retrospettivamente 96 pazienti trattati con romiplostim o eltrombopag tra il 2010 e il 2022. I tassi di risposta sono stati simili a quelli riportati in precedenza, con un tasso di risposta completa dell’86% con romiplostim e del 70% con eltrombopag, e una sospensione ottenuta in quasi il 25% dei pazienti (Abs PB2618. Martinez C, et al.).

Una meta-analisi comprendente cinque studi randomizzati e controllati su rituximab + standard di cura confrontato con lo standard di cura (463 pazienti in totale) ha rilevato che rituximab aumentava la risposta parziale a breve termine (entro 3 mesi) e la risposta parziale e completa a lungo termine (> 6 mesi), con una tendenza a un maggior numero di infezioni nel braccio con rituximab con scarsi dati relativi a un follow-up superiore a 12 mesi (Abs P1600. Eshaghpour A, et al.).

ITP in gravidanza

Gli esiti materni e fetali delle gravidanze nelle donne affette da ITP in Italia sono stati riportati da Carpenedo M, et al. (Abs S298). Sono stati raccolti retrospettivamente i dati di 95 gravidanze; nel 68% dei casi le donne avevano una precedente diagnosi di ITP, ma solo una era già in trattamento (con ciclosporina). Il 65% è stato trattato con la prima linea durante la gravidanza, il 21% ha ricevuto un trattamento di seconda linea e l’8% una terza linea. Nella maggior parte dei casi le donne sono state trattate per raggiungere una conta piastrinica sicura in vista del parto. I TPO-mimetici sono stati utilizzati in 7 casi. Una piastrinopenia è stata registrata nel 17% dei neonati, senza emorragie rischiose per la vita.

Le segnalazioni sull’impiego di TPO-mimetici in gravidanza sono in costante aumento e il loro uso nel terzo trimestre sembra sicuro per la madre e per il bambino nei casi di ITP severa e refrattaria per i quali non vi sarebbero altre possibili opzioni di trattamento (Abs PB2626. Sayed G, et al.).

Biologia

Yang P, et al. (Abs S295) hanno valutato le cellule T CD4+ nella patogenesi dell’ITP, focalizzandosi in particolare sulla metilenetetraidrofolato deidrogenasi 2 (MTHFD2), che è risultata sovra regolata nelle cellule T CD4+ dei pazienti con ITP rispetto ai controlli sani. L’inibizione della MTHFD2 ha ridotto la proliferazione e l’attivazione delle cellule T CD4+, ha ridotto le citochine proinfiammatorie e ha aumentato la percentuale di cellule T regolatorie dei pazienti con ITP in vitro; gli stessi risultati sono stati ottenuti con il trattamento con tacrolimus nei topi.

La desialilazione dei megacariociti (MK) è coinvolta nell’alterata produzione di piastrine nell’ITP. I MK trattati con interleuchina-1β (IL-1β) hanno mostrato un aumento della neuraminidasi-1 e di conseguenza una maggiore desialilazione. L’IL-1β e l’interferon (IFN)-β sono risultati sovra regolati nei pazienti con ITP. L’IL-1β induce la via di segnalazione STAT2-JAK, che può essere bloccata da baricitinib, comportando una ridotta desialilazione dei MK in vitro e una risoluzione in vivo dell’ITP nei topi (Abs S296. Zhao P, et al.).

L’autofagia è un processo fisiologico che consente la normale crescita cellulare; un’autofagia eccessiva porta però ad un aumento dell’infiammazione e della morte cellulare. Anomalie nell’autofagia nei MK sono già state descritte ed uno studio di Wu J, et al. (Abs P1590) ha rilevato un’attività difettosa dei macrofagi del midollo osseo, con una conseguente compromissione della crescita dei MK e della produzione di piastrine. Anche l’autofagia mediata da chaperoni (un’autofagia che degrada selettivamente proteine marcate da chaperoni molecolari nei lisosomi) è alterata nell’ITP e potrebbe essere ripristinata con un trattamento specifico (Abs P1595. Xu Y, et al.).

Anche la carenza di cellule staminali mesenchimali è coinvolta nella patogenesi dell’ITP e potrebbe essere dovuta ad un’anomala attivazione del complemento (Abs P1597. Zhu X, et al.).

Un report di Chen Q, et al. (Abs PB2604) ha suggerito che il progesterone possa avere un ruolo nell’influenzare il microbiota intestinale nelle donne gravide con ITP, con possibile interferenza sulla funzionalità delle cellule staminali mesenchimali.

Ringraziamenti

Si ringraziano la Dott.ssa Lisanna Ghiotto e il Dott. Luca Pontalto (Fondazione Progetto Ematologia, Vicenza) per la traduzione in italiano dal testo inglese prodotto per ERCI (https://www.ercigroup.org/news/) dall’Autrice.