Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: la review pubblicata sul NEJM

E’ stata pubblicata il 23 giugno sul New England Journal of Medicine la review “Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia” a firma di Robin Foà e Sabina Chiaretti.

E’ il coronamento di una storia iniziata quasi 20 anni orsono (e ancora in corso), quando decidemmo di condurre il primo studio policentrico GIMEMA per il trattamento di quella che allora era la peggior neoplasia ematologica (e forse non solo), utilizzando in induzione solo l’inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) imatinib, che aveva rivoluzionato la terapia e la prognosi dei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC), anche in pazienti con leucemia acuta linfoblastica (LAL) Philadelphia (Ph)+. Poiché era un approccio abbastanza rivoluzionario, furono arruolati solo pazienti anziani, di età superiore a 60 anni, che venivano spesso trattati solo con terapie palliative. Lo studio, pubblicato su Blood (Vignetti M et al, 2007), dimostrò per la prima volta che con la combinazione di imatinib e steroide praticamente tutti i pazienti ottenevano una remissione di malattia. Da allora sono stati condotti dal nostro gruppo (e pubblicati) molti altri studi usando TKI di 2da e 3za generazione. Complessivamente, si è potuto dimostrare che il 94-100% dei pazienti adulti con LAL Ph+ di tutte le età (il più anziano aveva 89 anni) poteva ottenere una remissione ematologica completa con una terapia di prima linea con un TKI (più lo steroide) e senza chemioterapia sistemica (solo profilassi del sistema nervoso centrale). Questa strategia terapeutica si associava a bassissima tossicità per i pazienti.

Negli anni si è progressivamente compreso come per sperare di evitare una recidiva di malattia e migliorare le possibilità di guarigione non bastasse una remissione ematologica, ma fosse essenziale ottenere uno stato di negatività della malattia residua minima (MRD, minimal residual disease).

Nel 2016 iniziò il primo studio per pazienti adulti con LAL Ph+ (senza limiti di età) in cui l’induzione con il TKI di 2da generazione dasatinib è stata seguita da un consolidamento con l’anticorpo monoclonale bispecifico blinatumomab. Questo approccio chemo-free basato su una terapia targeted (TKI) seguita da una strategia immunoterapica (blinatumomab, che attiva i linfociti T del paziente) è stato associato a remissioni nel 98% dei pazienti e soprattutto a remissioni molecolari fino all’80% dei casi. I risultati di questo importante studio GIMEMA sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nell’ottobre 2020 (Foá R et al, 2020). I positivi aggiornamenti dello studio sono stati presentati nel giugno 2021 e 2022 al Congressi dell’EHA (European Hematology Association). In un lavoro su Blood (Puzzolo MC et al, 2021) il nostro gruppo ha per la prima volta dimostrato che questo trattamento era in grado di indurre una importante risposta immune nei pazienti trattati.

Questi risultati hanno indotto il New England Journal of Hematology a chiedermi di scrivere una review sul trattamento delle LAL Ph+ dell’adulto. Nell’articolo redatto con Sabina Chiaretti (Foá R and Chiaretti S, 2022) abbiamo descritto la storia del cromosoma Philadelphia individuato nel 1960 come prima alterazione citogenetica associata ad un tumore umano (la LMC), fino allo sviluppo dei TKI e al cambiamento radicale nel trattamento e nella prognosi dei pazienti con LMC e con LAL Ph+. Fino al “Philadelphia Chromosome Symposium: Past, Present, and Future” tenutosi a Filadelfia nel 2010 per commemorare il 50mo anniversario della scoperta del cromosoma Ph e la sua straordinaria storia.

Nelle review discutiamo l’uso negli anni dei TKI, da soli o in combinazioni con dosi ridotte di chemioterapia, nel trattamento di prima linea di pazienti con LAL Ph+, di come consolidare le risposte ottenute con i TKI, di come l’immunoterapia con blinatumomab (di cui spieghiamo il meccanismo d’azione) abbia significativamente potenziato le risposte ottenuto con i TKI. Viene discussa la gestione delle recidive sulla base delle nuove prospettive terapeutiche e valutato il ruolo oggi del trapianto allogenico di cellule staminali alla luce dei risultati ottenuti con la combinazione della targeted therapy più immunoterapia.

Abbiamo voluto dedicate un sottocapitolo a “Role of Laboratory Testing in Management” in quanto i risultati ottenuti nelle LAL Ph+ (come in molte altre patologie ematologiche, dove peraltro l’Italia ha sempre offerto importanti contributi) sono stati e sono possibili solo attraverso la disponibilità di laboratori certificati che utilizzano metodiche standardizzate (e con controlli di qualità). Per le LAL Ph+ è essenziale porre una diagnosi molecolare precisa nella prima settimana dalla diagnosi di LAL, durante la cosiddetta pre-fase steroidea, in modo da iniziare tempestivamente il trattamento con un TKI. Inoltre, va effettuato uno studio molecolare allargato per definire se un paziente ha un profilo genetico sfavorevole o meno, va studiata la possibile presenza di mutazioni di ABL1 che conferiscono resistenza ad alcuni TKI, va monitorizzata accuratamente la MRD con tecniche di PCR quantitativa e ora anche con tecniche più sensibili (e.g. droplet digital PCR), vanno monitorizzate le modulazioni indotte dal trattamento con TKI e blinatumomab sul compartimento immunitario dei pazienti trattati. Uno sforzo organizzativo assai impegnativo, ma essenziale per l’ottenimento dei risultati discussi sopra. Questo complesso network non è ovviamente disponibile a livello globale, e anzi sta diventando sempre più difficile gestire al meglio i pazienti. Essenziali quindi gli studi cooperativi, presenti in diversi paesi. In Italia per gli adulti c’è il GIMEMA e per i bambini l’AIEOP. Nei protocolli GIMEMA per le LAL tutti i campioni dei pazienti arruolati sono centralizzati dal 1996 (alla diagnosi e nel follow-up) presso i laboratori della nostra Ematologia. Ciò garantisce che tutti i pazienti siano studiati in modo uniforme secondo quanto descritto sopra. Questo è possibile solo con personale qualificato e adeguatamente formato che faccia sì che tutti i complessi test di cui sopra vengano adeguatamente effettuati in laboratori certificati.

Nella review tocchiamo anche il tasto della “Accessibility and Sustainability”. Quanti pazienti hanno accesso a tutto questo? In termini di test di laboratorio e di accesso ai farmaci? Ancor oggi in molte parti del mondo la disponibilità di TKI è limitata. Di fatto, troppo spesso l’accesso ai laboratori per i test necessari e alle terapie è possibile solo per chi può permetterselo (out of pocket).

Ricordiamo anche come questo approccio di induzione e consolidamento senza chemioterapia sistemica sia stato particolarmente importante durante il primo picco della pandemia da Covid-19, permettendo ai pazienti di ridurre i tempi di ospedalizzazione e soprattutto di non interrompere il trattamento.

Nei “Concluding Remarks and Future Prospects” diciamo che gli studi attualmente in corso – in primis il nuovo protocollo GIMEMA aperto all’arruolamento – chiariranno definitivamente se una quota di pazienti con LAL Ph+ potrà essere trattata senza chemioterapia sistemica e trapianto. Un risultato impensabile anche solo pochi anni orsono. Potrei dire ai più giovani che bisogna avere idee originali e cercare di perseguirle con ostinazione (non fu facile all’inizio). E che ogni tanto i sogni si realizzano, come ci insegna questa storia tutta italiana…

Robin Foà
Roma, 24 giugno 2022

Bibliografia

• Foà R, Bassan R, Vitale A, et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2020;383:1613-1623.
• Foà R, Chiaretti S. Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2022;386:2399-2411.
• Puzzolo MC, Radice G, Peragine N, et al. Host immune system modulation in Ph+ acute lymphoblastic leukemia patients treated with dasatinib and blinatumomab. 2021;138:2290-2293.
• Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. 2007;109:3676-8.