Phase III randomized study of CPX-351 liposome for injection in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia

CPX-351 (Vyxeos) è una formulazione liposomale di daunorubicina (DNR) e citarabina (ARA-C) co-incapsulate in un rapporto molare 1:5 (Figura I).

Figura I: Struttura di Vyxeos

Il farmaco ha avuto la registrazione FDA con l’indicazione: “leucemie acute mieloidi therapy-related (t-LAM) di nuova diagnosi o LAM con myelodysplasia-related changes (LAM-MRC)”, recentemente recepita anche da EMA.  In modelli animali, la formulazione liposomiale di DNR/ARA-C si è dimostrata più attiva degli stessi farmaci somministrati in maniera convenzionale, grazie al mantenimento di uno stabile rapporto plasmatico 1:5  dei due farmaci ed a una più prolungata esposizione delle cellule leucemiche rispetto ai normali precursori a livello del midolllo osseo (Chen EC et al, 2018). I risultati di uno studio di fase 2 randomizzato avevano  dimostrato  che CPX-351 induce più elevati livelli di remissione completa (RC) e vantaggio di sopravvivenza in pazienti di età 60-75 anni affetti da LAM secondaria (s-LAM) in confronto al classico 3+ 7 (Lancet J et al, 2014). Più recentemente, sono stati pubblicati i dati di uno studio di fase 3 “open label” randomizzato  (NCT01696084), che comparava efficacia e sicurezza di CPX-351 versus  3+7 convenzionale (Lancet J et al, 2018). Sono stati randomizzati 309 pazienti con s-LAM di nuova diagnosi (1:1) a ricevere CPX-351 (n = 153, età media = 67,8 anni) o 7+3 (n = 156, età media = 67,7) come terapia di induzione e consolidamento (Figura II). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS).

Figura II: Disposizione dei pazienti

Risultati principali del trial:

• Follow-up mediano : 20,7 mesi;
• OS mediana nel braccio in CPX-351: 9,56 mesi; nel braccio 3+7: 5,95 mesi, HR = 0,60 (95% CI: 0,52–0,90), P = 0,003 (Figura III);
• Event-free survival mediana (EFS): 2,53 mesi nel gruppo CPX-351 vs 1,31 mesi per il gruppo 3+7, HR = 0,74 (95% CI: 0,58–0,96), P = 0,021 (Figura IV);
• Tasso di RC: 47,7% vs 33,3% (P = 0,016) a favore di  CPX-351;
• 52 pazienti (34%) nel braccio CPX-351 e 39 (25%) nel braccio 3+7 sono stati sottoposti a trapianto allogenico (BMT);
• La sopravvivenza dei pazienti allotrapiantati nel braccio CPX è stata significativamente migliore (Figura V);
• I più frequenti eventi avversi di grado 3-5 sono stati: neutropenia febbrile (68,0% vs 70,9%) e infezioni respiratorie (19,6% vs 14,6%);
• La mortalità a 30 giorni era inferiore nel gruppo CPX-351 (5,9% vs 10,6%, rispettivamente, P = 0,149), dato confermato a 60 giorni (13,7% vs 21,2%, P = 0,097).

Figura III: Overall survival

Figura IV: Event-free survival

Figura V: Overall survival dopo BMT allogenico

Questi dati derivati da uno studio randomizzato di fase 3, dimostrano che CPX-351 migliora significativamente la sopravvivenza globale, l’EFS e la percentuale di RC rispetto al classico schema 3 + 7. Inoltre, un maggior numero di pazienti trattati con il farmaco sperimentale può essere sottoposto a trapianto allogenico con prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti allotrapiantati dopo 3 + 7. Ciò può indicare che CPX-351 rappresenta il nuovo golden standard per la terapia delle sLAM e delle LAM con myelodysplasia-related changes.

FONTE

Lancet J, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2018 Jul 19. [Epub ahead of print].

BIBLIOGRAFIA

• Chen EC, Fathi AT, Brunner AM. Reformulating acute myeloid leukemia: liposomal cytarabine and daunorubicin (CPX-351) as an emerging therapy for secondary AML. Onco Targets Ther 2018;11:3425-3434.
• Lancet J, et al. Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin, vs cytarabine/daunorubicin in older adults with untreated AML. Blood 2014; 123: 3239–46.
• Lancet J, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2018 Jul 19. [Epub ahead of print].