Older adults with newly diagnosed high-risk/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses

CPX-351 è una formulazione liposomiale di daunorubicina e citarabina in un rapporto molare sinergico 1:5 (Figura I) (Asghari H et al, 2020) ed è correntemente approvato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide acuta (LAM) di nuova diagnosi “treatment related” (t-LAM) o LAM secondaria a sindrome mielodisplastica e/o  con alterazioni morfologiche o citogenetiche correlate alla mielodisplasia (LAM-MRC), secondo la corrente definizione WHO (Arber DA, 2019).

 

 

Figura I. CPX-351 è una formulazione liposomiale di daunorubicina e citarabina in un rapporto molare sinergico 1: 5.

 

 

Il trial che ha condotto all’approvazione è uno studio di fase 3, in pazienti di età compresa tra 60 e 75 anni, non precedentemente trattati e con diagnosi di t-LAM o LAM-MRC, randomizzati a ricevere CPX-351 o chemioterapia convenzionale secondo lo schema 3+7 (citarabina e daunorubicina). Lo studio ha dimostrato che i pazienti che avevano ricevuto CPX-351 hanno ottenuto un significativo vantaggio di sopravvivenza globale (OS) mediana rispetto al braccio 3+7 classico (9,56 vs 5,95 mesi; HR: 0,69; 95% CI: 0,52-0,90; P=0,0003) (Lancet JE et al, 2018).

Nello studio di Lin et al.,  è stata effettuata un’analisi esplorativa post hoc valutando diversi parametri strettamente correlati all’efficacia di CPX-351 rispetto al braccio di controllo, ed in particolare è stato analizzato l’impatto del raggiungimento della remissione completa (RC) sull’outcome clinico. Come mostrato nella Figura II, i pazienti trattati con CPX hanno ottenuto un più alto tasso di RC o RC con incompleto recupero di neutrofili o piastrine (CRi), (73/153 [48%]) rispetto alla terapia convenzionale 3+7 (52/156 [33%]). Inoltre, CPX-351 ha migliorato l’OS mediana rispetto al 3+7 nei pazienti che hanno raggiunto una CR o CRi (25,43 vs 10,41 mesi; HR: 0,49; IC al 95%: 0,31-0,77), come mostrato in Figura III. È stato anche riscontrato un significativo vantaggio di OS mediana nei diversi sottogruppi di LAM (t-LAM, LAM-MRC), nei sottogruppi per età (60-69 e 70-75 anni), nei pazienti con precedente esposizione ad agenti ipometilanti e anche nei pazienti che non avevano successivamente ricevuto un trapianto allogenico (Figura IV). Infine, i  pazienti che avevano raggiunto una RC o RCi, dopo terapia con  CPX-351, avevano un più elevato successivo tasso trapiantologico e una più elevata OS mediana dal trapianto (non raggiunta vs 11,65 mesi; HR: 0,43; IC 95%: 0,21,-0,89) (Figura V).  Il vantaggio, nei pazienti allotrapiantati oltre che nella popolazione globale, è risultato evidente anche nei diversi sottogruppi e soprattutto  nelle t-LAM (Figura V). Va, inoltre, aggiunto che il profilo di sicurezza di CPX-351 è risultato paragonabile a quello del 3+7, con l’eccezione di una più prolungata neutropenia e piastrinopenia. Tuttavia, nonostante la maggiore mielosoppressione, non ci sono state morti precoci (entro i 60 giorni dall’inizio del trattamento) nel braccio CPX-351.

 

Figura II. Principali risultati in termini di risposta (RC e RCi) nei pazienti arruolati nel trial CPX-351 vs. 3+7.

 

Figura III. OS dei pazienti dopo l’ottenimento della RC in base alla terapia ricevuta   (CPX-351 vs 3+7).

 

Figura IV. OS dei pazienti dopo l’ottenimento della RC in base alla terapia ricevuta nei diversi sottogruppi analizzati. In tutti i gruppi vi è un vantaggio di OS nel braccio CPX-351. Tale vantaggio è particolarmente evidente (OS mediana  non raggiunta vs 9,15 mesi) nelle t-LAM e nei pazienti di età compresa tra 70 e 75 anni (25,4 vs 8,41 mesi).

 

Figura V. OS dei pazienti  dall’allo-BMT in base alla terapia ricevuta nei diversi sottogruppi analizzati. Anche in questo caso il vantaggio,  a favore di CPX-351, resta piu’ evidente  nelle t-LAM e nei pazienti di età 70-75 anni.

 

Figura VI. Il profilo di sicurezza di CPX-351 è paragonabile a quello del 3+7, con l’eccezione di più prolungata neutropenia e piastrinopenia. Gli eventi avversi di grado severo (SAE) e la discontinuazione per  SAE è risultata sovrapponibile nei 2 bracci di trattamento.

 

Questi dati suggeriscono che con CPX-351 è possibile ottenere una maggiore percentuale di RC e probabilmente di migliore qualità (piu’ profonde) con conseguente miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e dell’ OS in tutti i sottogruppi di LAM secondarie.

 

Fonte:

Lin TL, Rizzieri DA, Ryan DH et al. Older adults with newly diagnosed high-risk/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses. Blood Adv. 2021 Mar 23;5(6):1719-1728

 

Bibliografia:

• Arber DA. The 2016 WHO classification of acute myeloid leukemia: What the practicing clinician needs to know. Semin Hematol. 2019;56:90-95
• Asghari H, Lancet J. Liposomal encapsulated cytarabine and daunorubicin (CPX-351) for older patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2020;61:1305-1312.
• Lancet JE, Uy GL, Cortes JE et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2018;36:2684-2692.