UCO Ematologia Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina, Ospedale Maggiore, Trieste
Nei prossimi anni avremo sempre più farmaci a disposizione per il trattamento della piastrinopenia immune (ITP) grazie a nuove terapie “target” che vanno ad interferire con precisi meccanismi patogenetici responsabili della malattia. Molti di questi intervengono sul comparto B cellulare, la fagocitosi e la produzione di autoanticorpi.
Efgartigimod è un frammento della porzione costante (Fc) di un’IgG, che agisce legandosi al recettore neonatale delle immunoglobuline (FcRn) e bloccandone la funzione. In questo modo facilita la degradazione delle IgG, inclusi gli anticorpi anti-piastrine (Ulrichts P et al, 2018).
Lo studio ADVANCE IV è uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato in cui efgartigimod somministrato per via endovenosa è stato confrontato con placebo in pazienti con ITP in fase persistente/cronica. Il farmaco/placebo veniva somministrato settimanalmente per le prime 4 settimane, poi a seconda della conta piastrinica si poteva ridurre ad una somministrazione ogni 2 settimane. Sono stati randomizzati 131 pazienti, 86 nel braccio efgartigimod e 45 nel braccio placebo. L’endpoint primario, definito come il raggiungimento di una risposta piastrinica sostenuta (conta piastrinica ≥50.000/mmc per almeno 4 delle 6 visite tra le settimane 19 e 24), è stato raggiunto nel 22% dei pazienti trattati con efgartigimod versus il 5% dei pazienti trattati con placebo (p=0,032). Il 51% dei pazienti trattati con efgartigimod ha ottenuto una risposta piastrinica >30.000/mmc rispetto al 20% dei pazienti trattati con placebo. L’evento avverso più comune è stata la cefalea (Broome CM et al. 2023a).
Rilzabrutinib agisce inibendo la tirosin chinasi di Bruton (BTK), enzima che gioca un ruolo critico sia per la maturazione dei linfociti B e la produzione degli autoanticorpi, che per la fagocitosi mediata dai recettori Fc. Rilzabrutinib è un inibitore covalente e reversibile, con un’elevata specificità per BTK che comporta un profilo di tossicità favorevole, in particolare non interferisce con l’aggregazione piastrinica né sono stati riportati casi di fibrillazione atriale o altri effetti off-target, osservati più comunemente con gli inibitori irreversibili (Bradshaw JM et al, 2015; Langrish CL et al, 2021).
Nello studio open label di fase 1-2 sono stati arruolati 60 pazienti adulti con ITP in recidiva dopo almeno una linea di terapia; rilzabrutinib è stato somministrato per 24 settimane, con un dosaggio crescente da 200 mg/die fino a 400 mg x2/die. Il 40% dei pazienti (24/60) ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (almeno due conte piastriniche ≥50.000/mmc e un incremento di almeno ≥20.000/mmc senza utilizzo di terapie rescue), endpoint raggiunto più spesso nei pazienti che hanno iniziato il trattamento alla dose più alta (20/52, 38%). Il 52% dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso, nella maggior parte dei casi di grado 1 o 2. La diarrea è stato l’evento avverso associato al trattamento più frequente (32%), seguito dalla nausea (30%) (Kuter DJ et al, 2022).
Sono stati presentati all’ASH 2024 i risultati dello studio LUNA-3, studio di fase 3, in cui pazienti adulti con ITP in fase persistente/cronica sono stati randomizzati 2:1 a ricevere rilzabrutinib al dosaggio di 400 mg x2/die versus placebo per 24 settimane, con la possibilità di ricevere il farmaco per ulteriori 28 settimane in una open-label extension. L’endpoint primario era la risposta duratura, ovvero la proporzione di pazienti che manteneva una conta piastrinica ≥50.000/mmc per più di 2/3 delle ultime 12 visite, senza necessità di terapia di salvataggio. Sono stati randomizzati 202 pazienti, 133 nel braccio rilzabrutinib e 69 nel braccio placebo. Durante le prime 24 settimane di trattamento, 71 pazienti (53%) nel braccio rilzabrutinib e 59 pazienti (85%) nel braccio placebo hanno interrotto il trattamento, nella maggior parte dei casi per non risposta (77% nel braccio rilzabrutinib e 93% nel braccio placebo).
Una risposta piastrinica (piastrine > 50.000/mmc o 30-50.000/mmc e almeno raddoppio rispetto al basale) è stata osservata nel 65% dei pazienti trattati con rilzabrutinib e nel 33% dei pazienti trattati con placebo.
Per quanto riguarda invece l’endpoint primario, questo è stato raggiunto nel 23% dei pazienti trattati con rilzabrutinib e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con rilzabrutinib hanno dimostrato una maggior durata della risposta piastrinica, una minore necessità di terapia di salvataggio e un anche un miglioramento della fatigue rispetto ai pazienti trattati con placebo. Rilzabrutinib si è confermato un trattamento ben tollerato: la maggior parte degli eventi avversi registrati è stata di grado 1-2. Gli eventi avversi più frequenti legati al trattamento sono stati diarrea (23%), nausea (17%) e cefalea (8%), tutti di grado 1-2 (Kuter DJ et al, 2024a).
Anche gli anticorpi monoclonali anti-CD38 sono in fase di studio nel trattamento dell’ITP. In uno studio open-label di fase 1-2 con CM-313, un anti-CD38 somministrato per via endovenosa una volta alla settimana per 8 settimane, sono stati arruolati 22 pazienti con ITP persistente o cronica. Una conta piastrinica ≥50.000/mmc in due occasioni diverse è stata documentata nel 95% dei pazienti (endpoint primario). Alla settimana 24, il 65% dei pazienti aveva mantenuto una risposta. Il 32% dei pazienti ha manifestato una reazione correlata all’infusione di grado 2, insorta dopo la prima dose (Chen Y et al, 2024).
Mezagitamab è un altro anticorpo anti-CD38 in fase di studio nel trattamento dei pazienti con ITP. È in corso uno studio di fase 2, randomizzato con placebo in doppio cieco, in cui sono stati arruolati 41 pazienti con ITP persistente/cronica e randomizzati a ricevere il farmaco in 3 dosaggi diversi versus placebo, per via sottocutanea per 8 settimane. Un’analisi ad interim ha dimostrato che il 90% dei pazienti che ha ricevuto la dose più alta (600 mg) ha ottenuto una risposta piastrinica, contro il 23% dei pazienti che ha ricevuto placebo (Kuter D et al, 2024b).
È stato recentemente concluso lo studio di fase 2 con l’utilizzo di daratumumab in pazienti con ITP recidivati/refrattari dopo almeno 2 linee di terapia (DART study) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04703621), mentre alcuni case report hanno riportato l’efficacia di questo farmaco nella pratica clinica (Vernava I et al, 2023; Strüßmann T et al, 2023; Strüßmann T et al, 2024).
Belimumab e Ianalumab sono due anticorpi monoclonali che interferiscono con l’attività di BAFF e del suo recettore, rispettivamente.
È stato osservato che la deplezione B linfocitaria conseguente a rituximab induce l’incremento dei livelli sierici di BAFF (B-cell activating factor), una citochina fondamentale per la genesi e sopravvivenza non solo dei linfociti B, ma anche delle plasmacellule (Mackay F et al, 2009). In particolare, dopo essere stati trattati con rituximab, è stata osservata l’emergenza di plasmacellule lungo-sopravviventi nei pazienti non responsivi all’anti-CD20, che continuano a produrre anticorpi patogenici (Mahévas M et al, 2013a; Mahévas M et al, 2013b).
L’efficacia della combinazione di rituximab e belimumab è stata dimostrata in uno studio di fase 2 (Mahévas M et al, 2021), in cui sono stati arruolati 15 pazienti con ITP persistente/cronica, trattati con due somministrazioni di rituximab (1000 mg a distanza di 2 settimane) e 5 infusioni di belimumab (una volta alla settimana, alle settimane 0, 2, 4, 8 e 12). 13/15 pazienti (86.7%) hanno ottenuto una risposta iniziale, incluse 60% di risposte complete, mentre alla settimana 52, l’80% dei pazienti era in risposta, incluse 10 (66,7%) risposte complete.
È in corso uno studio di fase 3, Ritux-plus 2, uno studio randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza di belimumab sottocute versus placebo in combinazione con rituximab (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05338190).
Ianalumab è un anticorpo diretto contro il recettore di BAFF che, oltre a bloccare l’interazione di questo recettore con il suo ligando, è anche in grado di eliminare la cellula target mediante ADCC (citotossicità cellulare anticorpo-dipendente) e mediante il reclutamento delle cellule natural killer, determinando in questo modo una deplezione B linfocitaria più profonda e duratura (Dörner T et al, 2019).
Non ci sono ancora dati in merito all’efficacia e sicurezza di ianalumab nell’ITP, ma sono in corso studi con questo farmaco in prima linea, in seconda linea in associazione a eltrombopag, e nei pazienti recidivati/refrattari (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05653349; https://clinicaltrials.gov/study/NCT05653219; https://clinicaltrials.gov/study/NCT05885555).
Un altro meccanismo che può contribuire alla patogenesi dell’ITP è l’attivazione della via classica del complemento, innescata dal complesso anticorpo-piastrina che determina l’attivazione del complesso C1 (Cheloff AZ et al, 2020).
Sutimlimab, un inibitore di C1s è stato valutato in uno studio di fase 1 in cui sono stati arruolati 12 pazienti con ITP cronica non responsiva ad altri trattamenti. Una risposta piastrinica è stata osservata in 8/12 pazienti (75%), che hanno mantenuto una conta superiore a 50.000/mmc per la durata del trattamento (Broome CM et al, 2023b).
Figura I: Fisiopatologia dell’ITP e farmaci “target”
Bibliografia
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