Nuova classificazione WHO della leucemia acuta mieloide (LAM)

Partendo dalla classificazione WHO delle malattie mieloproliferative del 2016, é stata recentemente sviluppata e pubblicata la nuova International Consensus Classification (ICC) delle malattie mieloproliferative e leucemie acute (Arber DA et al, 2022). Lo scopo delle nuova classificazione é quello di facilitare la diagnosi e la prognosi di queste entitá, migliorando il trattamento dei pazienti e permettendo il disegno di studi clinici innovativi. Alcune novitá rispetto alla classificazione del 2016 meritano di essere evidenziate.

Soglia di blasti midollari per la diagnosi di LAM

Il limite del 20% di blasti tra mielodisplasie (MDS) e LAM è stato ampiamente discusso, ma la sua validità rispetto ad alcune LAM viene comunque ribadita nella nuova classificazione WHO. Una delle ragioni che mettono in discussione la soglia del 20% è che nuove opzioni terapeutiche (basate su venetoclax) sono efficaci nei pazienti con 10-30 % di blasti, a prescindere dalla diagnosi finale.  Gli argomenti alla base della decisione finale includono:

1. qualsiasi cut-off basato sull’infiltrazione percentuale è arbitrario e può non riflettere la progressione MDS/LAM correlata ai meccanismi patogenetici della LAM;
2. la conta blastica è soggetta a variazioni/errore di campionamento e valutazione soggettiva;
3. non è disponibile un gold standard per l’enumerazione dei blasti e anche piattaforme di test ortogonali possono e spesso producono risultati discordanti.

I pro e i contro di unificare MDS-IB2 con LAM adottando la soglia del 10%, per cui si definirebbe una entità MDS/LAM, sono stati discussi e si è ritenuto che si tratterebbe solo di una nuova soglia arbitraria. Inoltre, la soglia al 10% per definire la LAM (anche se definita come MDS/LAM o LAM/MDS) può comportare un rischio di overtreatment. Di conseguenza, è stato adottato un approccio equilibrato eliminando il cut-off per la maggior parte dei tipi di LAM con alterazioni genetiche definite, ma mantenendo un limite del 20% per discriminare tra MDS e LAM.

Nonostante ciò, c’è stato un ampio consenso sul fatto che la MDS-IB2 (10-20% di blasi midollari) possa essere considerata equivalente a una LAM per considerazioni terapeutiche, anche dal punto di vista dell’inclusione in trial clinici, quando appropriato.

LAM con caratterizzazione genetica definita

La suddivisione nelle diverse entità consente ora una più accurata classificazione genetica e ridimensiona la percentuale di blasti midollari. La nuova classificazione è stata riproposta sulla base delle evidenze molecolari più recenti, ma anche di come la malattia viene oggi percepita e trattata nella pratica clinica.  La prima sostanziale novità è la separazione delle LAM con definite anomalie genetiche da LAM definite da differenziazione (Figura I).

Figura I: Classificazione generale delle LAM.

Un’altra modifica rilevante è l’eliminazione della soglia del 20% di blasti midollari per le LAM con una definita alterazione molecolare, ad eccezione della LAM con fusione BCR/ABL1. Questo approccio è stato ritenuto più appropriato rispetto all’assegnazione della sola soglia percentuale morfologica. Una terza componente della nuova struttura classificatica è l’introduzione di una sezione sulle LAM con altre alterazioni genetiche definite un “landing spot” per una successiva individuazione di nuovi sottotipi di LAM che potrebbero essere considerate nelle future edizioni della classificazione. Come tale, l’impianto globale della struttura complessiva della classificazione delle LAM continua a enfatizzare l’integrazione di parametri clinici, molecolari/genetici e patologici. Mentre la classificazione conserva gran parte dei criteri diagnostici stabiliti in precedenza per le LAM con PML/RARA, LAM con RUNX1/RUNX1T1 e LAM con CBF/MYH11, viene attribuito maggiore riconoscimento all’importanza della  valutazione della malattia residua misurabile (MRD)  e all’impatto di alterazioni molecolari concomitanti; è noto che entrambi sono fattori che influenzano la gestione del paziente e le decisioni terapeutiche nella pratica corrente. I criteri diagnostici delle LAM con DEK/NUP214 e LAM con RBM15/MRTFA (precedentemente  RBM15/MKL1) sono rimasti anche invariati.

Tre nuovi sottotipi di LAM con riarrangiamenti caratteristici che coinvolgono KMT2A, MECOM e NUP98 sono stati identificati. Una soglia di blasti inferiore al 20 % è stata ritenuta accettabile, sulla base di studi che dimostrano che i pazienti con <20% di blasti e uno qualsiasi di questi riarrangiamenti mostrano caratteristiche cliniche simili, indipendentemente dalla quota di blasti midollari. È importante notare che i riarrangiamenti che coinvolgono questi tre geni, in particolare NUP98, possono essere criptici all’esame del cariotipo convenzionale. “LAM con riarrangiamento KMT2A” è il nuovo termine che sostituisce “LAM con t(9;11)(p22;q23); KMT2A-MLLT3”. Per KMT2A sono stati descritti oltre 80 partner di fusione (MLLT3, AFDN, ELL e MLLT10 sono i più comuni).

La sola presenza di mutazioni di NPM1 e CEBPA autorizza la diagnosi di leucemia mieloide acuta; questo approccio è in linea con dati che mostrano che casi precedentemente classificati come MDS o MDS/malattie mieloproliferative (MPN) con NPM1 evolvono in LAM in un breve periodo di tempo. Dati simili sono emersi da individui con emopoiesi clonale che acquisiscono la mutazione NPM1.

La definizione di LAM con mutazione CEBPA è cambiata, in quanto vengono anche inclusi i pazienti con mutazione monoallelica. Al contrario, le mutazioni RUNX1 nella LAM si sovrappongono a una gamma così ampia di lesioni molecolari che non ne rendono possibile la definizione di sottotipo autonomo.

Diverse modifiche sono state introdotte per quanto concerne la LAM con MRC (myelodysplastic-related changes).

LAM con aspetti displastici

Questo tipo di LAM è ora definito da percentuale di blasti ≥20%, immunofenotipo mieloide e specifiche anomalie citogenetiche e molecolari associate a MDS, in forme sia de novo che insorgenti dopo storia nota di MDS o MDS/MPN (nuovo acronimo: MR, myelodisplasia-related). Le modifiche chiave includono: 1) rimozione della sola morfologia come premessa diagnostica per fare a diagnosi di LAM-MR; 2) aggiornamento della definizione dei criteri citogenetici; 3) introduzione di una definizione basata sulla mutazione su un set di 8 geni: SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR, STAG2, dei quali oltre il >95% è presente specificatamente in post LAM MDS o MDS/MPN. La presenza di una o più di tali anomalie citogenetiche o molecolari elencate nella Figura II e/o storia di MDS o MDS/MPN sono necessari per la diagnosi di LAM-MR.

Figura II: Anomalie citogenetiche e molecolari che definiscono le LAM-MR.

LAM definita da differenziazione

Questo ampio sottogruppo di LAM include casi che mancano di definite anomalie genetiche (Figura III).

Figura III: Classificazione delle LAM definite da differenziazione.

È verosimile che il numero di tali casi diminuirà con l’emergenza di nuovi contesti genetici per la loro riclassificazione. Ciononostante, si è ritenuto che categorizzare le LAM in assenza di definite anomalie genetiche, quindi in base alla sola differenziazione, possa offrire un paradigma classificativo con implicazioni prognostiche pratiche e forse terapeutiche.La classificazione include un quadro completo aggiornato di indicatori e criteri di differenziazione, armonizzati con quelli di leucemia acuta a fenotipo misto (mixed phenotype acute leukemia, MPAL) e  Leucemia/linfoma linfoblastico da precursori T (ETP-ALL). Infatti, la recente identificazione di riarrangiamenti BCL11B in MPAL T/ Mieloide, ETP-ALL, leucemia acuta di lineage ambiguo (ALAL) e un sottoinsieme di LAM con differenziazione minima suggerisce un continuum biologico tra queste entità, con possibili implicazioni sulle future edizioni della classificazione.E’ stata ridefinita la leucemia eritroide acuta (AEL) (precedentemente leucemia eritroide pura) con enfasi sulla proliferazione neoplastica di cellule eritroidicaratterizzate da blocco differenziativo e alta prevalenza di alterazioni bialleliche del gene TP53. I criteri diagnostici includono prevalenza eritroide (≥80% della cellularità midollare, dei quali ≥30% proeritroblasti o pronormoblasti). I casi di AEL de novo mostrano caratteristiche simili a quelli che insorgono dopo MDS o MDS/MPN ed in alcuni casi si sovrappongo a LAM-MR. La leucemia acuta megacarioblastica (AMKL) può originare da diversi driver e si manifesta all’interno di tre gruppi clinici:a)    bambini con sindrome di Downb)    bambini senza sindrome di Downc)    adulti. Per la diagnosi è ritenuta indispensabile, oltre la morfologia, l’espressione di almeno uno tra i marcatori CD41 (glicoproteina IIb), CD61 (glicoproteina IIIA) e CD42b (glicoproteina 1b).

Bibliografia

• Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: Integrating Morphological, Clinical, and Genomic Data. 2022 Jun 29:blood.2022015850. doi: 10.1182/blood.2022015850. Online ahead of print.