Novitá sul metabolismo e le patologie del ferro all’ASH 2023

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Come in tutti gli anni all’ASH 2023 (San Diego, 9-12 Dicembre 2023) sono state presentate novità sul metabolismo e le patologie del ferro. Riassumiamo qui le due sessioni principali.

La sessione educazionale The iron revolution” è stata di natura prettamente clinica, relativa sia alla diagnostica, in particolare al cut-off di ferritina da utilizzare per la diagnosi di anemia sideropenica, che alle indicazioni all’uso del ferro per via endovenosa, incluso l’utilizzo pediatrico (Cohen CT, Powers JM, 2023).

Il primo speaker e moderatore, Thomas Deloughery (Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, Portland), ha affrontato il problema della diagnostica della sideropenia, basata sui livelli di ferritina sierica (Martens K, DeLoughery TG, 2023). Ha prima di tutto criticato i valori di riferimento molto ridotti, generalmente <10-15 mg/L, che spesso i laboratori forniscono in modo arbitrario. Questo fa sì che troppe sideropenie vengono sottostimate dai medici di medicina generale, in particolare nelle donne giovani. Dati più oggettivi suggeriscono in quest’ultima categoria, che come noto presenta sideropenia in una larghissima percentuale di casi, una soglia ragionevole di sideropenia per valori di ferritina <30 mg/L. In modo provocatorio lo speaker ha suggerito che il valore si potrebbe portare a livelli anche più elevati. Ha citato un recente studio che ha valutato i valori di ferritina in una larghissima casistica di giovani donne americane di età compresa tra 12 e 21 anni. Utilizzando un cutoff <30mg/L, 38,6 % dei casi esaminati presentava sideropenia e 6,8% anemia sideropenica. Se invece si poneva un cut-off più restrittivo la percentuale di sideropenia si riduceva al 17%. Utilizzando infine cut-off più elevati (ad esempio ferritina <50 mg/L) la percentuale di sideropenia  in questo segmento di popolazione raggiungeva addirittura più dei tre quarti, cioè il 77,5% (Weyand AC et al, 2023). Ha anche proposto la possibilità, piuttosto discutibile, di uniformare i valori per i due sessi.

Il secondo speaker, Michael Auerbach (Georgetown University, Baltimore), ha fatto il punto sulla terapia con ferro endovena, sfatando vecchi miti sulla sua pericolosità, basati su report di gravi reazioni allergiche con il ferro destrano, ormai non più in commercio da anni. Al contrario, ha mostrato dati più che rassicuranti per tutti i preparati di ferro attualmente disponibili per via parenterale, inclusi quelli somministrabili ad alte dosi, che permettono il rimpiazzo della dose totale necessaria in una singola (o al massimo duplice) somministrazione. Ha puntualizzato che le reazioni avverse si possono comunque verificare, ma sono soprattutto minori, spesso a regressione spontanea e senza perciò impedire la successiva somministrazione dello stesso o di altro preparato (Van Doren L, Auerbach M, 2023).

La terza speaker, Jacquelyn Powers (Baylor College of Medicine and Texas Children’s Cancer and Hematology Center, Houston), ha ricordato che nei bambini la carenza di ferro è comune ed è dovuta a diete povere di ferro, accrescimento rapido e ciclo mestruale nelle ragazze giovani. Il ferro per via orale è indicato e sufficiente nella maggioranza dei casi. Tuttavia in alcune condizioni i benefici maggiori si hanno con ferro parenterale, quando utilizzato in modo corretto. Ne sono esempi l’intolleranza o la refrattarietà al ferro orale, ma soprattutto le patologie che riducono l’assorbimento intestinale quali morbo celiaco, malattie infiammatorie croniche intestinali, insufficienza renale e scompenso cardiaco. Uno dei vantaggi è la miglior tollerabilitá rispetto al ferro orale nei confronti di effetti collaterali gastrointestinali.

La sessione scientifica organizzata dall’“Iron and heme Committee” moderata da Laura Silvestri (San Raffaele, Milano) era intitolata “Iron and Heme in stem cell maintenance and erythropoiesis”. Ferro ed eme giocano un ruolo essenziale nel destino delle stem cells, regolandone staminalità, proliferazione e differenziamento verso la linea eritroide, anche se i relativi meccanismi restano incompletamente chiariti. La sessione è stata particolarmente innovativa discutendo le interrelazioni tra microbioma, cellula staminale emopoietica, regolazione di epcidina e conseguente assorbimento e riciclo macrofagico del ferro in condizioni fisiologiche e patologiche. Ha inoltre discusso quanto l’eritropoiesi sia cruciale per l’omeostasi del ferro, in quanto i precursori eritroidi producono e rilasciano eritroferrone, l’ormone che sopprime la produzione di epcidina, incrementando la disponibilità di ferro per la produzione dei globuli rossi.

Il primo speaker, Dachuan Zhang (Shanghai Jiao Tong University, Shanghai China), ha portato dati molto innovativi sulle modalità di relazione tra microbiota e ferro macrofagico nella regolazione della cellula staminale in condizioni di stress eritropoietico. Nella sua presentazione intitolata “Iron and heme shape the HSC fate and the erythroid function” è partito dal concetto che il microbiota è un importante regolatore dell’ematopoiesi, per quanto riguarda la produzione delle cellule mieloidi e che l’omeostasi intracellulare del ferro sta emergendo come un fattore che influenza direttamente il mantenimento della cellula staminale. Infatti la deplezione del microbiota nel topo porta ad una ridotta risposta rigenerativa della stem cell e in contemporanea della risposta dei macrofagi midollari in particolare dell’eritrofagocitosi da stress. Ha mostrato come metaboliti del microbiota, in particolare il butirrato, inducono la fagocitosi dei macrofagi midollari, processo che determina una maggior disponibilità di ferro per il rinnovamento e la differenziazione della stem cell, sottolineando il concetto che macrofagi midollari controllano la disponibilità locale del ferro (Zhang D et al, 2022).

Anna Maria Aprile (TIGET-San Raffaele Milano) nella sua relazione intitolata “Iron and hematopoietic stem cell in ineffective erythropoiesis” ha discusso il ruolo del ferro e l’effetto sulla staminalità della cellula emopoietica nella condizione patologica di eritropoiesi inefficace. Utilizzando un modello di topo talassemico ha discusso l’interazione tra cellula staminale e microambiente patologico della talassemia, con particolare riferimento al difetto della nicchia midollare e ossea (Aprile A et al, 2020). Ha inoltre discusso il ruolo della iperproduzione dell’ormone Fibroblast Growth Factor (FGF)-23 nell’osso e nelle cellule eritroidi del midollo dopo stimolazione con eritropoietina, evidenziando come FGF-23 rappresenti un link molecolare tra anemia, osso e nicchia della cellula staminale. In vivo nel topo β-talassemico l’inibizione di FGF23 è una strategia efficace per migliorare la mineralizzazione ossea, e al tempo stesso normalizzare la nicchia e le funzioni della cellula staminale (Aprile A et al, 2023). I risultati di questi studi possono avere ripercussioni importanti per migliorare l’outcome dei trapianti di midollo e della terapia genica

L’ultima presentazione da parte di Leon Kautz (INSERM Toulouse) intitolata “Mechanisms controlling the iron supply to the erythron and their pathophysiological contributions” ha discusso l’interazione tra eritrone, il maggior utilizzatore di ferro dell’organismo, ed epcidina, il principale regolatore dell’omeostasi sistemica del metallo.  Dopo il regolatore eritroide ben noto, eritroferrone (ERFE), Leon Kautz ha identificato un nuovo inibitore, Fibrogen-like protein-1 (FGL1). FGL1 è di origine epatica, prodotto in condizioni di ipossia, riduce l’epcidina sia in vitro che in vivo nel topo, lega direttamente BMP6 ed è quindi un antagonista del pathway BMP-SMAD, come ERFE, ma presenta una dinamica diversa, con un effetto più ritardato rispetto alle 24 ore di ERFE (Sardo U et al, 2023). La delezione di Fgl1 nel topo non determina un fenotipo ematologico particolare, ma il livello di epcidina dopo una emorragia resta più elevato.  I topi privi di FGL1 hanno un maggior peso corporeo e mostrano intolleranza al glucosio (Demchev V et al, 2013). Nell’uomo livelli aumentati di FGL1 circolante sono presenti in pazienti con epatopatie tipo NAFLD, obesi o diabetici, sottolineando quindi una possibile interazione funzionale tra eritropoiesi e metabolismo lipidico e glucidico. Con il limite che per ora questo nuovo ruolo di FGL1 come soppressore dell’espressione di epcidina è riportato solo nel modello animale, la sua identificazione offre un nuovo attore nella complessa regolazione dell’epcidina e un nuovo interessante link tra metabolismo marziale e glicidico.

 

Bibliografia

  • Aprile A, Gulino A, Storto M, et al. Hematopoietic stem cell function in β-thalassemia is impaired and is rescued by targeting the bone marrow niche. Blood. 2020; 136:610-622.
  • Aprile A, Raggi L, Bolamperti S, et al. Inhibition of FGF23 is a therapeutic strategy to target hematopoietic stem cell niche defects in β-thalassemia. Sci Transl Med. 2023; 15(698):eabq3679.
  • Cohen CT, Powers JM. Intravenous iron therapy in pediatrics: who should get it and when is the right time? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 (1):630-635.
  • Demchev V, Malana G, Vangala D, et al. Targeted deletion of fibrinogen like protein 1 reveals a novel role in energy substrate utilization. PLoS One. 2013; 8:e58084.
  • Martens K, DeLoughery TG. Sex, lies, and iron deficiency: a call to change ferritin reference ranges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 (1):617-621.
  • Sardo U, Perrier P, Cormier K, et al. The hepatokine FGL1 regulates hepcidin and iron metabolism during anemia in mice by antagonizing BMP signaling. Blood. 2023; Dec 24: 2023022724.
  • Van Doren L, Auerbach M. IV iron formulations and use in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 (1):622-629.
  • Weyand AC, Chaitoff A, Freed GL, et al. Prevalence of Iron Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in US Females Aged 12-21 Years, 2003-2020. JAMA. 2023; 329:2191-2193.
  • Zhang D, Gao X, Li H, Borger DK, et al. The microbiota regulates hematopoietic stem cell fate decisions by controlling iron availability in bone marrow. Cell Stem Cell. 2022; 29:232-247.

 

A cura di:

Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano

Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi

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