Novità nel trattamento della splenomegalia nella mielofibrosi

La splenomegalia sintomatica nella mielofibrosi (splenomegalia palpabile più di 10 cm dall’arcata costale) si riscontra nel 10% dei casi alla diagnosi ma si sviluppa in più del 50% dei pazienti nel corso della malattia. I farmaci convenzionali utilizzati per ridurre la splenomegalia massiva sono idrossiurea, melphalan e busulfano, ma i risultati sono insoddisfacenti. Con idrossiurea il 40% dei pazienti può ottenere una parziale riduzione.

Il farmaco ruxolitinib è stato recentemente approvato dalla FDA in prima linea per pazienti con mielofibrosi a score prognostico intermedio o alto. Ruxolitinib è il primo farmaco tra i JAK2 inibitori ad essere approvato negli Stati Uniti e si prevede che anche EMA entro l’anno in corso dia parere favorevole per l’approvazione in Europa.

L’approvazione si è basata sui risultati di due studi di fase III randomizzati nei quali il farmaco è stato comparato contro placebo (COMFORT-1, COntrolled Myelo Fibrosis Study with ORal JAK inhibitor Treatment, trial eseguito negli Stati Uniti su 309 pazienti; sponsor Incyte) o contro la migliore terapia disponibile prescritta dai centri partecipanti europei (COMFORT-2,  su 219 pazienti; sponsor Novartis) in pazienti con mielofibrosi primaria o post-trombocitemia o policitemia vera, a rischio intermedio/alto.

I risultati dei due trials  sono stati recentemente pubblicati nel numero del 5 marzo 2012 del New England Journal of Medicine ed hanno mostrato che una più alta proporzione di pazienti trattati con il farmaco ruxolitinib raggiungevano l’end-point primario, che era la riduzione di almeno il 35% della splenomegalia (valutata come volume splenico con risonanza magnetica nucleare, corrispondente a una riduzione di almeno il 50% della splenomegalia valutata con palpazione) dopo 24 settimane nel COMFORT-1 e 48 settimane nel COMFORT-2. Degno di nota è che nel 97% dei pazienti veniva documentata una riduzione della splenomegalia di qualsiasi grado e che il risultato era mantenuto dopo 48 settimane nella grande maggioranza dei responders (80%).

Di grande interesse è stato il risultato dei due trials anche sui sintomi sistemici (sudorazioni, prurito, astenia) che nell’arco di 4-6 settimane sono regrediti consentendo un significativo miglioramento della qualità di vita. Questi risultati sono apparsi indipendenti dalla presenza o assenza della mutazione JAK2V617F. Viene riportato che il farmaco è stato ben tollerato anche se si è notato un peggioramento della anemia in circa il 45% dei casi tanto che la necessità di emotrasfusioni è stata del 60% nei pazienti trattati con ruxolitinib e del 38% nei controlli, senza peraltro compromettere i positivi risultati sulla riduzione della splenomegalia e sui sintomi sistemici. Nel 10% dei casi con ruxolitinib e in meno del 2% dei controlli, vi è stata significativa piastrinopenia.

Da notare che la brusca interruzione della terapia si è associata a ripresa rapida della splenomegalia ed aggravamento dei sintomi tanto da raccomandare, nei casi in cui si deve sospendere, una progressiva riduzione del farmaco. Al momento, non vi sono sufficienti dati per ammettere che il farmaco migliori la sopravvivenza rispetto al placebo. Nel COMFORT-2 la sopravvivenza nei due bracci del trial non è al momento diversa.

Pertanto, il farmaco è stato appovato dalla FDA e verrà probabilmente appovato da EMA per il trattamento dei casi di mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio/alto con splenomegalia importante. Con questa indicazione, si dovranno escludere i pazienti con splenomegalie massive che si possono incontrare nei rischi bassi poiché la splenomegalia non è considerata nella definizione di rischio della mielofibrosi.

Prof. Tiziano Barbui

Ospedali Riuniti di Bergamo

Link: 

– COMFORT-1: Verstovsek S et al. NEJM, 2012, 366:799-807 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22375971

– COMFORT-2: Harrison C et al. NEJM, 2012, 366:787-798 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22375970