Novità in tema di ferro all’EHA 2023 riassunte in Hemasphere

Al Congresso della European Hematology Association (EHA) 2023, che si è tenuto in giugno a Francoforte, due sessioni orali sono state dedicate al metabolismo del ferro e alla sregolazione della sua omeostasi in condizioni patologiche. Hemasphere ha pubblicato un resoconto degli abstracts presentati in queste sessioni, preparato dagli autori (anzi dalle autrici) stesse.

Il testo completo è disponibile su Hemasphere:

Vinchi F, Asperti M, Marques O, Nai A, Silvestri L. Flavor of Iron at EHA2023: Novel regulatory mechanisms and therapeutic options for the correction of anemia. Hemasphere. 2023;7:e955.

Noi lo abbiamo ripreso e ulteriormente riassunto.

L‘ormone del ferro di produzione epatica, epcidina, riduce sia l’assorbimento intestinale sia il rilascio di ferro dai macrofagi, legando, bloccandone l’attività e infine degradando la ferroportina che è l’unico esportatore cellulare del ferro noto. In questo modo epcidina è il regolatore chiave dell’omeostasi sistemica del ferro. La sua espressione è indotta negli epatociti dall’aumento del ferro corporeo tramite la via BMP (bone morphogenetic protein)-SMAD (suppressors of mothers against decapentaplegic) e in risposta all’inflammazione, in particolare a IL-6, dal pathway JAK2 (Janus kinase)-STAT3 (signal transducer and activator of transcription). Limitare il ferro circolante è un meccanismo di immunità innata atto a ridurre la crescita di microrganismi ferro-dipendenti. L’attivazione di epcidina tramite le citochine proinflammatorie IL-6, IL-1β è un meccanismo ben noto. In esperimenti ex vivo la Dott.ssa Oriana Marques (University of Heidelberg) ha dimostrato l’esistenza di un nuovo meccanismp di attivazione di epcidina citochine-indipendente che dipende dalla stimolazione dei TLRs (toll-like receptors) e di MAPK (mitogen-activated protein kinase)(Marques O et al, 2022). I dati aggiungono un altro tassello alla complessa regolazione dell’ormone del ferro.

La restrizione del ferro nell’infiammazione cronica è un meccanismo protettivo che però può diventare dannoso, compromettendo l’eritropoiesi con conseguente anemia. Ridurre farmacologicamente epcidina è una possibile strategia suggerita per correggere l’anemia dell’infiammazione, caratterizzata, come ben noto, da eccesso di epcidina e sideropenia. Il crosstalk tra l’asse responsivo al ferro BMP-SMAD e il pathway infiammatorio JAK-STAT3 è essenziale nell’infiammazione per montare una risposta epcidinica adeguata.  La Dott.ssa Michela Asperti (Università di Brescia) ha presentato dati sull’utilizzo di molecole eparino-simili per ridurre l’espressione di epcidina (Poli M et al, 2019). In collaborazione con Modus Therapeutics, ha testato l’effetto anti-epcidina della sevuparina, un composto a basso peso molecolare con ridotta attività anticoagulante. In linee cellulari epatiche tale molecola è in grado di sopprimere sia epcidina basale sia epcidina indotta da BMP6, grazie all’inibizione del segnale BMP-SMAD. In vivo nel topo, lo stesso preparato riduce del 70% l’mRNA di epcidina 6 ore dopo una singola somministrazione. Da dati preliminari nei volontari sani, una singola dose sottocute riduce del 50-70% l’epcidina del plasma tra 6 e 24 ore, senza effetti collaterali, suggerendo un potenziale uso terapeutico (Pettinato M et al, 2023).

La Dott.ssa Laura Silvestri (IRCCS San Raffaele, Milano) ha presentato uno studio sui meccanismi di azione della immunofillina FKBP12, recentemente descritta come un nuovo inibitore di epcidina (Colucci S et al, 2017). FKBP12 blocca il recettore BMP di tipo I, ALK2. Quando FKBP12 è spiazzato da ALK2 dal ligando naturale BMP6 o da un farmaco, l’immunosoppressore tacrolimus (TAC), si attiva la trasduzione del segnale BMP-SMAD (Pettinato M et al, 2023). In studi farmacologici e genetici FKBP12 modula l’interazione BMP-recettore e la sensibilità al ligando. Esperimenti in vitro and in vivo mostrano come i ligandi cooperano per attivare la via BMP e l’espressione di epcidina agendo sugli stessi recettori. Chiarire il meccanismo dazione di FKBP12 sulla via BMP-SMAD e conseguentemente sull’espressione di epcidina può contribuire a sviluppare agonisti di FKBP12 per il trattamento di patologie infiammatorie ad alta epcidina o molecole in grado di spiazzare FKBP12 dal recettore BMP in patologie a bassa epcidina, quali emocromatosi o anemie con eritropoiesi inefficace per ottenere l’effetto opposto.

La somministrazione di ferro è un approccio utilizzato per migliorare l’anemia dell’infiammazione che comporta sideropenia funzionale. In teoria in questi pazienti è da preferire l’uso di preparati che non inducano infiammazione per non aggravare quella sottostante e non incrementare i livelli di epcidina. I macrofagi sono mediatori essenziali dell’infiammazione e sono targets di formulazioni a base di ferro; inoltre il ferro non legato alla transferrina (NTBI) è implicato nel riciclo del ferro per supportare l’eritropoiesi (Sharma R et al, 2023). La Dott.ssa Francesca Vinchi (New York Blood Center) ha studiato se preparati di ferro per via orale possono alterare lo stato marziale dei macrofagi, e paragonato l’effetto di sali di ferro di uso comune quali il ferro solfato con una formulazione innovativa, il ferro sucrosomiale  (SI), in cui il pirofosfato ferrico è protetto da una matrice fosfolipidica e di esteri saccarici di acidi grassi. In modelli murini di anemia a seguito del diverso meccanismo di assorbimento intestinale il ferro solfato genera più NTBI del ferro sucrosomiale. Per questa ragione la correzione della carenza di ferro è più rapida nel trattamento con ferro solfato che con ferro sucrosomiale, ma si associata ad una maggior produzione di speci reattive dell’ossigeno e a un maggior rilascio di citochine infiammatorie, TNF-α, IL-1β, e IL-6. Il ferro sucrosomiale, che rilascia gradualmente ferro dalla matrice non determina aumento significativo di NTBI né di citochine infiammatorie e pare quindi superiore al ferro solfato in termini di ridotta attivazione infiammatoia. Il dato può essere rilevante nel trattamento dell’anemia dell’infiammazione, quali l’insufficienza renale cronica, le malattie infiammatorie intestinali, e diversi tipi di tumore.

L’efficienza dell’eritropoiesi dipende dalla disponibilità di ferro per la produzione di Hb e di globuli rossi. TFR2 è un recettore espresso negli epatociti e nei precursori eritroidi dove è partner del recettore dell’eritropoietina (EPOR). TFR2 modula rispettivamente l’espressione di epcidina e la sensibilità all’eritropoietina dei precursori, regolando in modo simultaneo l’eritropoiesi e la disponibilità di ferro. La Dott.ssa Antonella Nai (IRCCS e Università Vita-Salute San Raffaele, Milano), che da tempo studia il ruolo di questo recettore in modelli murini, ha presentato dati innovativi sul crosstalk tra eritropoiesi e metabolismo del glucosio. Studi precedenti avevano dimostrato che in modelli murini di β-talassemia e di anemia dell’infiammazione, inclusa l’insufficienza renale cronica, l’inattivazione del sensore del ferro TFR2 migliora l’anemia rendendo più efficace l’eritropoiesi attraverso la modulazione del segnale EPO-EPOR (Artuso I et al, 2018; Olivari V et al, 2023). E’ interessante come l’incremento massivo dell’eritropoiesi da eccessiva stimolazione del pathway eritropoietinico nel topo policitemico con JAK2 mutato aumenti la fosforilazione ossidativa e l’attività mitocondriale, promuovendo un maggior consumo di glucosio sino all’insorgenza di ipoglicemia. Alterazioni simili, anche se più attenuate sono presenti nel topo talassemico che manca di Tfr2 nelle cellule ematopoietiche e ha quindi un’espansione dell’eritropoiesi. La Dott.ssa Nai e collaboratori hanno dimostrato che in questo modello murino, sia in un contesto wild-type che β-talassemico, la glicemia basale è ridotta e la sensibilità al glucosio migliorata. Inoltre la glicemia correla negativamente con il numero dei globuli rossi e con i livelli di Hb, in accordo con l’ipotesi che un’eritropoiesi espansa induca aumento del consumo di glucosio. Alterazioni metaboliche precoci nel topo β-talassemico potrebbero quindi dipendere dall’eritrropoiesi inefficace e essere corrette dalla delezione ematopoietica di Tfr2 che rimodula il metabolismo sistemico al fine di sostenere l’aumentata eritropoiesi.  Targhettare TFR2 può diventare una nuova strategia per migliorare non solo l’anemia, ma anche l’omeostasi glicidica, la cui alterazione è una complicanza rilevante della talassemia.

Bibliografia

• Artuso I, Lidonnici MR, Altamura S, et al. Transferrin receptor 2 is a potential novel therapeutic target for β-thalassemia: evidence from a murine model. Blood. 2018;132:2286–2297.
• Colucci S, Pagani A, Pettinato M, et al. The immunophilin FKBP12 inhibits hepcidin expression by binding the BMP type I receptor ALK2 in hepatocytes. Blood. 2017;130:2111–2120.
• Marques O, Weiss G, Muckenthaler MU. The role of iron in chronic inflammatory diseases: from mechanisms to treatment options in anemia of inflammation.Blood. 2022;140:2011–2023.
• Olivari V, Di Modica SM, Lidonnici MR, et al. A single approach to targeting transferrin receptor 2 corrects iron and erythropoietic defects in murine models of anemia of inflammation and chronic kidney disease. Kidney Int. 2023;104:61–73.
• Pettinato M, Dulja A, Colucci S, et al. FKBP12 inhibits hepcidin expression by modulating BMP receptors interaction and ligand responsiveness in hepatocytes. Am J Hematol. 2023;98:1223–1235.
• Poli M, Anower-E-Khuda F, Asperti M, et al. Hepatic heparan sulfate is a master regulator of hepcidin expression and iron homeostasis in human hepatocytes and mice.J Biol Chem. 2019;294:13292–13303.
• Sharma R, Antypiuk A, Vance SZ, et al. Macrophage metabolic rewiring improves heme-suppressed efferocytosis and tissue damage in sickle cell disease.Blood. 2023;141:3091–3108.