Novità in tema di emocromatosi – Un nuovo tipo di emocromatosi

Il gruppo dell’Università di Heidelberg ha pubblicato (Muckenthaler L et al, 2022) i dati relativi a una nuova forma di sovraccarico marziale geneticamente determinato, dovuta a mutazioni germinali di fosfatidilinositol glicano di classe A (PIG-A), un enzima coinvolto nella biosintesi dell’ancora glico-fosfatidil-inositolo (GPI). Come dal nome, la proteina ancora sulla superficie delle cellule varie molecole tra cui, nelle cellule del sangue, componenti di protezione dall’attacco del complemento, quali ad esempio CD55 e CD59. PIG-A è ben nota agli ematologi in quanto se va incontro a mutazioni somatiche nei precursori staminali emopoietici dà luogo all’emoglobinuria parossistica notturna (PNH), caratterizzata da anemia emolitica, insufficienza midollare e trombosi, variamente associate.

L’ancora GPI è presente anche su altre cellule dell’organismo. Ad esempio, negli epatociti è in grado di legare hemojuvelin, la proteina che funge da corecettore delle BMP nella attivazione dell’epcidina. Hemojuvelin fa parte di un lungo elenco di proteine ancorate alla membrana dal sistema GPI. Mutazioni di hemojuvelin causano una forma di emocromatosi grave, definita di tipo “giovanile” per l’insorgenza precoce del sovraccarico di ferro dovuta al deficit di epcidina.

Mutazioni germinali a livello dell’ancora GPI sono alquanto rare, gravi e associate a danni neurologici, oltre che a malformazioni congenite.

In tre soggetti maschi di età pediatrica gli Autori hanno riportato mutazioni germinali emizigoti di PIG-A (localizzata sul cromosoma X) tutte missenso, identificate mediante exome sequencing. Le mutazioni comportavano in tutti e tre i casi disturbi neurologici importanti, quali manifestazioni epilettiche, ritardo di sviluppo, deficit cognitivo. Inoltre in tutti e tre i casi venivano segnalate sideremia elevata, elevata saturazione della transferrina e bassi livelli di epcidina, vale a dire un quadro sierologico compatibile con marcato sovraccarico marziale, confermato da RMN epatica in 2 casi. Nessuno dei soggetti descritti era anemico né aveva un quadro di PNH, verosimilmente per l’attività residua delle mutazioni missenso rispetto alle mutazioni null riscontrate nella PNH.

Gli Autori hanno dimostrato in vitro, in un modello di linee cellulari epatiche (Hep3B) con o senza PIG-A (inattivata da un approccio CRISPR/Cas), che le mutazioni di PIG-A determinano l’assenza sia di CD59 che di hemojuvelin sulla membrana delle cellule. Ciò spiegherebbe l’incapacità di attivare epcidina anche in presenza di eccesso di ferro, analogamente a quanto si riscontra nell’emocromatosi dovuta a mutazioni di hemojuvelin. L’epcidina è sintetizzata dagli epatociti ed è in grado di bloccare l’attività dell’esportatore del ferro ferroportina e finanche di inattivarla (Billesbolle CB et al, 2020). Le forme classiche di emocromatosi dipendono da mutazioni recessive di HFE; le altre forme, tutte molto rare, dipendono da mutazioni sempre recessive di hemojuvelin, TFR2, epcidina stessa, o mutazioni dominanti di ferroportina con gain of function, nell’insieme definite emocromatosi non-HFE (Girelli D et al, 2022). Gli Autori dimostrano poi che anche l’over-espressione dei mutanti PIG-A corrispondenti alle mutazioni riscontrate nei pazienti determinano nelle stesse linee cellulari epatiche una netta riduzione dell’espressione di epcidina.

La forma di emocromatosi qui descritta non rientrerebbe in nessuna delle precedenti categorie, e se ne differenzia soprattutto per la compromissione neurologica, che non fa parte del quadro sintomatico dell’emocromatosi.

E’ stato ipotizzato che il coinvolgimento neurologico possa dipendere dal deficit di proteine coinvolte nello sviluppo del SNC, che sono legate all’ancora GPI, quali le repulsive guidance molecule (RGM) che sono omologhe alla hemojuvelin. In aggiunta, potrebbe contribuire al quadro il deficit di ceruloplasmina (Cp) espressa sulla membrana degli astrociti del SNC. Cp è in genere prodotta del fegato come proteina solubile e circolante; ma ne esiste anche una isoforma di membrana a livello cerebrale, che è ancorata all’ancora GPI.  Il deficit di tale isoforma, per analogia con quanto si verifica nell’aceruloplasminemia, può dar luogo a sovraccarico di ferro nei nuclei della base (Marchi G et al, 2019). La patogenesi a livello cerebrale della nuova sindrome è quindi complessa e non del tutto dimostrata, e restano da chiarire i meccanismi responsabili dei sintomi neurologici.

Anche se una classificazione della sindrome da mutazioni di PIG-A nell’ambito di quella appena proposta (Girelli D et al, 2022) dell’emocromatosi al momento non sembra necessaria, la sindrome aggiunge un nuovo capitolo alle malattie genetiche rare del metabolismo del ferro (Steinbicker AU, 2022). Suggerisce inoltre la valutazione di un possibile sovraccarico di ferro come elemento di aggravamento della patologia in queste forme rare di deficit neurologico.

Fonte:

Muckenthaler L, et al. Constitutional PIGA mutations cause a novel subtype of hemochromatosis in patients with neurologic dysfunction. Blood 139:1418-1422, 2022.

Bibliografia

• Billesbølle CB, Azumaya CM, Kretsch RC et al. Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanisms. Nature 2020;586:807-811.
• Marchi G, Busti F, Lira Zidanes A, Castagna A, Girelli D. Aceruloplasminemia: A Severe Neurodegenerative Disorder Deserving an Early Diagnosis. Front Neurosci. 2019;13:325.
• Girelli D, et al, Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. 2022;139:3018-3029.
• Steinbicker AU. PIGA mutations (can) cause juvenile hemochromatosis. Blood. 2022;139:1273-1275.