NOVITÀ DALL’AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY (ASH) CONGRESS 2021 SU CAR-T NELLA LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA. II
Riportiamo qui una selezione degli abstract più interessanti presentati durante il Congresso dell’American Society of Hematology sulle CAR-T nella leucemia acuta linfoblastica (LAL).
John S, Pulsipher MA, Moskop A, et al.
Tisagenlecleucel è un prodotto CAR-T anti-CD19 approvato per il trattamento di pazienti fino a 25 anni di età con LAL-B refrattaria o in seconda/ successiva recidiva (R/R). Lo studio registrativo ELIANA ha riportato un tasso di risposta complessivo dell’82%, mentre il tasso di EFS e OS è stato rispettivamente del 73% e del 90% a 6 mesi e del 50% e 76% a 12 mesi. I primi dati real world provenienti dal registro CIBMTR hanno riportato un’efficacia simile allo studio ELIANA. In questo abstract sono stati riportati i risultati aggiornati di questo studio prospettico non interventistico che ha utilizzato i dati del registro CIBMTR e ha incluso pazienti di età ≤25 anni con LAL-B R/R. I pazienti sono stati stratificati per età <18 anni e ≥18 anni al momento dell’infusione.
Dal 30 ottobre 2020 sono stati raccolti i dati di 451 pazienti, tutti trattati con tisagenlecleucel. Il tempo mediano dal ricevimento del prodotto di leucoaferesi alla spedizione del prodotto ingegnerizzato è stato di 27 giorni (intervallo interquartile: 25-34).
Nel set di pazienti valutabili per efficacia (follow-up mediano 21,5 mesi; range 11,9-37,2; n=322), il tasso di RC è stato del 87,3%. La valutazione dell’MRD era disponibile per 150 pazienti e il 98,7% risultava negativo. La durata mediana di risposta è stata di 23,9 mesi, l’EFS mediana è stata di 14 mesi (9,8-24,8) e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mediana è stata di 23,9 mesi (13,0 – NE). L’EFS e la RFS a 12 mesi sono state, rispettivamente, del 54,3% e del 62,3%. Non sono state trovate differenze significative in termini di efficacia tra i due gruppi di età.
Per quando riguarda la sicurezza, sono risultati valutabili 400 pazienti, la maggior parte degli eventi avversi di interesse si sono verificati entro 100 giorni dall’infusione. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado è stata osservata nel 58% dei pazienti, di grado ≥3 nel 17,8%. La neurotossicità è stata osservata nel 27,3% dei pazienti, di grado ≥3 nel 10,0%. Durante il periodo di valutazione, 82 pazienti (20,5%) sono deceduti; la causa più comune di decesso è stata recidiva/progressione di malattia. La CRS e la neurotossicità hanno portato al decesso 2 pazienti e 1 paziente, rispettivamente. Nel complesso, anche nel contesto della tossicità, non sono state trovate differenze significative tra le due coorti di età.
Complessivamente, i profili di efficacia e sicurezza di tisagenlecleucel ad uso commerciale riflettono quelli osservati nel contesto degli studi clinici e i dati sono stati sostanzialmente coerenti tra i gruppi di età.
Magnani CF, Gaipa G, Lussana F, et al.
Le cellule CAR-T ingegnerizzate con metodi non virali consentono di ridurre i costi e la complessità logistica del processo di manifattura. Tra i metodi non virali di ingegnerizzazione vi è quello che prevede l’uso del trasposone Sleeping Beauty (SB). Gli autori riportano i risultati di uno studio di fase I/II (NCT03389035) ottenuti utilizzando CAR-T anti-CD19 derivate da donatore (CARCIK-CD19) in pazienti con LAL-B recidivata dopo un HSCT.
Gli obiettivi primari dello studio erano quelli di definire la dose massima tollerata (MTD), la sicurezza e la fattibilità della terapia con CARCIK-CD19. Obiettivi secondari includevano la valutazione del tasso di RC, della durata della risposta (DOR), la PFS, l’EFS e l’OS.
Da gennaio 2018 a giugno 2021 sono stati arruolati 26 pazienti (6 bambini e 20 adulti) e 21 sono stati sottoposti a infusione (4 bambini e 17 adulti). Il prodotto non è stato infuso a 5 pazienti per revoca del consenso (n=1), progressione rapida di malattia (n=3), uno switch verso un fenotipo mieloide (n=1). Il numero mediano di terapie precedenti è stato di 4 (range 1-7) con un intervallo di tempo mediano dall’HSCT alla recidiva di 9 mesi. La percentuale mediana di blasti era del 60% (5-100%) all’arruolamento e del 7% (0-96%) dopo la linfodeplezione. Dei 21 pazienti infusi, il prodotto CARCIK-CD19 è stato ottenuto da fratello HLA-identico (n=6, 29%), donatore non familiare (n=7, 33%) e donatori aploidentici (n=8, 38%). Tre pazienti (14%) hanno ricevuto il primo livello di dose di 1×106 cellule CARCIK-CD19/Kg, 3 (14%) il secondo di 3×106 e 3 (14%) il terzo di 7,5×106, mentre 12 pazienti (57%) hanno ricevuto il quarto e ultimo livello di dose pianificato di 15×106 cellule/Kg. Non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante (DLT). Una CRS è stata osservata in 6 pazienti (3 di grado I e 3 di grado II) e la neurotossicità in 2 pazienti, entrambi i casi trattati con la dose più alta. Nessun paziente ha avuto una riesacerbazione della GvHD. Una RC è stata ottenuta da 13 pazienti su 21 (61,9%), 11/13 risultavano anche negativi alla valutazione della MRD. A un follow-up mediano di 21,6 mesi (range 1,0-38,4), 10 pazienti (47,6%) risultano ancora in RC (9 dei quali erano stati trattati ai 2 livelli di dose più alti). I pazienti in RC al giorno 28 avevano una sopravvivenza libera da recidiva a 6 mesi del 48,4%, una EFS a 6 mesi del 26,5% e un’OS del 67,6%.
Le cellule CAR-T ottenute da donatore e ingegnerizzate con tecnologia SB sembrano quindi poter indurre risposte in pazienti pediatrici e adulti con LAL-B recidivata dopo HSCT in assenza di gravi tossicità.
Myers RM, Devine K, Li Y, et al.
La recidiva post-trattamento con CAR-T anti-CD19 rimane una sfida sostanziale per migliorare l’outcome a lungo termine dei pazienti. Le recidive CD19+, che rappresentano il 33-78% delle recidive post-CAR-T, sono associate alla perdita della sorveglianza dei linfociti CAR-T a causa della breve persistenza. Pertanto, diverse strategie per migliorare la persistenza sono in studio. In questo abstract sono stati riportati i risultati ottenuti reinfondendo le cellule CAR-T 4-1BB anti-CD19 (comprendenti CTL019/tisagenlecleucel e huCART19) in pazienti con una breve persistenza (<6 mesi), con recidiva CD19+ e pazienti non rispondenti alla prima infusione.
Ottantuno pazienti hanno ricevuto almeno una reinfusione. Diciotto pazienti sono stati trattati con inibitori di PD-1 dopo la prima (n=11) o successiva (n=7) reinfusione. Una CRS di grado ≥2 si è verificata in 19 pazienti (grado 2, n=13; grado 3, n=4; grado 4, n=2). Eventi di grado 3-4 si sono verificati solo in pazienti con malattia attiva al momento della reinfusione.
Tra i 63 pazienti reinfusi per prevenzione della ricaduta a causa di breve persistenza delle CAR-T in circolo, 33 (52%) presentavano una RC persistente al giorno 28. Di questi, ad un follow-up mediano di 38 mesi, 13 hanno avuto una ricaduta (7 CD19+, 4 CD19-, 2 CD19+ con un sottoclone CD19-), 4 hanno ricevuto una terapia alternativa o un HSCT in remissione e 16 rimangono in remissione senza ulteriore terapia. La durata mediana dell’aplasia delle cellule B è stata di 8 mesi dopo la reinfusione. Dei 30/63 che non hanno mostrato risposta alla reinfusione preventiva, 10 hanno avuto una successiva ricaduta CD19+, 15 hanno ricevuto una terapia alternativa o HSCT e 5 rimangono in remissione senza ulteriore terapia. L’OS dei pazienti rispondenti e non rispondenti non ha mostrato differenze statisticamente significative, mentre l’incidenza cumulativa di recidiva a 24 mesi tra i rispondenti e i non rispondenti è stata del 29% e del 61%, rispettivamente.
Dei 10 pazienti che hanno eseguito una reinfusione per la ricaduta CD19+, 5 (50%) hanno raggiunto una seconda RC: di questi, 2 hanno sviluppato, successivamente, una ulteriore ricaduta CD19+, 2 hanno eseguito un HSCT in remissione e 1 rimane in remissione senza ulteriore terapia a 18 mesi dalla reinfusione.
Degli 8 pazienti reinfusi per mancata risposta all’infusione iniziale, 7 erano valutabili al giorno 28; nessuno di questi aveva ottenuto una RC e sono tutti deceduti a una mediana di 2,5 mesi dalla reinfusione.
La reinfusione di CTL019/tisagenlecleucel o huCART19 è sicura nel contesto di pazienti con perdita precoce della persistenza e la reinfusione di CAR-T può prolungare l’aplasia dei linfociti B e ridurre il rischio di recidiva. Nel contesto di pazienti con recidiva CD19+ la reinfusione di CAR-T sembrerebbe essere in grado di indurre una ulteriore remissione in una buona percentuale di pazienti consentendo un bridge ad altro consolidamento. La reinfusione si è dimostrata invece del tutto inefficace per i pazienti non rispondenti alla prima infusione.
Yang J, Zhang X, Yu L, et al.
L’impatto delle CAR-T anti-CD19 ha modificato lo scenario terapeutico delle LAL-B R/R. Nelle LAL-T R/R lo sviluppo di CAR-T con specificità diretta contro il blasto di LAL-T è più complesso in quanto la scelta di antigeni pan-T porterebbe al fratricidio delle CAR-T stesse già durante il processo di manifattura. In questo abstract sono stati presentati i primi risultati dello studio clinico di fase 1 che prevede l’utilizzo di CAR-T anti-CD7 nelle LAL-T R/R (NCT04572308).
Tra dicembre 2020 e giugno 2021 sono stati arruolati 17 pazienti con LAL-T R/R: 14/17 hanno eseguito l’infusione di CAR-T, 3 sono usciti dal protocollo per rapida progressione di malattia. Al momento dell’arruolamento, la percentuale mediana di blasti nel midollo osseo era dell’11,5% (range 0,2%-65%) e 5/14 pazienti presentavano un coinvolgimento extramidollare. I pazienti erano pesantemente pre-trattati con una mediana di 5 precedenti linee di trattamento (range 3-8) e in 3 casi si trattava di recidive post HSCT.
Le cellule CAR-T anti-CD7 (CD7CAR-T) sono state prodotte con successo nel 100% dei casi. Dodici dei 14 pazienti hanno necessitato di una chemioterapia ponte. Ai pazienti è stata infusa una singola dose di cellule CD7CAR-T, 2 hanno ricevuto una dose bassa (0,5×105 cellule/kg), 11 una dose media (1-1,5×106 cellule/kg) e 1 una dose elevata (2×106 cellule cellule/kg).
Alla data del cut-off (12 luglio 2021), il tempo mediano di follow-up era di 105 giorni (range 32-206). Alla rivalutazione di malattia eseguita al giorno 28 dall’infusione, il 92,9% (13/14) dei pazienti ha raggiunto una RC o una RC con recupero ematologico incompleto (RCi) e la MRD è risultata negativa in tutti i 13 pazienti. Inoltre, 4/5 pazienti con coinvolgimento extramidollare hanno ottenuto una regressione della localizzazione extramidollare ad una mediana di 32 giorni (range 28-90) dall’infusione. Un totale di 11/14 pazienti ha eseguito un HSCT di consolidamento ad una mediana di 57 giorni dall’infusione di CD7CAR-T; 9 mantengono la RC MRD-. Un paziente già trapiantato prima dell’infusione delle CAR-T è deceduto dopo un secondo HSCT per una GVHD acuta. Dei 3 pazienti che non avevano eseguito un HSCT, 1 paziente ha avuto una recidiva al giorno 28 a causa della rapida progressione della malattia dopo una CRi iniziale al giorno 14. Una CRS di grado ≥3 si è verificata in un solo paziente. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 1 giorno (range 0-11), con una durata mediana di 14 giorni (range 3-25). La neurotossicità (grado 1) si è verificata in 1 solo paziente.
Questi risultati preliminari mostrano che la terapia CD7CAR è sicura e altamente efficace nel trattamento di pazienti con LAL-T R/R anche pesantemente pre-trattati, compresi quelli con interessamento extramidollare o con una storia di precedente HSCT. Questi risultati vanno validati su una coorte più ampia e su un follow-up più lungo ma risultano estremamente promettenti.
Abstract 470. SCRI-CAR19x22v2 T cell product demonstrates bispecific activity in B-ALL.
Annesley C, Summers C, Pulsipher MA, et al.
Tra le nuove strategie per migliorare l’outcome a lungo termine e prevenire le recidive per escape antigenico dei pazienti con LAL-B R/R trattati con CAR-T anti-CD19, vi è l’utilizzo di CAR-T dual targeting anti-CD19 e CD22.
Lo studio PLAT-05 (NCT03330691) è uno studio di fase 1 multicentrico volto a valutare la sicurezza e la fattibilità del prodotto SCRI-CAR19x22v1, ingegnerizzato con una doppia trasduzione con vettori lentivirali contenenti un CAR-T anti-CD19 o CD22, associate al dominio costimolatorio 4-1BB. Il prodotto finale era costituito in maniera omogenea da CAR-T anti-CD19, anti-CD19-CD22 e anti-CD22. Tuttavia, l’attecchimento della popolazione anti-CD19 è stato predominante, portando ad insuccessi nel trattamento delle LAL-B CD19-CD22+. Questo ha portato alla necessità di una modifica del prodotto SCRI-CAR19x22v1 e alla costituzione del prodotto SCRI-CAR19x22v2, somministrato ad uno dei tre livelli di dose: 0,5, 1 e 3 X 106 cellule CAR-T/kg.
Dei 14 soggetti arruolati nel PLAT-05, 12 sono stati trattati con il prodotto SCRI-CAR19x22v2. A differenza dei prodotti della prima versione (v1), la composizione del v2 era a favore dell’espressione del CAR-T anti-CD22. L’espressione mediana di ciascuna popolazione era: 42% CAR-T anti-CD22, 33% anti-CD19 e CD22, 3,2% CAR-T anti-CD19. Dei 12 pazienti che hanno ricevuto l’infusione ad uno dei 3 livelli di dose (0,5×106/kg n=3, 1×106/kg n=3, 3×106/kg n=6), 11 erano stati precedentemente esposti a terapie mirate anti-CD19 o anti-CD22. Non si sono verificate tossicità dose-limitanti negli 11 pazienti valutabili per la risposta e la dose raccomandata per la fase 2 dello studio è stata di 3×106 cellule CAR-T+/kg. La CRS si è verificata nel 45% dei soggetti, in tutti di casi di grado 1. La neurotossicità si è osservata nel 45% dei soggetti, anch’essa di grado 1 in tutti i casi ad eccezione di un singolo evento di grado 3. Il 91% dei soggetti trattati ha ottenuto una RC, il 100% dei rispondenti risultava negativo alla valutazione dell’MRD. Il paziente non-responder presentava una recidiva CD19-CD22-. L’attecchimento in vivo delle cellule CAR-T ha raggiunto un picco tra i giorni +7 e +14, e con predominanza di cellule CAR-T anti-CD22, seguite dai linfociti con doppio recettore CAR-T e quelle anti-CD19.
Frey NV, Gill S, Hwang WT, et al.
Tra le strategie per migliorare la persistenza delle CAR-T e ridurre il tasso di recidive nelle LAL-B, vi sono quelle basate sull’utilizzo di CAR umanizzati e quelle che utilizzano dual targeting.
In questo abstract ai pazienti adulti con LAL-B R/R sono stati co-somministrati due prodotti a base di cellule CAR-T autologhe con CAR umanizzati, uno anti-CD19 (huCART19) e l’altro anti-CD22 (CART22-65s). L’infusione è stata frazionata in tre giorni e la seconda o la terza infusione potevano non essere eseguite in caso di segni di CRS. La dose totale pianificata era di 2,0×106 cellule CART22-65/kg e 2,0×106 cellule huCART19/kg.
Sono stati trattati globalmente 13 pazienti con un’età mediana di 46 anni (range 28-71); 2 avevano ricevuto in precedenza cellule CAR-T anti-CD19 murine, 8 blinatumomab, 8 inotuzumab e 10 avevano eseguito un precedente HSCT. I due prodotti hanno presentato picchi di espansione distinti: il tempo mediano per huCART19 è stato di 9 giorni contro i 16 giorni di CART22-65. Undici pazienti hanno manifestato una CRS, sempre di grado 1 o 2. Due pazienti hanno sviluppato una neurotossicità (ICANS), in un caso di grado 4. Due pazienti sono deceduti entro 30 giorni dall’infusione, uno per complicazioni del trattamento (ICANS di grado 4 e sepsi) e uno per rapida progressione di malattia. Di rilievo, un paziente ha sviluppato una sindrome simile alla linfoistiocitosi emofagocitica clinicamente e temporalmente distinta da un precedente evento di CRS; il quadro è stato refrattario al trattamento con tocilizumab e anakinra, ma ha risposto al ruxolitinib.
Degli 11 pazienti valutabili per la risposta, il 100% ha raggiunto la RC MRD negativa. Uno degli 11 ha avuto una recidiva molecolare 9 mesi dopo l’infusione. Gli altri 10 pazienti sono vivi e rimangono in remissione molecolare ad un follow-up mediano di 6,2 mesi (intervallo da 0,2 a 25 mesi) e nessuno ha eseguito un HSCT di consolidamento. Tre mesi dopo l’infusione, 9/11 e 8/11 pazienti presentavano ancora huCART19 e CART22-65 rilevabili in circolo. A 6 mesi, 7/8 pazienti valutabili avevano cellule huCART19 e 4/8 presentavano CART22-65. I 3 pazienti con un follow-up di 12 mesi presentavano ancora huCART19 e CART22-65 in circolo.
La co-somministrazione e il dosaggio adattativo di CART22-65s e huCART19 in pazienti adulti con LAL-B R/R sembra quindi fattibile ed efficace. I due diversi prodotti hanno dimostrato espansione differenziale e una persistenza prolungata.
Cui W, Zhang Q, Dai H, et al.
In questo abstract sono presentati i risultati iniziali di uno studio che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di un approccio dual targeting con CAR-T tandem anti-CD19/CD22 con l’obiettivo di ottimizzare il tasso di risposta e prevenire la ricaduta di CD19-.
Da ottobre 2017 a giugno 2021, 47 pazienti con LAL B R/R sono stati trattati con linfociti CAR-T CD19/CD22. I pazienti primariamente refrattari rappresentano il 44,68%. Ventisette pazienti (57,4%) presentavano un elevato burden di malattia, con più del 20% di blasti nel BM. La dose mediana ricevuta di cellule CAR-T è stata di 1×107 cellule/kg (range 0,5-2,5×107). Al giorno +28 dall’infusione, 47 pazienti (100%) avevano ottenuto una RC ematologica e 40/47 (85,1%) una RC MRD-.
Per quanto riguarda la tossicità: una CRS di qualsiasi grado si è verificata in 41/47 pazienti (87,2%) ed è stata di grado >2 in 8 (17%). La neurotossicità si è verificata in un solo paziente.
Ad un follow-up mediano di 21,8 mesi (range 2,6-42,5), l’OS e la sopravvivenza libera da leucemia (LFS) mediane nell’intera coorte non sono state raggiunte. Il tasso di OS globale è stato del 93,4% a 6 mesi, del 78,1% a 1 anno e del 74,6% a 2 anni. Il tasso di LFS è stato dell’87% a 6 mesi e del 68,3% a 1 anno. L’incidenza cumulativa di recidiva (CIR) a 6 mesi è stata dell’8,9% e a 1 anno del 23,3%.
Trentaquattro/47 pazienti (72,34%) hanno eseguito un HSCT. L’OS del gruppo HSCT è stata del 94,1% a 6 mesi e dell’80,4% a 1 anno, mentre l’OS a 6 mesi del gruppo no-HSCT è stata dell’83,9% e del 74,6% a 1 anno. Il gruppo HSCT aveva una LFS significativamente migliore e una CIR inferiore rispetto al gruppo no-HSCT (LFS, p=0,046; CIR, p=0,027).
Queste CAR-T tandem anti-CD19/CD22 si sono dimostrate sicure e altamente efficaci nell’indurre RC nei pazienti con LAL B R/R. Inoltre, l’HSCT di consolidamento sembra fornire un controllo della malattia più duraturo in questi pazienti.
Abstract 613. Ikaros mediates antigen escape following CD19 CAR T cell therapy in R/R B-ALL.
Domizi P, Sarno J, Jager A, et al.
Nonostante l’alto tasso di RC MRD-negative nella LAL-B R/R dopo trattamento con CAR-T anti-CD19, il 30-70% dei rispondenti iniziali va incontro ad una ricaduta con perdita o meno dell’antigene CD19. L’identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio di recidiva aiuterebbe nel processo decisionale clinico e migliorerebbe la cura del paziente.
In questo abstract gli autori hanno studiato mediante spettrometria di massa (CyTOF) 25 campioni pre-CAR-T anti-CD19 di pazienti che hanno ottenuto, dopo trattamento con CAR-T, una RC duratura (n=6), una recidiva CD19- (n=11) o CD19+ (n=4) e refrattarietà al trattamento (n=4). Per 14 di questi pazienti, sono stati anche analizzati campioni post-CAR-T anti-CD19: 8 di pazienti con recidiva CD19-, 2 di pazienti con recidiva CD19+ e 4 dei pazienti refrattari. Gli autori hanno identificato, nei campioni post-CAR-T, un incremento significativo delle cellule leucemiche progenitrici precoci non-B nei pazienti con recidiva CD19-, suggerendo, in questi casi, che la perdita di CD19 sia associata alla perdita di altre caratteristiche proprie delle cellule B. Nei campioni pre-CART19 è stata identificato un sottogruppo di cellule pro-B CD19+ simili fenotipicamente alle cellule leucemiche progenitrici precoci non-B (definite dagli autori come “discordanti”). È stato ipotizzato che queste cellule pro-B siano quelle in cui viene persa l’espressione del CD19 e in grado sfuggire alla pressione immunitaria esercitata dalle CAR-T anti-CD19, portando alla ricaduta CD19-.
I dati di spettrometria hanno rivelato anche livelli più bassi della proteina IKAROS nelle cellule pro-B discordanti dei pazienti con una recidiva CD19-, rispetto a quelli che avevano ottenuto una RC duratura. Per approfondire ulteriormente questa evidenza e valutare meglio le differenze tra le cellule discordanti pro-B nei pazienti con RC duratura e in quelli con recidiva CD19-, è stato eseguito un single-cell REAP-seq (che consente simultaneamente la quantificazione di proteine e il sequenziamento del trascrittoma) in 3 pazienti per ciascuno dei due gruppi. Da questa analisi, gli autori hanno confermato la presenza di una sottopopolazione di cellule leucemiche simil-pro-B con ridotta espressione di IKAROS nei pazienti con recidiva CD19-.
IKAROS è un fattore di trascrizione cruciale nel commitment del progenitore linfoide verso il lineage B. Le alterazioni genetiche che interessano il gene IKAROS, sono state associate a una scarsa risposta al trattamento di prima linea nei pazienti pediatrici e adulti, quando associata ad altre alterazioni genetiche. Tuttavia, non è stato ancora descritto un ruolo per IKAROS nel fallimento della terapia con CAR-T anti-CD19. Per valutare l’esistenza di una correlazione tra i livelli di espressione di IKAROS e l’espressione in superficie del CD19, gli autori hanno modificato i livelli di IKAROS in linee cellulari di LAL-B e hanno osservato che una downregulation di IKAROS si associava ad una riduzione dell’espressione del CD19 di superficie. Per determinare in che modo IKAROS regolasse l’espressione del CD19, sono state studiate le linee cellulari di LAL-B con livelli di IKAROS normoespressi e downregolati (IKAROSKD) mediante l’integrazione di diverse tecnologie (CyTOF, RNA-seq e ATAC-seq). I livelli di mRNA del CD19 erano inferiori nelle cellule IKAROSKD. È stato inoltre valutato come IKAROS regoli diversi geni associati allo splicing dell’mRNA: in particolare, nella linea cellulare IKAROSKD, l’mRNA di CD19 conservava preferenzialmente l’introne 10 introducendo diversi codoni di stop precoci e, da un punto di vista di espressione genica, assomigliavano a cellule simil-mieloidi, suggerendo una perdita nella loro identità di cellule derivanti dalla linea B.
Questi risultati fanno ipotizzare un possibile meccanismo biologico correlato allo sviluppo di recidive CD19- dopo trattamento con CAR-T.
Lamble AJ, Myers RM, Taraseviciute A, et al.
Uno dei rischi correlati alla terapia con CAR-T anti-CD19 è la recidiva con lineage switch (LS), evento documentato ma ancora poco conosciuto dal punto di vista biologico. Distinguere tra una recidiva di LAL-B con LS da una neoplasia mieloide correlata alla terapia è clinicamente e biologicamente rilevante. Il primo emerge da un clone leucemico altamente indifferenziato e refrattario mentre il secondo rappresenta un nuovo tumore maligno che può essere associato in determinati casi ad una sopravvivenza a lungo termine. Gli autori di questo abstract hanno cercato di valutare l’entità delle recidive LS e i possibili meccanismi biologici alla base del fenomeno, e di valutare altresì il rischio di sviluppare successive neoplasie maligne (SMN) a seguito a seguito della terapia con CAR-T.
Vengono riportati i risultati di un’analisi multicentrica e retrospettiva su 420 bambini e giovani adulti con LAL B R/R sottoposti a terapia con tisagenlecleucel tra il 2012 e il 2019. Ad un follow-up mediano di 30,1 mesi, 12/420 (2,9%) pazienti hanno manifestato una recidiva con LS e 6/420 (1,4%) hanno sviluppato una SMN. Il tempo mediano tra l’infusione di CAR-T e la diagnosi di LS è stato significativamente più breve rispetto alla diagnosi di una SMN (65,5 giorni vs 883,5 giorni; p=0,005).
Undici dei 12 pazienti (91,7%) sono andati incontro ad una recidiva LS con switch da LAL-B a leucemia mieloide acuta (LMA), mentre un paziente è recidivato con leucemia acuta a fenotipo misto B/mieloide. Nei 10 casi in cui l’analisi citogenetica è stata eseguita, sono emersi risultati simili a quelli riportati pre-CAR-T. L’anomalia citogenetica più frequentemente rilevata in questi casi di LS è stato il riarrangiamento di KMT2A (KMT2Ar) presente complessivamente in 38/420 (9%) pazienti e in 9/12 (75%) pazienti con LS. I pazienti con LS erano più giovani di età al momento della diagnosi iniziale rispetto alla restante coorte (età mediana 1,6 anni vs 7,7 anni; p=0,001), riflettendo l’associazione intrinseca tra la presenza di un KMT2Ar e la LAL infantile. Non sono state rilevate altre differenze significative tra le due coorti (LS vs non-LS) in termini di sesso, precedente HSCT, precedente esposizione a blinatumomab o risposta alla terapia CAR-T.
All’interno della coorte KMT2Ar, 31/38 (81,6%) pazienti hanno ottenuto una remissione completa post CAR-T. Otto di questi pazienti hanno ricevuto un HSCT di consolidamento. Nessun paziente KMT2Ar è andato incontro ad una recidiva con LS post-HSCT. Al contrario, dei 23 pazienti KTM2Ar in remissione post-CAR-T che non hanno ricevuto HSCT di consolidamento, 7 hanno sviluppato una recidiva con LS. Dei 7/38 pazienti KMT2Ar non rispondenti alla terapia con CAR-T, 2 (28,6%) hanno avuto una rapida recidiva/progressione con LS alla prima rivalutazione post-CAR-T. Nessuno dei 12 pazienti con recidiva LS ha avuto una sopravvivenza a lungo termine, con un tempo mediano di sopravvivenza di 123 giorni.
Nella coorte di 420 pazienti sono stati registrati 6 casi di SMN: un colangiocarcinoma, un sarcoma sinoviale, un melanoma maligno e 3 neoplasie mieloidi correlate alla terapia (MDS/AML), distinti dalla recidiva LS per una citogenetica completamente diversa da quella originale. In particolare, 4/6 (67%) pazienti che hanno sviluppato una SMN avevano ricevuto un HSCT con possibile conseguente riduzione della sorveglianza anti-tumorale.
Gli autori concludono che la presenza di un riarrangiamento KMT2Ar rappresenta il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di una recidiva LS e la prognosi per questi pazienti rimane altamente infausta. Tutte le recidive con LS in pazienti con KTM2Ar si sono verificate in chi non aveva eseguito un HSCT di consolidamento post-CAR-T. Il trapianto potrebbe quindi avere un ruolo protettivo contro lo sviluppo di recidive LS. Le SMN sono state riscontrate nell’1,4% dei casi e probabilmente non sono da ritenersi correlate al trattamento con CAR-T.
A cura di:
Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma
Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma