Novità dal Congresso EHA 2022 – Piastrinopenia immune

 

Dal 9 al 12 giugno a Vienna si è svolto il 27° Congresso della Società Europea di Ematologia (European Hematology Association, EHA).

Queste le principali novità nel campo della Piastrinopenia Immune (ITP).

 

Diagnosi

• Ad oggi non esiste un test diagnostico per l’ITP, ed in alcuni casi la diagnosi differenziale di una piastrinopenia isolata può essere particolarmente indaginosa, specie con alcune forme di insufficienza midollare, come le sindromi mielodisplastiche (MDS) che si presentano con una piastrinopenia isolata. Nei casi in cui vi è un dubbio diagnostico si ricorre all’aspirato midollare. Nel loro lavoro, Gonzalez-Lopez et al. (Abstract P1647) hanno cercato di distinguere tra queste due entità mediante l’esame morfologico dell’aspirato midollare e la citofluorimetria “next generation”. Lo studio ha arruolato 62 pazienti: sono stati analizzati 53 aspirati midollari e soltanto in 28 casi è stato possibile concludere con una diagnosi certa: 18 ITP e 10 MDS, con 25 campioni rimasti “inclassificati”. In tutti i gruppi sono state osservate delle alterazioni citofluorimetriche, senza caratteristiche patognomoniche, anche se nei gruppi MDS e “inclassificato”, è stato osservato un numero maggiore di alterazioni multilineari. I risultati di questo studio, ancora preliminari, sottolineano la problematica della diagnosi differenziale di una piastrinopenia isolata, che in una percentuale non trascurabile di casi resta irrisolto anche con l’esecuzione dell’aspirato midollare.
• Il problema dell’assenza di un test diagnostico per l’ITP è strettamente connesso a quello della determinazione degli anticorpi anti-piastrine, l’utilizzo dei quali non è ancora entrato a far parte della pratica clinica, a causa soprattutto di problematiche legate alla loro determinazione sierica. Oltre che come test a supporto della diagnosi, è già stato osservato che il dosaggio degli anticorpi anti-piastrine può essere utile anche come fattore predittivo di risposta al trattamento. Dong (Abstract PB2297 e PB2298) ha analizzato la presenza degli anticorpi anti-piastrine (GP-IIb/IIIa; GP-Ib/IX e GP-Ia/IIa), determinati mediante un saggio ELISA (PAKauto), in 154 pazienti pediatrici con ITP di nuova diagnosi sottoposti a terapia di prima linea. I pazienti con positività per gli anticorpi anti-GP-Ib/IX rispondevano meno bene alla terapia steroidea (+/- IVIg), e i pazienti con anti-GP-IIb/IIIa presentavano una forma più severa di ITP, definita come la necessità di un trattamento combinato (steroidi + IVIg) per ottenere una risposta. Queste esperienze sottolineano la necessità di un test standardizzato per il dosaggio degli anticorpi anti-piastrine, e confermano il loro ruolo anche predittivo di risposta al trattamento.

 

TPO-mimetici

• Sta prendendo sempre più spazio nel campo dell’ITP il concetto della “sustained response off-treatment” (SROT): la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti in risposta senza che questa venga persa. La SROT non necessariamente coincide con una risposta completa piastrinica, ma si riferisce piuttosto alla possibilità di mantenere una conta piastrinica sicura per evitare sanguinamenti. Cooper et al. (Abstract S292) hanno presentato i risultati dello studio di fase II TAPER, in cui i pazienti sono stati trattati con eltrombopag come terapia di seconda linea, e quelli che ottenevano e mantenevano una risposta completa per due mesi potevano iniziare la graduale riduzione del farmaco fino a sospensione. Sono stati arruolati 105 pazienti, il 62% dei quali ha iniziato il tapering. La SROT è stata ottenuta dal 30% dei pazienti. Nello studio TAPER, le risposte non sono risultate diverse a seconda della fase della malattia in cui veniva iniziato il trattamento (nuova diagnosi vs ITP persistente vs cronica), Ghanima et al. (Abstract P1638).

Questo conferma i dati pubblicati in precedenza, ossia che la SROT si può raggiungere in circa il 30% dei pazienti che iniziano terapia con eltrombopag. Da questo studio inoltre emergono due altre osservazioni: eltrombopag è ugualmente efficace se somministrato nelle fasi più precoci di malattia, e le possibilità di raggiungere la SROT non sono correlate all’entità della riposta piastrinica ottenuta prima di avviare il tapering.

• Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con TPO-mimetici, ed i meccanismi della mancata risposta non sono ancora noti. Gonzalez-Lopez et al. (Abstract P1639), tramite un pannello NGS contenente 108 geni coinvolti nel meccanismo d’azione di eltrombopag, hanno confrontato 35 pazienti refrattari al trattamento e 35 pazienti responsivi. Sono state identificate 13 varianti che differivano in modo significativo tra le due popolazioni, alcune delle quali già in precedenza descritte ed associate a neoplasie solide, ma la maggior parte di significato incerto.

 

Nuovi farmaci: Rilzabrutinib

• Rilzabrutinib è una piccola molecola che va ad inibire la tirosinchinasi di Bruton, già dimostratasi efficace nel trattamento dell’ITP nello studio di fase I/II. All’EHA 2022 Kuter et al. (Abstract S291) hanno riportato efficacia e tollerabilità della dose massima di rilzabrutinib, 400 mg due volte al giorno, ricevuta dai pazienti dello studio di fase I/II e del successivo studio di estensione. 45 pazienti sono stati trattati con questa dose, ottenendo una risposta piastrinica nel 40% dei casi (definita come piastrine ≥50.000/mmc nel 50% o più delle visite in un periodo di 8 settimane). Sedici pazienti hanno potuto procedere nella fase di estensione, ed una conta piastrinica ≥50.000/mmc è stata mantenuta per la maggior parte delle settimane di osservazione (con una mediana dell’88%). La maggior parte dei pazienti stava ricevendo una terapia concomitante con un TPO-mimetico o uno steroide. Non sono emersi nuovi dati per quanto riguarda la sicurezza.

 

ITP e COVID-19

• Sono stati affrontati i temi dell’ITP secondaria a COVID-19, riesacerbata dal COVID-19 e secondaria al vaccino. DiRaimo et al. (Abstract P1637) hanno riportato l’esperienza del registro statunitense della PDSA (Platelet Disorder Support Association): in circa un terzo dei pazienti con ITP di questa casistica è stato osservato un calo della conta piastrinica in corrispondenza o dell’infezione da COVID-19 o della vaccinazione, nella maggior parte dei casi di entità moderata e transitoria.
• Sono inoltre state presentate le linee guida britanniche per la diagnosi ed il trattamento della VITT (vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia) e le linee guida per la vaccinazione nei pazienti con ITP.

 

Basic science

• Huang et al. (Abstract S290) hanno studiato il meccanismo d’azione dell’ATRA (acido all-trans retinoico) nel trattamento dell’ITP. Gli Autori hanno osservato che i megacariociti dei pazienti con ITP presentano alterazioni del citoscheletro ed una inadeguata formazione di pro-piastrine. Questo è verosimilmente correlato al deficit di sfingosina-1-fosfato (S1P), i cui livelli sono regolati da HIF-1alfa (hypoxia inducible factor-1alfa), anch’esso ridotto nei megacariociti dei pazienti con ITP. Hanno quindi trattato in vitro i megacariociti dei pazienti con ATRA, che incrementa l’espressione di HIF-1alfa e la produzione di S1P, correggendo le anomalie nella produzione delle pro-piastrine. I risultati ottenuti in vitro sono stati confermati nel modello murino di ITP, in cui il trattamento con ATRA ha determinato un incremento della conta piastrinica e ripristinato la funzionalità del citoscheletro.
• HIF-1alfa sembra ricoprire un ruolo importante sia nell’immunità innata che adattativa, e potrebbe essere coinvolto nella disregolazione del sistema immunitario che caratterizza l’ITP. Gu et al. (Abstract P1640) hanno valutato la presenza di tre polimorfismi del gene HIF-1alfa in 197 pazienti pediatrici con ITP e 220 controlli sani. Non hanno riscontrato alcuna differenza nella frequenza dei polimorfismi tra pazienti e controlli, ma hanno osservato che uno dei tre polimorfismi (rs11549465) era più frequente nei pazienti responsivi alla terapia steroidea, come se la presenza di questo polimorfismo rendesse più sensibili a tale trattamento.