NEWS FROM EHA 2019: Novità sul metabolismo del ferro

Come tutti gli anni, anche quest’anno il 24° Congresso EHA (Amsterdam, 13-16 giugno 2019) ha presentato le novità nelle patologie concernenti il metabolismo e la regolazione del ferro.

In seduta plenaria Elizabeth Nemeth (UCLA, US) ha presentato una lettura dal titolo “Iron homeostasis in host defense and inflammation” in cui ha ricordato la connessione ferro/immunità e infiammazione. Ha inizialmente discusso l’esempio di rari microrganismi Gram-negativi e extracellulari strettamente ferro-dipendenti, quali Yersinia enterocolitica e Vibrio vulnificus, che possono causare sepsi e infezioni anche letali quando si sviluppano in un ambiente ricco di ferro. In particolare, Vibrio vulnificus, assunto con molluschi crudi infetti, può causare sepsi e morte in pazienti con sovraccarico di ferro. Il gruppo della UCLA ha dimostrato che in questi casi il problema è la carenza di epcidina, che si verifica sia in condizioni di emocromatosi, dove è eccessivamente ridotta per deficit della via di attivazione, che in condizioni di b-talassemia, dove la sua produzione è soppressa dall’eritropoiesi inefficace. Va ribadito che epcidina non ha alcun effetto diretto sul batterio, ma l’effetto è solo indiretto tramite la sua funzione di regolazione del ferro.  La vera funzione antimicrobica di epcidina è quindi quella di eliminare dal circolo il non-transferrin bound iron (NTBI) che, presente nel siero di soggetti con elevata saturazione della transferrina, è facilmente recuperato dai batteri, a differenza del ferro legato alla transferrina, che non è disponibile per i microrganismi. Lo stesso gruppo di ricercatori usando modelli di topo con e senza epcidina ha dimostrato che il controllo dell’eccesso di ferro limita la disseminazione batterica (Stefanova D et al, 2017).

Altre infezioni più comuni in cui epcidina giuoca un ruolo rilevante sono le infezioni da Gram-negativi, in particolare da Klebsiella. La polmonite da Klebsiella può dar luogo a disseminazione batterica che in modelli preclinici può essere letale in caso di sovraccarico di ferro. Topi con inattivazione di epcidina nel corso di infezione non sviluppano iposideremia come i controlli normali, hanno un ferro circolante particolarmente elevato e sono più suscettibili alla batteriemia da Klebsiella (Michels KR et al, 2017). Per i pazienti con difettosa produzione di epcidina, nel corso di infezioni da Gram-negativi  una possibilità terapeutica è l’utilizzo di agonisti di epcidina.

La relazione ferro-microrganismo è diversa nei diversi tipi di infezione. Ad esempio, in modelli di infezione da Gram-positivi (ad es. da Staphilococcus aureus) o da Mycobacterium tuberculosis, un microrganismo tipicamente intracellulare, non c’è differenza nella suscettibilità alla infezione tra topi knock out e animali con epcidina normale e, in accordo, il ferro parenterale in topi infettati da S. aureus e M. tuberculosis non ha alcun effetto sulla virulenza di questi batteri.

Da ultimo nel corso della sua relazione la Prof. Nemeth ha ricordato che il ruolo antimicrobico fisiologico di epcidina è la riduzione del ferro circolante, che come conseguenza il prezzo pagato è l’anemia dell’infiammazione, e che il ferro parenterale è controindicato nel corso di infezioni soprattutto da germi extracellulari.

Durante la Sessione Educazionale “Iron deficiency anemia” Andrew Armitage (Molecular Medicine, Oxford) ha discusso il potenziale diagnostico del dosaggio di epcidina sierica per differenziare forme di carenza di ferro relativa e assoluta. I dati pubblicati dal gruppo di Oxford in studi di assorbimento del ferro usando isotopi naturali in bambini africani nei quali la carenza di ferro si associa ad infezione, soprattutto malarica, indicano che epcidina è il principale regolatore dell’utilizzo eritroide del ferro. Secondo questi Autori, il dosaggio di epcidina permetterebbe di distinguere meglio la componente carenziale da quella infiammatoria, con conseguenze importanti per la terapia con ferro orale. Comunque, i dati relativi ai bambini sono difficili da applicare a popolazioni adulte ed è stato sottolineato come i diversi metodi di dosaggio di epcidina non permettono ancora del tutto di uniformare i valori di controllo, per cui prevedere di usare il test per predire la risposta terapeutica nel singolo paziente è al momento non ancora fattibile.

Sant Ryan Pasricha (Walter and Eliza Hall, Melbourne) ha ricordato le principali cause di sideropenia nel mondo, la distinzione tra sideropenia assoluta e funzionale (Pasricha SR et al, 2018), e riportato le attuali possibilità di manipolazione terapeutica di epcidina in patologie del ferro, sia in studi preclinici che in trial clinici di fase I/II. La principale applicazione è quella di incrementare l’ormone quando eccessivamente ridotto, mentre i tentativi di ridurlo tramite antagonisti nell’anemia dell’infiammazione sono al momento di più difficile applicazione, anche per la complessa patogenesi dell’anemia dell’infiammazione.

Il ferro per via orale continua a essere la prima scelta in molti pazienti con sideropenia, ma è gravato da scarsa tollerabilità e richiede un trattamento prolungato. La presentazione di Diego Moretti (ETH, Zurigo) ha affrontato il tema della somministrazione del ferro orale, riportando l’esperienza in parte pubblicata e dimostrando che la somministrazione di basse dosi (60 mg di ferro elementare) a giorni alterni riduce gli effetti collaterali in tutti i casi e migliora l’assorbimento in donne sideropeniche non anemiche. Tuttavia, gli ultimi risultati ottenuti applicando un protocollo simile in donne con presenza di anemia, anche lieve, indicano che la dose totale somministrata in questi casi è ancora importante. Comunque, l’alternanza nel trattamento migliora la tollerabilità e forse la compliance al ferro orale, due elementi importanti nella terapia cronica (Stoffel NU et al, 2017).

Nella Sessione Science in focus intitolata “Iron trafficking/Iron in health and diseases” Robert Fleming (Saint Louis, University) ha presentato dati suggestivi per un effetto differenziale dei due lobi della transferrina nell’assunzione e cessione del ferro, dati che hanno  rilevanza per la diversa affinità dei  due recettori, TFR1 e TFR2, il primo con un’affinità 25 volte maggiore del secondo. Lo studio non è ancora pubblicato ma ha suscitato notevole interesse.

Miguel Soares (Instituto Gulbenkian, Portugal) ha discusso il significato della ferritina H ed il suo ruolo essenziale nella tolleranza alla sepsi. I dati presentati (Weis S et al, 2017) spiegano come la ferritina, in un modello di sepsi murina, conferisca un supporto metabolico essenziale, mantenendo la via glicolitica per produrre energia in condizioni estremamente gravi. Questi risultati connettono per la prima volta in modo ben definito il metabolismo del ferro e quello del glucosio.

BIBLIOGRAFIA

• Michels KR et al. Hepcidin-mediated iron sequestration protects against bacterial dissemination during pneumonia. JCI Insight. 2017;2:e92002.
• Pasricha SR et al, Reducing anaemia in low income countries: control of infection is essential. BMJ. 2018;362:k3165.
• Stefanova D, et al. Endogenous hepcidin and its agonist mediate resistance to selected infections by clearing non-transferrin-bound iron. Blood. 2017;130:245-257.
• Stoffel NU, et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials. Lancet Haematol. 2017;4:e524-e533.
• Weis S et al. Metabolic adaptation establishes disease tolerance to sepsis. Cell. 2017;169:1263-1275.