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NEWS FROM ASH 2018 (San Diego): Novità biologiche sulle neoplasie mieloproliferative croniche

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Dal 60° ASH Annual Meeting, in programma a San Diego (CA) dal 1° al 4 dicembre 2018.

Di seguito, senza pretesa di completezza né di rilevanza, una breve rassegna sulle presentazioni orali e poster di argomento biologico/molecolare di rilevanza per le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN).

 

MPN blastic trasformation occurs at the level of hematopoietic stem cells”. La caratterizzazione della fase blastica di MPN è stata oggetto della presentazione di Wang X et al. (Mount Sinai, NY), che hanno studiato 46 pazienti con fase leucemica o di malattia accelerata dopo MPN, le cui cellule CD34+, sia midollari che periferiche, sono state trapiantate in topi NGS. L’attecchimento è stato ottenuto in 7 di 18 casi, con una percentuale di chimerismo dopo trapianto del 37%, ed una sopravvivenza media degli animali di soli 4 mesi. Le cellule trapiantate erano in grado di riprodurre una malattia con caratteristiche blastiche nella milza e nel midollo degli animali, con un pattern di differenziazione multi-lineare. Di rilievo, la capacità di attecchimento delle cellule umane negli animali rifletteva la sopravvivenza dei pazienti da cui originavano, potendo sia derivare direttamente dal clone JAK2V617F mutato o indipendentemente da questo. Il modello di xenotrapianto descritto in questo studio potrebbe essere utile per ulteriori analisi volte alla definizione delle proprietà delle cellule leucemiche e per analizzare l’attività di nuove molecole in terapia.

 

Comparative genomic and expression  analysis of chronic and blast-phase cells in patients with myelofibrosis”. Un secondo studio sulla trasformazione leucemica di pazienti con mielofibrosi (MF) è stato presentato da Guglielmelli P et al., con l’obiettivo di definire la eterogeneità clonale e la progressione leucemica utilizzando approcci di sequenziamento (whole exome sequencing,WES) e sequenziamento di RNA (RNAseq). L’analisi WES ha messo in evidenza otre 60.000 varianti, ma nessuna alterazione ricorrente è stata identificata oltre alle mutazioni note nei geni mieloidi per ciascun caso; sono state però identificate mutazioni “private” in nuovi geni, la cui rilevanza funzionale dovrà essere valutata in studi successivi. Nei campioni cellulari appaiati (cronica-acuta) si è osservato che al momento della trasformazione leucemica la complessità mutazionale delle cellule CD34pos/blastiche aumenta considerevolmente per l’acquisizione di ulteriori mutazioni e/o l’aumento della rispettiva carica mutazionale (VAF), mentre in solo una minoranza di casi si è notata la perdita di una mutazione pre-esistente, in genere a basso VAF, ad indicare la perdita di un clone minoritario alla trasformazione. Il profilo di espressione genica è risultato significativamente diverso tra la fase cronica e quella blastica con 129 trascritti espressi in maniera differenziale, la maggior parte dei quali (106) sono risultati down-regolati, insistenti su pathway di segnalazione intracellulare, trascrizione genica, oncogenesi, potenziali target terapeutici.

 

Large Genomic Alterations Occurring in the Transition from Chronic to Blast Phase of MPN”, presentato da Bartalucci N et al., è uno studio volto alla caratterizzazione citogenetico-molecolare di pazienti con trasformazione leucemica di MPN utilizzando un innovativo approccio di sequenziamento massivo di terza generazione con la piattaforma Nanopore. Sono stati studiati in totale 33 pazienti, 9 dei quali con campioni appaiati, in fase accelerata e dopo trasformazione leucemica. Il numero di CNV, piccoli e grandi riarrangiamenti cromosomici, è risultato progressivamente crescente dalla fase cronica a quella accelerata alla leucemica, sostanziando una progressiva complessità genomica. Alcune regioni sono risultate più frequentemente coinvolte, in particolare sul cromosoma 7, cromosoma 1 e cromosoma 21, e sono in fase di ulteriore caratterizzazione.

 

Specific and synergistic targeting of JAK2V617F cells by interferon alpha (IFN) and arsenic (AS2O3) in MPN”, di Maslah N et al., ha valutato il potenziale impatto terapeutico dell’associazione tra interferone e arsenico triossido, muovendo dall’ipotesi che IFN, la cui efficacia nelle MPN è nota da tempo, possa agire come induttore della senescenza cellulare con un meccanismo mediato da PML. La combinazione di IFN e AS2O3 aumentava la formazione di corpi nucleari di PML in cellule mutate per JAK2V617F, riduceva con maggiore efficacia la proliferazione cellulare, e induceva senescenza cellulare in cellule CD34+ da pazienti con MPN JAK2V617F mutati. Utilizzando quindi un modello murino di MPN esprimente la mutazione JAK2V617F, si è osservato che la combinazione produceva un incremento delle risposte ematologiche rispetto al solo IFN ed una più profonda risposta molecolare, nonché la riduzione delle cellule capaci di generare trapianti secondari, suggerendo un effetto su cellule disease-initiating. In conclusione, questi dati indicano un sinergismo di azione di IFN e AS2O3 mediato dall’attivazione del processo di senescenza cellulare, che suggeriscono un razionale per uno studio di combinazione di fase 1, nel quale però sarà innanzitutto importante valutare la tossicità del trattamento.

 

Niche heterogeneity impacts evolution of MPN driven by the same oncogenic pathway”, presentato da Korn C et al., si è basato sulla domanda sperimentale se il microambiente midollare potesse contribuire, e con quali modalità, allo sviluppo differenziale di una policitemia vera (PV) piuttosto che trombocitemia essenziale (ET). A tale scopo è stato utilizzato un modello di trapianto competitivo nel quale sono state utilizzate cellule murine esprimenti JAK2V617F note per dare luogo a un fenotipo ET (Vav1Cre) o PV (Mx.1Cre), marcate differenzialmente con fluorocromi. Si è osservato che le cellule ET si localizzano preferenzialmente e proliferano nelle nicchie endosteali, mentre le cellule PV risiedono preferenzialmente nelle nicchie centrali, sia nel modello murino sia in campioni ex-vivo di pazienti. Inoltre, le cellule ET sono risultate più adesive a laminina, la quale sostiene la espansione endosteale delle cellule staminali. Questi risultati indicano quindi un comportamento malattia-specifica delle diverse componenti del microambiente midollare e, dall’atra parte, un diverso atteggiamento delle cellule di malattia nei confronti delle stesse.

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