NEWS FROM ASH 2018 (San Diego): Novità biologiche sulle neoplasie mieloproliferative croniche: mastocitosi

Dal 60° ASH Annual Meeting, in programma a San Diego (CA) dal 1° al 4 dicembre 2018.

Le principali novità riguardanti la mastocitosi, oggetto anche di una presentazione nella sessione educazionale da parte di Jason Gotlib, hanno riguardato lo sviluppo di un nuovo modello prognostico e i risultati preliminari di uno studio clinico con l’inibitore avapritinib.

 “Clinical and molecular models of prognostication in mastocytosis: analysis based on 580 consecutive cases”, presentato da Pardanani A et al. Lo studio si è posto come obiettivo quello di sviluppare un nuovo score prognostico che potesse avere ampia applicabilità basandosi su criteri clinici facili da ottenere e riuscisse a superare le categorie individuali riconosciute dalla classificazione WHO. In un’ampia coorte di 543 pazienti con mastocitosi sistemica (SM) sono state identificate come prognosticamente rilevanti le seguenti variabili: diagnosi di SM avanzata (AdvSM); età >60 anni; livello di emoglobina, aggiustato per il sesso, inferiore al limite inferiore della normalità; una conta piastrinica inferiore a 150Kx10⁹/L; livello di fosfatasi alcalina superiore al limite superiore della normalità. In questo modo sono state ottenute 6 categorie prognostiche, con sopravvivenza mediana di 9 mesi (5 fattori), 27 mesi (4 fattori), 56 mesi (3 fattori), 148 mesi (2 fattori), e non raggiunta nei pazienti con 1 o nessun fattore. Il modello è risultato parimenti applicabile nei casi di SM avanzata e indolente.

In una coorte ristretta di 150 pazienti con SM (di cui 107 con SM avanzata), è stata effettuata una valutazione della presenza delle più frequenti mutazioni in geni mieloidi, identificando come prognosticamente rilevanti mutazioni in ASXL1, RUNX1 e NRAS, la cui presenza identificava pazienti a ridotta sopravvivenza (10 mesi contro i 70 mesi nella popolazione globale, 10 mesi contro 76 mesi se riferita solo ai pazienti con mastocitosi avanzata). Il gruppo di controllo, costituito da 65 pazienti afferenti al CRIMM della AOU Careggi, Università di Firenze, ha validato i risultati sopra descritti.

La combinazione delle variabili identificate ha permesso anche lo sviluppo di un modello clinico-molecolare combinato, le cui variabili sono: diagnosi di AdvSM, età >60 anni, piastrine <150Kx109/L, livelli anomali di fosfatasi alcalina e la presenza di una delle tre mutazioni sopra riportate; il modello prevede 5 categorie di rischio con sopravvivenza tra 12 e 198 mesi nella casistica in toto, 12 mesi e non-raggiunta nei soli casi di AdvSM.

Un terzo modello, indipendente dalla categoria diagnostica della WHO, è stato applicato a 380 pazienti con diagnosi di SM, basato su età, emoglobina, conta piastrinica, fosfatasi alcalina, e livelli di albumina sierica <3,5 g/dL, risultando in una netta distinzione di 5 categorie di rischio, con sopravvivenza mediana di 8, 38, 99, 291 mesi, e non raggiunta nella categoria senza alcuna variabile presente.

In conclusione, in questo complesso studio sono stati sviluppati 3 modelli di rischio: uno basato esclusivamente su variabili cliniche (già validato indipendentemente da Mannelli F et al.), uno clinico-molecolare, più appropriato per pazienti con AdvSM, ed uno, di tutti il più innovativo ma anche da validare, indipendente dalla categoria WHO (Pardanani A et al, 2018).

 “Avapritinib, a potent and  selective inhibitor of KIT D816V, improves symptoms of advanced systemic mastocytosis (AdvSM)”, presentato da Gotlib J et al., ha riportato i risultati dell’analisi di un modello di raccolta di informazioni (PRO, patient reported outcomes) circa le manifestazioni sintomatologiche in pazienti con AdvSM trattati con avapritinib, un nuovo selettivo inibitore di KIT D816V. Questo questionario per la raccolta di informazioni è stato definito “Adv-SM Symptom Assessment Form- AdvSM-SAF”. Nello studio clinico con avapritinib, EXPLORER, pazienti con AdvSM sono stati reclutati in una fase di dose-escalation (30-400 mg die) e quindi in una fase di espansione che prevedeva due coorti, una a 300 mg/die (n=36), l’altra a 200 mg/die (n=20). Si è osservata una risposta midollare completa nel 58% dei casi, la normalizzazione del diametro splenico nel 47%, la normalizzazione dei livelli di triptasi sierica nel 66% e una clearance della mutazione di KITD816V nel sangue periferico nel 6% dei casi. Il farmaco è stato nel complesso ben tollerato, con solo 4% di pazienti che hanno sospeso il trattamento (3 casi: per ascite refrattaria, encefalopatia, emorragia intracranica); una riduzione di dose si è resa necessaria nel 66% dei pazienti, nella maggior parte dei casi a dosaggio uguale o superiore a 300 mg/die, ma il 78% dei pazienti ha potuto continuare il trattamento a 31 mesi dall’inizio. Nel complesso, sono state osservate risposte cliniche nell’83% dei casi, di cui 10% risposte complete o risposte ematologiche parziali, mentre il 48% dei casi mostrava una risposta parziale; nessun caso di malattia progressiva è stato osservato. Le risposte erano mantenute nel tempo in quanto la mediana di risposta non è stata ancora raggiunta.

Il nuovo AdvSM-SAF include 7 voci, pertinenti a 2 soli domini: Gastrointestinale, con variabile “dolore addominale”, “diarrea”, vomito”, “nausea”; e Cutaneo, con “prurito”, “flushing” e “lesioni cutanee”, con l’aggiunta a sé della voce “fatigue”. I pazienti trattati con avapratinib hanno mostrato una riduzione del 46% del punteggio dello score rispetto alla base, il tutto risultando in un miglioramento significativo della qualità di vita (EORTC); gli effetti del farmaco sono risultati più evidenti nei pazienti più marcatamente sintomatici. Questi favorevoli risultati hanno stimolato l’attivazione di due ulteriori studi, PATHFINDER in soggetti con AdvSM, e PIONEER in pazienti con mastocitosi sistemica indolente o smouldering.