NEWS FROM ASH 2018 (San Diego): La sessione educazionale sulle neoplasie mieloproliferative croniche

Dal 60° ASH Annual Meeting, in programma a San Diego (CA) dal 1° al 4 dicembre 2018.

Nelle tre relazioni della Sessione Educazionale dedicata alle Neoplasie Mieloproliferative Croniche (MPN), sono stati affrontati i seguenti argomenti:

1. “La genetica molecolare delle MPN”, relazione tenuta da Ann Mullally della Harvard Medical School. Si è discusso in particolare di aspetti funzionali della mutazione del gene calreticulina (CALR), presentando il modello corrente di funzione della proteina mutata che, legandosi al recettore della trombopoietina MPL, lo attiva e dà quindi inizio alla cascata segnalatoria della via di JAK/STAT, in larga parte simile all’attivazione costitutiva indotta dalle proteine JAK2 e MPL mutate. Le mutazioni di CALR sono di tipo frameshift, dunque generano un nuovo peptide terminale che può rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per anticorpi e/o cellule immunocompetenti; i dati al momento sono però del tutto preliminari.

Tra le numerose mutazioni in “geni mieloidi” quelle di ASXL1 sono le più frequenti ed hanno importanti implicazioni prognostiche, essendo associate ad una riduzione della sopravvivenza ed aumentato rischio di trasformazione leucemica. Esse entrano, assieme ad altre selezionate mutazioni, a far parte degli score prognostici più recenti, in particolare il MIPSS70 e MIPSS70plus (che includono una combinazione di variabili cliniche e molecolari-citogenetiche) (Guglielmelli P et al, 2018; Tefferi A et al, 2018a) e GIPSS (che si basa esclusivamente su variabili genetiche e citogenetiche) (Tefferi A et al, 2018b) per pazienti con mielofibrosi (MF) primaria, oltre al più recente modello genetico sviluppato dal gruppo di AT Green per pazienti con MPN in generale (Jacquelin S et al, 2018).

La conoscenza del profilo mutazionale ha una rilevanza clinica non solo per l’eventuale indicazione trapiantologica, ma anche in relazione al trattamento con JAK2 inibitori, in quanto pazienti con MF trattati con ruxolitinib mostrano una ridotta durata di risposta al farmaco se portatori di un quadro mutazionale complesso, sebbene la risposta iniziale non sembri essere influenzata dal profilo mutazionale (Guglielmelli et al, 2014).

2. Ruben Mesa, del Antonio Cancer Center, ha discusso le indicazioni attuali al “Trattamento delle fasi avanzate delle MPN”, presentando le parti essenziali delle NCCN Guidelines, pubblicate all’inizio del 2018 (www.nccn.org ), e discutendo le diverse opzioni terapeutiche per i pazienti con MF (osservazione, terapia sintomatica, citoriduttori, JAK inibitori), in relazione agli score prognostici più attuali. Un concetto importante che è stato discusso riguarda il “fallimento” della terapia con JAK inibitori, che al momento non ha ancora trovato una definizione condivisa. Le diverse variabili che entrano a fare parte di questo concetto includono la durata di risposta, la dose del farmaco, gli effetti sul volume splenico e sui sintomi, la progressione ematologica e, come espressione di tossicità del farmaco, l’anemia e l’eventuale necessità trasfusionale, la piastrinopenia. Per i pazienti che perdano la risposta a ruxolitinib sono in corso, o ne sono stati da poco pubblicati i risultati, studi clinici con altri JAK2 inibitori – quali pacritinib, momelotinib e fedratinib -, nessuno dei quali è stato ancora approvato con tale indicazione.
3. Jason Gotlib dello Stanford Cancer Center ha affrontato l’argomento della mastocitosi sistemica (MS), tracciando il percorso diagnostico e terapeutico attuale, alla luce dei criteri WHO e delle più recenti acquisizioni molecolari, nonché delle innovazioni terapeutiche. Partendo da un caso clinico, ha messo bene in evidenza la necessità di una diagnosi accurata basata sui criteri essenziali della WHO e l’ulteriore differenziazione in base alla presenza/assenza di “C-findings” e “B-findings”, soffermandosi inoltre sulla difficoltà di pervenire alla diagnosi corretta di MS.

Le informazioni necessarie per una corretta diagnosi richiedono: la morfologia midollare con la immunoistochimica per triptasi; la biologia molecolare con la ricerca della mutazione cKITD816V (e di altre più rare, se possibile), mettendo bene in evidenza la necessità di disporre di metodologie ad elevata sensibilità data la bassa carica allelica del gene mutato; la citofluorimetria, per la ricerca di cellule CD2/CD25 positive nel gate CD117; oltre ad indagini ematochimiche e strumentali. Il raggiungimento di una corretta diagnosi di tipo e sottotipo di MS è fondamentale per la stratificazione prognostica, dato che la sopravvivenza mediana per la MS aggressiva è di 3,5 anni verso 2 anni per la MS associata ad altra patologia ematologica (mielodisplasia, MPN, etc) e 2 mesi per la rara leucemia plasmacellulare.

Recentemente sono state identificate mutazioni (cosidetto “SAR”, mutazioni di SRSF2, ASXL1 e RUNX; e altre riportata a questo ASH meeting da Tefferi et al, Mayo-Careggi Alliance prognostic system, si veda il paragrafo specifico), che migliorano la performance degli score prognostici basati esclusivamente su parametri clinici.

Dopo avere passato brevemente in rassegna le terapie “convenzionali”, quali citoriduttori come idrossiurea e cladribina, interferone e terapia di supporto, la presentazione si è focalizzata sui principali TKI inibitori, imatinib (che non è attivo sulla mutazione più comune KITD816V), dasatinib (che ha prodotto solo occasionali risposte di breve durata), midostaurina (recentemente approvata con questa indicazione), e avapritinib (BLU-285) e DCC-2618, due farmaci in fase avanzata e iniziale di sviluppo, rispettivamente. Midostaurina è stata approvata sulla base di uno studio clinico di fase 2 che ha arruolato 116 pazienti al dosaggio di 100 mg bid. Sono state osservate, nella popolazione valutabile, 45% e 15% di risposte maggiori e parziali rispettivamente, che riguardavano la splenomegalia, il burden di mastcellule a livello midollare, la carica allelica di KITD816V e i livelli di triptasi sierica, oltre ad un marcato miglioramento della sintomatologia. Avapritinib (in una comunicazione orale sono stati presentati i risultati dello studio in corso, si veda il paragrafo relativo) è dotato, in base agli studi in vitro, di una maggiore selettività rispetto a midostaurina nei confronti della proteina KIT mutata, con IC50 rispettivamente di 0,27 e 2,9 nM, e 73 e 26 nM, rispettivamente, verso la proteina KIT non mutata. Il trapianto di cellule staminali è stato utilizzato in una minoranza dei pazienti con MS aggressiva e associata ad altra patologia ematologica. Nello studio retrospettivo di Ustun et al (Ustun C et al, 2014) sono stati inclusi 57 pazienti, di cui 12 con leucemia mastocitaria, con tassi di sopravvivenza a 3 anni del 74% per la MS associata ad altra patologia ematologica, 43% per la MS aggressiva e 17% per la leucemia mastocitaria. In conclusione, la gestione del paziente con MS richiede una notevole esperienza per la corretta gestione del percorso diagnostico, la stratificazione prognostica e la scelta terapeutica, in particolare in considerazione del fatto che è disponibile un inibitore di KIT per le forme di MS aggressiva che hanno necessità di trattamento, nonché per le opzioni offerte dagli studi clinici in corso con i nuovi farmaci.

BIBLIOGRAFIA

• Guglielmelli P, Biamonte F, Rotunno G, et al; COMFORT-II Investigators; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative (AGIMM) Investigators. Impact of mutational status on outcomes in myelofibrosis patients treated with ruxolitinib in the COMFORT-II study. Blood. 2014;123:2157-60.
• Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36:310-318.
• Jacquelin S, Straube J, Cooper L, et al. Jak2V617F and Dnmt3a loss cooperate to induce myelofibrosis through activated enhancer-driven inflammation. Blood. 2018 Oct 26. [Epub ahead of print].
• Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018a;36:1769-1770.
• Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018b;32:1631-1642.
• Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2014;32:3264-74.