NEWS FROM ASH 2018 (San Diego): la malattia di Castleman

Report dal 60° ASH Annual Meeting (San Diego, 1-4 dicembre 2018) e dalla 7° Annual “Accelerating Research & Treatment for Castleman Disease” Working Dinner.

Una sessione del Programma Educazionale dell’ASH è stata dedicata ad alcune malattie rare, tra cui la malattia di Castleman, che è stata ampiamente trattata dal prof. David C. Fajgenbaum (Fajgenbaum DG, 2018). In occasione dell’ASH meeting si è svolto anche l’Annual Working Dinner del CDCN (Castleman Disease Collaborative Network), in cui è stato fatto un up-date sulle attività del gruppo.

La malattia di Castleman comprende un gruppo eterogeneo di disordini linfoproliferativi che condividono le stesse caratteristiche istopatologiche.
La malattia, che può colpire tutte le età, è caratterizzata da adenomegalia che può essere unica e isolata oppure multicentrica, accompagnata o meno da sintomi sistemici, quali citopenia e disfunzione multiorgano di gravità variabile dovuta a una tempesta di citochine che coinvolge spesso l’interleuchina 6 (IL-6).
L’infezione da herpesvirus-8 (HHV-8) incontrollata causa circa il 50% dei casi di malattia di Castleman multicentrica (MCD), mentre nei restanti casi l’eziologia è sconosciuta. Questa forma è definita idiopatica (iMCD), e le scarse conoscenze sulle cause, i tipi cellulari e le vie di segnale coinvolti hanno condizionato, per anni, sia le terapie che l’outcome. La disponibilità di dati clinici e di laboratorio su un elevato numero di pazienti hanno permesso di stabilire i primi criteri diagnostici e di identificare distinti sottotipi clinici. Nel frattempo, le conoscenze biologiche hanno portato allo sviluppo di terapie mirate e, nel 2014, il siltuximab (anti-IL-6) è diventato il primo farmaco per la iMCD approvato dalla Food and Drug Administration statunitense, sulla base di un tasso di risposta durevole del 34%.
Nella sua presentazione, il prof. Fajgembaum ha stressato l’importanza di una corretta diagnosi ed ha focalizzato l’attenzione sulla malattia di Castleman multicentrica idiopatica (iMCD) HHV8 negativa, sottolineando il ruolo fisiopatologico di alcune citochine che possono diventare dei potenziali bersagli per l’intervento terapeutico.

La classificazione della Malattia di Castleman si basa sul numero delle stazioni linfonodali coinvolte e sulla presenza o assenza dell’HHV-8.

* Malattia di Castleman unicentrica (UCD)

• E’ caratterizzata dall’aumento di volume di linfonodi di una singola stazione linfonodale, spesso asintomatico o con sintomi locali correlati alla massa. Raramente sono presenti i sintomi sistemici e/o alterazioni di laboratorio.
• L’eziopatogenesi è poco chiara. Le evidenze finora emerse depongono per un processo neoplastico delle cellule stromali linfonodali. Non sono stati riportati casi associati a infezione da HHV-8. Con questa forma vengono diagnosticati circa 3000-5000 pazienti l’anno negli USA.
• Il trattamento standard di questa forma consiste nell’escissione chirurgica che è curativa. Se l’escissione chirurgica non è praticabile, si ricorre a trattamenti specifici mirati alla riduzione della massa linfonodale: embolizzazione arteriosa, radioterapia locale o terapia sistemica con rituximab, anti IL-6, immunosoppressori o immunomodulatori.
• La sopravvivenza a 5 anni è >95%. I pazienti che non sono sottoposti a escissione chirurgica completa possono sviluppare un linfoma, un pemfigo paraneoplastico e/o una bronchiolite obliterante.

* Malattia di Castleman multicentrica (MCD)

• E’ caratterizzata dall’aumento di volume di multiple stazioni linfonodali, con la presenza di segni e sintomi infiammatori e disfunzione d’organo. I sintomi più frequenti sono quelli sistemici (febbre, sudorazione notturna, astenia, perdita di peso), epatosplenomegalia e segni di sovraccarico idrico. Altri sintomi comprendono l’effetto massa per aumento di volume dei linfonodi, segni dovuti a disfunzione d’organo, emangiomi, papule violacee e neuropatia periferica.
• Le più frequenti alterazioni d’organo includono: VES elevata, anemia, piastrinosi o piastrinopenia, alterazioni della funzionalità renale, proteinuria, ipoalbuminemia, ipergammaglobulinemia policlonale.
• Questa forma comprende:
  • MCD associata ad HHV-8 (MCD HHV-8+)
  • MCD idiopatica (HHV-8 negativa) (iMCD HHV-8 negativa).
    Quest’ultima a sua volta comprende:
    • il sottotipo classico
    • il sottotipo TAFRO (trombocitopenia, anasarca, mielofibrosi, febbre, disfunzione renale e organomelia)
    • il sottotipo associato a POEMS [polineuropatia, organomelia, endocrinopatia, picco monoclonale, alterazioni cutanee (skin)]

 – MCD associata ad HHV-8 (Sarcoma di Kaposi associato ad herpes virus) (MCD HHV-8+).

• E’ stata per primo descritto in pazienti con HIV positività. Per quanto riguarda il meccanismo patogenetico, l’infezione incontrollata da HHV-8 in un quadro di immunocompromissione causa la secrezione di IL-6 ed altre citochine. Questa forma viene diagnosticata in circa 1000 nuovi pazienti l’anno negli USA.
• Il trattamento di questa forma si avvale di una terapia sistemica con rituximab associata o meno a chemioterapia.
• La sopravvivenza a 5 anni è di circa il 90%.

 – iMCD classica (HHV-8 negativa)

• Il sottotipo cosiddetto classico definisce le iMCD senza la sindrome TAFRO e senza POEMS.
• E’ caratterizzata dall’aumento di volume di multiple stazioni linfonodali, con la presenza di segni e sintomi infiammatori e disfunzione d’organo.
• Questa forma viene diagnosticata in circa 1000 nuovi pazienti l’anno negli USA.
• L’eziopatogenesi, i tipi cellulari ed i pathways di segnale coinvolti rimangono ad oggi sconosciuti. In alcuni casi, ma non tutti, è stato riscontrato un incremento dell’IL-6. Recentemente, sono state identificate alterazioni genomiche, vie alternative di attivazione delle citochine con disregolazione di alcuni tipi cellulari. Il sequenziamento dell’RNA per le trascrizioni virali non ha rivelato altri virus patologicamente associati a iMCD and eccezione dell’HHV8.
• Il trattamento con anti-IL-6 risulta efficace nel 30-35% dei casi. Il siltuximab, unico farmaco approvato negli USA, è raccomandato come terapia di prima linea.
• La sopravvivenza a 5 anni varia dal 55 al 75%.

 – iMCD (HHV-8 negativa) associata alla sindrome TAFRO

• E’ il sottotipo iMCD associato a trombocitopenia, anasarca, mielofibrosi, febbre (TC >37,5°C, PCR >2 mg/dl), disfunzione renale e organomelia (TAFRO).
• Esordio acuto con decorso clinico critico, con danni d’organo severi ed esito fatale se non trattata.
• Il trattamento è chemioterapico e dovrebbe essere iniziato quanto prima.

– iMCD (HHV-8 negativa) associata alla sindrome POEMS

• E’ Il sottotipo iMCD associato a polineuropatia, organomelia, endocrinopatia, picco monoclonale, alterazioni cutanee (skin) (POEMS).
• La malattia di Castleman è un criterio maggiore per la diagnosi di POEMS.
• Il trattamento dovrebbe essere mirato alla POEMS e può comprendere: l’irradiazione nei casi con lesioni ossee ≤2 o con trapianto autologo di cellule staminali nei con lesioni ossee ≥2.

* Malattia di Castleman oligocentrica

• Comprende casi non chiaramente classificabili come malattia di Castleman unicentrica (UCD) o multicentrica (MCD), con coinvolgimento linfonodale spesso bilaterale
• E’ il gruppo che necessita di maggiore definizione dal punto di vista biologico per poter attuare adeguati trattamenti terapeutici.

Una corretta diagnosi differenziale con altre patologie che causano linfoadenomegalia con un quadro istologico simile è indispensabile per un corretto approccio terapeutico.

Castleman Disease Collaborative Network (CDCN)

Il CDCN è un network globale che coinvolge medici, pazienti e ricercatori il cui obiettivo comune è sviluppare la ricerca e migliorare il trattamento e l’outcome dei pazienti con malattia di Castleman.
Il CDCN è stato fondato nel 2012 dal dott. Frits van Rhee dell’Università dell’Arkansas e dal dott. David Fajgenbaum. Il primo step è stato quello di valutare lo stato della ricerca e delle conoscenze sulla malattia e individuare le problematiche che ne rallentavano lo sviluppo. E’ stato identificato quale principale fattore, responsabile nel rallentare i progressi della ricerca, il modello di ricerca tradizionale basato in genere su singole unità con conseguente frammentazione delle risorse. La ricerca risultava parcellizzata con progetti tra loro non collegati. Inoltre, la competizione per reperire finanziamenti, peraltro limitati, erano un ostacolo alla collaborazione, così come i pochi strumenti di comunicazione. A questo, si aggiungeva l’esclusione dei pazienti nelle discussioni sulla ricerca.
Il passo successivo del gruppo è stato quello di riunire i migliori esperti globali in un advisory board per definire il percorso da seguire e dare le priorità alla ricerca. La collaborazione con diverse organizzazioni di pazienti, con alcune industrie farmaceutiche e con l’Università della Pennsylvania ha permesso di ottenere, negli ultimi anni, incredibili progressi nel campo delle conoscenze sulla malattia di Castleman.
Nel 2016, in collaborazione con l’Università della Pennsylvania e Janssen Pharmaceutical è stato creato un Registro della Malattia di Castleman (ACCELERATE), il primo registro al mondo in cui sono coinvolti direttamente i pazienti. Il paziente interessato può iscriversi nel Registro, firmando l’autorizzazione all’acquisizione dei dati clinici dall’Ospedale in cui viene seguito. Si superano così tutti gli ostacoli che un Registro internazionale può avere a livello dei comitati etici locali. Gli obiettivi del Registro sono: sfruttare i dati della pratica clinica reale per convalidare i criteri diagnostici, identificare un approccio al trattamento personalizzato basato sul fenotipo clinico e promuovere la ricerca partendo dai dati disponibili. Tutti i casi inseriti nel Registro vengono rivisti da un gruppo di esperti. Nei primi 18 mesi, si sono iscritti 156 pazienti, da cui sono state estratte circa 3000 informazioni per ogni paziente inserito.  Il programma è di continuare ad arruolare circa 100 pazienti l’anno, in modo da avere dati real-life utili alla ricerca sia clinica che di laboratorio.
Nel 2018, nell’ambito del CDCN un gruppo di lavoro internazionale, costituito da 42 esperti, ha pubblicato le prime linee guida per il trattamento della iMCD, sulla base della revisione di 244 casi (van Rhee F et al, 2018). Come terapia di prima linea ottimale per tutti i pazienti è risultato il siltuximab (11 mg/kg ogni 3 settimane) ± corticosteroidi. Nei pazienti rispondenti è consigliata la riduzione dei corticosteroidi continuando indefinitamente il siltuximab in monoterapia. I pazienti non rispondenti dovrebbero essere trattati in base alla gravità del quadro clinico. Nei casi più gravi è indicata una terapia intensiva. Nei casi non gravi, dopo 3 o 4 dosi di siltuximab è indicato il rituximab (375mg /m2 x 4-8 dosi settimanali) ± corticosteroidi. Come trattamento di terza linea, per i pazienti con malattia non grave e non rispondenti al rituximab dopo 4-8 dosi settimanali, sono indicati farmaci immunomodulatori/immunosoppressori, quali ciclosporina, sirolimus, anakinra, talidomide o bortezomib. Per i pazienti con malattia grave è raccomandato riprendere il siltuximab con cadenza settimanale associato a corticosteroidi ad elevato dosaggio (ad esempio, metilprednisolone 500 mg al giorno).
Nei pazienti con peggioramento clinico e/o della funzionalità d’organo dovrebbe essere immediatamente iniziata una polichemioterapia (rituximab+ciclofosfamide+antraciclinia +vincristina+prednisone o bortezomib+dexamethasone+thalidomide+adriamicina+ ciclofosfamide+etoposide+rituximab o ciclofosfamide+etoposide+rituximab) per contenere l’iperattivazione immunitaria e arginare la tempesta di citochine.
L’elevata percentuale di pazienti con iMCD non rispondenti al siltuximab ha incoraggiato la ricerca di biomarcatori predittivi la risposta, utili nella personalizza zio del trattamento. In un recente studio, sono stati analizzati 38 parametri di laboratorio in pazienti con iMCD arruolati in un trial clinico di fase 2 con il siltuximab. All’analisi univariata sono risultati 8 parametri (albumina, PCR, IgG, IgA, fibrinogeno, emoglobina, sodio e trigliceridi) influenzanti significativamente la risposta al trattamento mentre con un’analisi di regressione logistica graduale sono stati identificati solo 4 parametri influenzanti la risposta, e cioè: fibrinogeno, IgG, emoglobina e PCR.
Il CDCN, in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, ha istituito anche una Castleman Disease Biobank (Castlebank), una biobanca in cui vengono collezionati campioni di sangue e/o tessuto per future ricerche.

BIBLIOGRAFIA

• Fajgenbaum DC. Novel insights and therapeutic approaches in idiopathic multicentric Castleman disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018:318-325.
• van Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018;132:2115-2124.

Per sapere di più sul CDCN https://www.cdcn.org/