NEWS FROM ASH 2018 (San Diego): Highlights sul mieloma multiplo
Di seguito, una selezione di abstract presentati nel corso del 60° ASH Annual Meeting di San Diego (1-4 dicembre 2018) dedicati alla terapia del mieloma multiplo (MM).
Parte 1
Novità nella terapia del mieloma multiplo alla diagnosi: l’introduzione degli anticorpi monoclonali nella terapia di induzione.
Peter M. Vorhees et al.
Gli autori di questo studio, multicentrico e randomizzato, hanno presentato i dati preliminari, relativi ad una coorte di sicurezza di 16 pazienti, circa la combinazione di daratumumab, un anticorpo anti-CD38, con uno dei regimi standard di trattamento del MM, ossia bortezomib, lenalidomide e desametasone (Dara-VRD), quale terapia di induzione e consolidamento nel paziente giovane candidabile a trapianto autologo. Il piano di trattamento prevedeva 4 cicli di induzione secondo schema Dara-VRD, seguiti da mobilizzazione e raccolta delle cellule staminali emopoietiche e successivo trapianto autologo. Al termine della procedura trapiantologica, i pazienti ricevevano 2 cicli di consolidamento secondo schema Dara-VRD e successivo mantenimento con daratumumab e lenalidomide.
Al termine della fase di consolidamento, il 100% dei pazienti aveva ottenuto almeno una risposta parziale molto buona (VGPR); il 63% dei pazienti era in risposta completa (CR) o completa stringente (sCR) e il 50% di essi aveva una malattia minima residua negativa. Nel 100% dei pazienti è stato possibile eseguire la mobilizzazione delle cellule staminali e il trapianto autologo.
Gli eventi avversi principali sono state le infezioni, in particolare la polmonite, e quelli di tipo ematologico (piastrinopenia, neutropenia e linfopenia).
Gli autori concludono questa analisi preliminare affermando che il profilo di tossicità di Dara-VRD è in linea con quelli di daratumumab e VRD, e che tale combinazione è risultata particolarmente promettente.
Lo studio è attualmente in corso e arruolerà all’incirca 200 pazienti i cui dati verranno presentati nel prossimo futuro.
Habte A. Yimer et al.
Un altro studio multicentrico di fase 2 ha sperimentato l’aggiunta di daratumumab ad una tripletta standard (bortezomib, ciclofosfamide e desametasone [VCD]) come trattamento di induzione nel paziente con MM. Nello studio, che ha arruolato sia pazienti di nuova diagnosi che pazienti alla recidiva, i pazienti con mieloma alla diagnosi hanno ricevuto 4-8 cicli di Dara-VCD con possibilità di sottoporsi successivamente a trapianto autologo. Al termine della terapia di induzione, l’81% dei pazienti aveva risposto al trattamento, e il 56% aveva ottenuto almeno una VGPR. A 12 mesi, nei pazienti di nuova diagnosi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) erano pari a 87% e 99%, rispettivamente.
I dati preliminari di questo studio mostrano come l’aggiunta di daratumumab alla tripletta VCD produca buoni tassi di risposta senza alterare significativamente la tollerabilità della combinazione. Un più lungo follow up è necessario per valutare l’efficacia della combinazione in termini di PFS e OS.
Thierry Facon et al.
Uno degli attuali standard di terapia del pazienti anziano, ossia non candidabile a trapianto autologo, è rappresentato dalla combinazione di lenalidomide e desametasone (Rd).
Sulla base dello studio FIRST, che ha condotto all’approvazione di Rd, è stato disegnato uno studio di fase 3, lo studio MAIA, atto a confrontare la combinazione di daratumumab con Rd (Dara-Rd) con l’attuale standard Rd, per la terapia di induzione del paziente non candidabile a trapianto autologo.
I risultati di questo studio sono stati presentati all’ASH 2018. Un totale di 737 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere Rd in combinazione o meno con daratumumab, sino a progressione o intolleranza.
L’aggiunta di daratumumab alla combinazione Rd ha incrementato i tassi di risposta VGPR (79% vs. 53%) e CR (48% vs. 25%) e ridotto in maniera statisticamente significativa, pari al 45%, il rischio di progressione o morte rispetto ai pazienti nel braccio Rd (HR: 0,55), con una mediana di PFS non raggiunta nel braccio Dara-Rd e di 31,9 mesi nel braccio Rd.
Enrique M. Ocio et al.
Gli autori di questo studio di fase 1b hanno presentato i dati preliminari di sicurezza ed efficacia relativi all’aggiunta di isatuximab, anticorpo monoclonale anti-CD38, alla tripletta contenente bortezomib, lenalidomide e desametasone (Isa-VRd), come terapia di induzione e mantenimento nei pazienti di nuova diagnosi non candidabili a trapianto autologo. Il trattamento studiato consisteva in 4 cicli di 6 settimane secondo schema Isa-VRd, seguiti da terapia continuativa, o di mantenimento, con isatuximab e lenalidomide in cicli di 4 settimane. Anche in questo studio, come nei precedenti, l’obiettivo dello studio era quello di valutare l’impatto, in termini sia di sicurezza che di efficacia, dell’aggiunta di un anticorpo monoclonale ad una tripletta, in questo caso VRd, che rappresenta allo stato attuale uno standard terapeutico nel paziente di nuova diagnosi.
Nei 22 pazienti valutabili, gli effetti collaterali più comuni, di ogni grado e correlati alla terapia, sono stati la stipsi (46%), le reazioni infusionali (41%), l’astenia, la diarrea e la neuropatia periferica (36%) e le infezioni del tratto respiratorio (27%).
Le reazioni infusionali osservate sono state nella quasi totalità dei casi lievi (grado 1 o 2), eccetto in un paziente in cui si è verificata una reazione di grado 3.
Per ciò che concerne l’efficacia della combinazione, il 93% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale, mentre il 38,5% di essi ha raggiunto la negatività per la malattia minima residua.
Parte 2
Novità nella terapia del MM alla diagnosi: la modulazione dell’intensità del trattamento sulla base della fragilità del paziente anziano.
Alessandra Larocca et al.
In campo onco-ematologico si fanno via via più frequenti le evidenze circa la scarsa accuratezza dell’età cronologica quale parametro utilizzato per valutare la “fitness” dei pazienti anziani. E’ ormai noto infatti che la popolazione anziana è estremamente eterogenea, annoverando al suo interno sia pazienti “fit”, ossia in ottime condizioni di salute e totalmente indipendenti, sia pazienti “frail”,ossia pazienti con plurime comorbidità e dipendenti da famigliari e caregiver per l’espletamento delle normali attività quotidiane. L’International Myeloma Working Group (IMWG) ha presentato nel 2015 uno score geriatrico (Palumbo A, et al. Blood 2015;125:2068-74) che divide la popolazione dei pazienti con mieloma alla diagnosi non candidabili a trapianto autologo, in tre categorie: pazienti “fit”, “intermediate fit” e “frail”, dimostrando come il rischio di effetti collaterali e la necessità di interrompere il trattamento fossero significativamente più alti nei pazienti “frail” rispetto a quelli “fit”, e come questo avesse un impatto statisticamente significativo sulla PFS e OS di tali pazienti.
Tali evidenze hanno condotto alla realizzazione di questo studio randomizzato di fase 3, presentato da Larocca et al., in cui sono stati arruolati e valutati 199 pazienti (età mediana di 75-76 anni) affetti da MM alla diagnosi e definiti “intermediate fit” sulla base della valutazione geriatrica IMWG. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento standard con lenalidomide e desametasone (Rd) sino a progressione o a Rd di induzione per 9 cicli seguiti da mantenimento con sola lenalidomide, a dose ridotta (10 mg; Rd-R), fino a progressione. Obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come morte o progressione, interruzione della terapia con lenalidomide o comparsa di eventi avversi di grado 3-4 non ematologici o di grado 4 ematologici.
L’efficacia del trattamento, in termini di risposte globali (ORR, 73% vs. 63%) e di VGPR (53% vs. 35%), è risultata simile nei due bracci di trattamento, Rd-R vs Rd, mentre gli eventi avversi sono risultati meno frequenti nel gruppo Rd-R che nel gruppo Rd (30% vs 35%).
L’EFS mediana è risultata significativamente più lunga nel braccio Rd-R (9,3 mesi) rispetto al braccio Rd (6,6 mesi) e non si sono osservate differenze significative tra i due bracci in termini di PFS (mediana, 18,3 vs. 15,5) e OS a 18 mesi (85% vs. 81%).
Questo studio dimostra come un approccio terapeutico personalizzato sulla base della fitness del paziente, definita mediante valutazione geriatrica, possa migliorare la tollerabilità dei regimi chemioterapici senza alterarne l’efficacia nella popolazione anziana.
Parte 3
Novità nella terapia del mieloma multiplo alla diagnosi: la terapia di mantenimento con inibitore del proteasoma dopo trapianto autologo.
Meletios A. Dimopoulos et al.
La terapia di mantenimento con farmaci immunomodulanti (IMiD), talidomide o lenalidomide, rappresenta attualmente uno standard di terapia nei pazienti giovani sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.
Lo studio di fase 3, randomizzato e in doppio cieco, presentato da Dimopoulos et al. ha confrontato l’utilizzo di ixazomib, inibitore orale del proteasoma, come agente di mantenimento post-trapianto, con placebo in pazienti affetti da MM in I linea di terapia e sottoposti a precedente trapianto autologo.
656 pazienti in risposta almeno parziale post-trapianto sono stati arruolati e randomizzati a ricevere ixazomib orale o placebo nei giorni 1, 8 e 15 in cicli di 28 giorni per 2 anni o sino a progressione.
Ad un follow up mediano di 31 mesi, nei pazienti randomizzati ad ixazomib si è registrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 28% rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, che si è tradotto in un incremento del 39% della PFS (mediana, 26,5 vs 21,3; HR: 0,72). Tale beneficio in termini di PFS è risultato evidente in diversi sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti ad alto rischio per ISS 3 o FISH, e indipendentemente dal precedente trattamento con inibitori del proteasoma.
Ixazomib ha dimostrato una maggiore capacità di incrementare la qualità delle risposte ottenute con i precedenti trattamenti (terapia di induzione e trapianto autologo) rispetto al placebo (RR: 1,41), così come di indurre la conversione da malattia minima residua positiva a negativa in una percentuale di pazienti superiore rispetto al placebo (12% vs. 7%).
Nei pazienti che hanno ricevuto ixazomib, in confronto ai pazienti trattati con placebo, si è registrato un più alto tasso di effetti collaterali di grado 3 o superiore (42% vs. 26%), incluse le infezioni (15% vs. 8%), gli eventi gastroenterici (6% vs. 1%), la neutropenia (5% vs. 3%) e la trombocitopenia (5% vs 1%).
Questo studio ha quindi dimostrato come ixazomib, inibitore del proteasoma analogo a bortezomib ma a somministrazione orale, riducendo il rischio di progressione o morte del 28% rispetto a placebo, rappresenti un trattamento efficace come terapia di mantenimento post-trapianto nel paziente candidabile a tale procedura. Un più lungo follow up è necessario per valutarne l’impatto sulla sopravvivenza globale (OS).
Parte 4
Novità nella terapia del MM recidivato refrattario.
Luciano J. Costa, et al.
La doppietta contenente carfilzomib, inibitore del proteasoma di seconda generazione, e desametasone (Kd) rappresenta uno “standard of care” del paziente affetto da mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM). Dati preliminari di studi condotti su pazienti con RRMM trattati con venetoclax, un inibitore di Bcl-2, mostrano come venetoclax sia efficace sia come agente singolo sia in combinazione con l’inibitore del proteasoma di prima generazione bortezomib (Ven-Vd).
In questo studio di fase 2, costituito da due fasi, una di “dose escalation” e una di “dose expansion”, gli autori hanno investigato il profilo di sicurezza ed efficacia della combinazione di venetoclax e Kd (Ven-Kd) alla recidiva.
Il trattamento consisteva in cicli di 4 settimane, sino a intolleranza o progressione, di carfilzomib (27 o 56 mg/m2 bi-settimanale, 70 mg/m2 mono-settimanale), venetoclax (400 o 800 mg al giorno) e desametasone.
Nello studio sono stati arruolati 42 pazienti con una mediana di 2 precedenti linee di terapia, metà dei quali refrattari ad un precedente inibitore del proteasoma. Nella fase di “dose escalation” non è stata raggiunta la massima dose tollerata (MTD) e gli sperimentatori hanno scelto la dose di 70 mg/m2 di carfilzomib, in somministrazione mono-settimanale, e 800 mg di venetoclax per la successiva “dose expansion”
Gli effetti collaterali di grado 3-4 più comuni sono stati la linfopenia (26%), la neutropenia (14%) e l’ipertensione arteriosa (12%).
Il tasso di risposte almeno parziali (ORR) è risultato pari al 78%, con il 56% dei pazienti che ha ottenuto almeno una VGPR. Tali percentuali si sono registrate anche nei pazienti refrattari ad un precedente inibitore del proteasoma (ORR: 76%; VGPR: 67%).
Tutti i pazienti positivi per la traslocazione (11;14) hanno ottenuto almeno una risposta parziale (ORR: 100%), con un’ottima profondità della risposta (VGPR o meglio: 88%)
La combinazione di Ven-Kd ha dimostrato di essere ben tollerabile, con un profilo di tossicità compatibile con la tossicità dei singoli farmaci, ed efficace anche in pazienti refrattari agli inibitori del proteasoma. Come atteso sulla base dei dati di letteratura disponibile, i pazienti positivi per la traslocazione (11;14) sono quelli in cui tale combinazione ha dimostrato la maggiore efficacia.
Parte 5
Novità nella gestione del MM asintomatico: nuovi approcci di trattamento precoce.
Le attuali line guida raccomandano un atteggiamento di sola osservazione nei pazienti affetti da mieloma multiplo asintomatico (SMM), ovvero nei pazienti che non presentano segni di danno d’organo correlato alla proliferazione plasmacellulare. Nel 2013 tuttavia, è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine il primo studio di trattamento precoce dei pazienti affetti da SMM ad alato rischio (Mateos MV et al, N Engl J Med 2013;369:438-47). In tale studio i pazienti con SMM venivano randomizzati a sola osservazione o trattamento secondo schema lenalidomide e desametasone (Rd) di induzione, seguito da mantenimento con lenalidomide per 2 anni. Obiettivo primario dello studio era il tempo di progressione a MM sintomatico. Gli autori dello studio hanno riportato un rischio di progressione a MM sintomatico (HR: 0,18) e di morte (HR: 0,31) significativamente inferiore nei pazienti trattati precocemente con Rd rispetto ai pazienti in sola osservazione.
Diversi studi sono ad oggi in corso per valutare strategie terapeutiche differenti atte a prevenire e/o ritardare la progressione a MM sintomatico in pazienti affetti da SMM ad alto rischio (secondo classificazioni basate su svariati parametri).
In questo ASH sono stati presentati oralmente i risultati di studi condotti in pazienti affetti da SMM.
Chia-Jen Liu, et al.
In questo studio di fase 2 sono stati arruolati 50 pazienti affetti da SMM definito ad alto rischio secondo i criteri dell’IMWG (Lakshman A, et al. Blood Cancer J 2018;8:59), al fine di valutare sicurezza ed efficacia della combinazione di elotuzumab (anticorpo monoclonale diretto contro CS1) e Rd (EloRd). I pazienti hanno ricevuto 8 cicli di induzione secondo schema EloRd, seguiti da mantenimento con elotuzumab e lenalidomide, con la possibilità di procedere alla raccolta delle cellule staminali, al termine della fase di induzione, per l’eventuale procedura trapiantologica futura.
Le principali tossicità di grado 3-4 sono state l’ipofosfatemia (34%), la neutropenia (26%) e la linfopenia (22%).
Gli autori dello studio hanno osservato una risposta almeno parziale nell’84% dei pazienti, con un tasso di VGPR nel 43% dei pazienti. Nessuna progressione a MM sintomatico è stata registrata alla data di cut-off.
Studi di sequenziamento genomico (whole genome sequencing, WGS) sono stati condotti su 32 pazienti, evidenziando mutazioni ricorrenti nella via MAPK (KRAS o NRAS) e del “tumor suppressor gene” TP53 nel 40% dei casi, oltre a mutazioni di NF-kB nel 13% dei pazienti.
Gli autori concludono affermando che la combinazione EloRd è sicura ed efficace nel trattamento dei pazienti con SMM ad alto rischio, inducendo alti tassi di risposte cliniche. Studi genomici permetteranno di correlare la risposta al trattamento e la sopravvivenza con il profilo mutazionale dei singoli pazienti al fine di determinare quali pazienti possano giovare maggiormente della terapia studiata.
Mark Bustoros, et al.
In questo studio di fase 2, analogo al precedente, gli autori riportano i risultati preliminari (26 pazienti valutabili su 52 pianificati) sull’utilizzo della combinazione di ixazomib, lenalidomide e desametasone (IRd) in pazienti affetti da SMM ad alto rischio secondo i criteri IMWG. Il trattamento consta di 9 cicli di induzione secondo schema IRd, seguiti da 15 cicli di mantenimento con ixazomib e lenalidomide, per un totale di 24 mesi di terapia. I risultati preliminari presentati mostrano come tale protocollo terapeutico sia ben tollerato, essendo le tossicità di grado 3-4 contenute e principalmente di natura ematologica (leucopenia 13%, neutropenia 9%), ed efficace, avendo prodotto una risposta almeno parziale nel 89% dei pazienti (ORR), con metà circa di essi che hanno raggiunto una VGPR (35%) o CR (9%). Al momento del data cut-off non erano stati registrati casi di progressione a MM sintomatico. Anche in questo studio gli autori eseguiranno studi di whole genome sequencing al fine di correlare gli aspetti genetici della malattia con la risposta al trattamento.