Anomalie cromosomiche nel mieloma multiplo: non tutte le trisomie sono uguali
21 dicembre 2015
Aggiornamento dall’ASH: Ulteriori importanti progressi nella terapia della LLC
11 gennaio 2016

News dall’ASH 2015: Abstracts più rilevanti sulla LAM

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The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18-60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]).

Stone R et al. Abstract 6. ASH 2015

La mutazione ITD (Internal Tandem Duplication) si verifica in circa il 30% dei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LAM) ed è associata a un significato prognostico negativo, non in termini di ottenimento della remissione completa (RC), ma di incidenza di recidive e sopravvivenza globale. In questo studio, Schlenk e collaboratori riportano i risultati di un trial internazionale, nel quale pazienti con LAM e FLT3/ITD+ sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia convenzionale più midostaurin (un potente inibitore di FLT3, ma anche di altre chinasi). Oltre che in induzione e consolidamento, lo studio prevedeva un mantenimento per un anno con midostaurin o placebo (Fig. I). Le principali caratteristiche dei pazienti sono sintetizzate nella Tabella I, dove si evidenzia anche la divisione in carica allelica di FLT3/ITD (</> 0.7). Sono stati anche arruolati 162 pazienti con mutazione TKD+ ITD-.

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Figura I – Disegno dello studio.
AML, acute myeloid leukemia; APL, acute promyelocytic leukemia; EFS, event-free survival; ITD, internal tandem duplication; IVCI, intravenous continuous infusion; IVP, intravenous push; SCT, stem cell transplantation; TKD

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Tabella I – Caratteristiche dei pazienti
ITD, internal tandem duplication; TKD, tyrosine kinase domain.

Non vi è stata differenza nell’ottenimento della remissione completa (RC), mentre è stato dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza libera da eventi (EFS) (Tab. II, Fig. II).

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Tabella II – Efficacia
DFS, disease-free survival; EFS, event-free survival; SCT, stem cell transplantation; NE, not estimable.

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Figura II – Curve di sopravvivenza

Il vantaggio di sopravvivenza è stato ottenuto in ogni sottogruppo FLT3 (Fig. II) e indipendentemente dalla censorizzazione al trapianto allogenico. Per quanto riguarda la tossicità, l’insorgenza di rash e desquamazione cutanea è stata più frequente nel gruppo midostaurin (Tab. III).

News_dall_ASH_2015_Abstracts_più_rilevanti_sulla_LAM_Tabella_3

Tabella III –  Sicurezza
AE, adverse event; ALT, alanine aminotransferase; CNS, central nervous system; SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase.

Va comunque segnalato che nel 55% dei pazienti durante la terapia di induzione si è resa necessaria la sospensione, l’interruzione o una riduzione della dose di midostaurin. La conclusione degli autori è che l’associazione midostaurin e chemioterapia è fattibile nella LAM con mutazione di FLT3 in induzione e consolidamento e può condurre a un sostanziale miglioramento dell’outcome.

 

ALFA-0702/CLARA: Impact of Clofarabine Consolidation on DFS in Younger Adult Patients With Intermediate or Unfavorable-Risk AML.

Thomas X et al. Abstract 218. ASH 2015

La clofarabina (CLO) è un analogo purinico attualmente registrato per la leucemia acuta linfoblastica in recidiva, ma studi precedenti ne hanno dimostrato l’efficacia come agente singolo o in combinazione con ARA-C nella LAM. In questo studio condotto dal gruppo cooperativo francese ALFA, oltre 700 pazienti sono stati randomizzati a ricevere, dopo una terapia di induzione “timed sequential” (Fig. I), un consolidamento classico, basato su cicli di alte dosi di ARA-C vs. clofarabina + dosi intermedie di ARA-C.

ALFA-0702_CLARA_Impact_of_Clofarabine_Consolidation_on_DFS_Figura1

Figura I – Disegno dello studio.
AML, acute myeloid leukemia; CI, cumulative incidence; CLARA, clofarabine + intermediate-dose cytarabine; DNR, daunorubicin; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; HDAC, high-dose cytarabine; PS, performance status; SCT, stem cell transplantation.

Tutti i pazienti avevano citogenetica intermedia o sfavorevole e l’età mediana era di 48 anni (range 15-60), come indicato in Tabella I.

ALFA-0702_CLARA_Impact_of_Clofarabine_Consolidation_on_DFS_Tabella1

Tabella I – Caratteristiche dei pazienti
CEBPA, CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), alpha; CRp, complete response without platelet recovery; FLT3-ITD, Fms-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication; MLL, mixed-lineage leukemia; NPMc, cytoplasmic mutant of nucleophosmin; PTD, partial tandem duplications.

Di 713 pazienti osservati tra il 2009 e il 2013, ne sono stati alla fine randomizzati 221. Le ragioni più frequenti di esclusione erano l’esecuzione di un trapianto allogenico precoce ed un assetto favorevole secondo la classificazione ELN. La sopravvivenza libera da malattia (DFS) mediana e l’incidenza di recidive sono risultate significativamente migliori nel braccio CLO/ARA-C (Fig. II e III); l’esecuzione di un trapianto allogenico post-consolidamento ha però annullato il vantaggio derivante dalla chemioterapia di consolidamento (Fig. IV).

ALFA-0702_CLARA_Impact_of_Clofarabine_Consolidation_on_DFS_Figura2

Figura II – Disease Free Survival a 2 anni
CLARA, clofarabine + intermediate-dose cytarabine; DFS, disease free survival; HDAC, high-dose cytarabine; SCT, stem cell transplant.

ALFA-0702_CLARA_Impact_of_Clofarabine_Consolidation_on_DFS_Figura3

Figura III – Incidenza di recidive a 2 anni
CLARA, clofarabine + intermediate-dose cytarabine; HDAC, high-dose cytarabine; SCT, stem cell transplantation.

ALFA-0702_CLARA_Impact_of_Clofarabine_Consolidation_on_DFS_Figura4

Figura IV – Probabilità di DFS nei pazienti sottoposti ad allo-SCT
CLARA, clofarabine + intermediate-dose cytarabine; HDAC, high-dose cytarabine; HR, hazard ratio; SCT, stem cell transplantation.

E’ da rilevare che il braccio CLO/ARA-C ha indotto maggiore tossicità ematologica ed epatica, soprattutto dopo il primo ciclo. La conclusione degli autori è che clofarabina + dosi intermedie di ARA-C dovrebbe essere considerato il nuovo standard di consolidamento per i pazienti con AML e citogenetica intermedia e sfavorevole, soprattutto nei pazienti non eleggibili a trapianto allogenico.


Clinical and Molecular Characterization of p53-Mutated Acute Myeloid Leukemia

Kadia et al, Abstract 564, ASH 2015.

p53 è una proteina multifunzionale con funzione di “tumor suppressor gene” ed è codificata dal gene TP53, localizzato sul braccio corto del cromosoma 17. Tra le sue funzioni, le più rilevanti includono il mantenimento della stabilità genomica preservando l’integrità del DNA e il triggering del ciclo cellulare. Il gene TP53 è mutato in oltre la metà delle neoplasie umane e in circa il 10% delle LAM. In questo studio, sono stati esaminati 293 pazienti con LAM, non CBF, non APL, nei quali è stato eseguito uno screening mutazionale mediante “validated 28-gene, whole-exome  sequencing panel”. 53 pazienti (18%) mostravano mutazioni di TP53. Le principali caratteristiche e le differenze tra pazienti con e senza mutazione sono mostrate nella Tabella I.

Clinical_and_Molecular_Characterization_of_p53_Mutated_Acute_Myeloid_Leukemia_Tabella1

Tabella I – Caratteristiche dei pazienti

I pazienti con mutazione di TP53 avevano più bassi valori di blasti periferici e midollari, maggiore probabilità di cariotipo complex e di anomalie dei cromosomi 5, 7 e 17 ed, infine, maggiore probabilità di t-LAM. Il “landscape” molecolare dei casi mutati è mostrato nella Fig. I, da dove si evince che mutazioni di FLT3, NPM1 e RAS sono significativamente più rare nel sottogruppo TP53 mutato.

Clinical_and_Molecular_Characterization_of_p53_Mutated_Acute_Myeloid_Leukemia_Figura_1

Figura I – Landscape molecolare dei casi con mutazioni di TP53

Infine la probabilità di RC e la sopravvivenza sono risultate nettamente inferiori nel subset con mutazione (Tab. I, Fig. II).

Clinical_and_Molecular_Characterization_of_p53_Mutated_Acute_Myeloid_Leukemia_Figura_2

Figura II – Sopravvivenza globale

La conclusione degli autori è che la LAM con mutazione di TP53 rappresenta un sottogruppo a prognosi avversa che potrebbe avvalersi di inibitori specifici, già sperimentati con successo in altre neoplasie ematologiche e non.

A Phase 1 Trial of SGN-CD33A As Monotherapy in Patients with CD33-Positive Acute Myeloid Leukemia (AML)

Stein et al. Abstract 324, ASH 2015

L’antigene CD33 è espresso in circa il 90% delle LAM e rappresenta un target ideale per la terapia mirata, indipendentemente dallo stato mutazionele e dall’età. SGN‑CD33A (o 33A) è un anticorpo anti-CD33, coniugato con due molecule di pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer. In seguito al legame, 33A viene internalizzato e trasportato ai lisosomi, dove il dimero PPD viene rilasciato attraverso clivaggio proteolitico del linker, con legame al DNA e induzione di morte cellulare. In questo studio di fase 1 di dose escalation, 87 pazienti (età mediana 74 anni, range 27-89) con LAM in recidiva (n=34) o non eleggibili a chemioterapia convenzionale (n = 53, dei quali 40 pretrattati con agenti ipometilanti), sono stati trattati con SGN-CD33A. L’82 % dei pazienti era classificato come rischio intermedio-alto secondo i criteri ELN ed il 54% aveva una LAM con anomalie morfologiche di tipo displastico. La terapia veniva somministrata per via endovenosa in regime ambulatoriale per 2 cicli, seguita da mantenimento (opzionale) a dosi inferiori in caso di RC o RCi. La dose investigata variava da 6 a 60 mcg/kg (n=75) e in 12 pazienti è stata anche valutata una schedula frazionata di 20 mcg/kg nei giorni 1 e 4. La tossicità è stata prevaelntemente ematologica a dosi di 40-60 mcg/kg con prolungata neutropenia e sepsi (68% dei casi). Risultati migliori sono stati ottenuti nei pochi pazienti con mutazione NPM1 e in quelli non precedentemente trattati. La mortalità è stata del 6% e la percentuale di RC + RCi del 33%. La conclusione degli autori è che il farmaco è molto promettente nella LAM e all’ASH è stato anche presentato uno studio di combinazione SGN-CD33A + agenti ipometilanti (Fathi et al, abstract 454).

 

CC-486 (Oral Azacitidine) Monotherapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML)

Savona et al. Abstract 452, ASH 2015

Studi precedenti (Garcia-Manero, JCO, 2011; Gore, Blood, 2011) hanno dimostrato le potenzialità dell’azacitidina orale (CC-486) nelle sindromi mielodisplastiche ad alto rischio e nelle LAM. L’obiettivo di questo studio era di investigare la sicurezza e l’efficacia di CC-486 somministrata per 14 o 21 giorni per cicli di 28 giorni in pazienti con LAM. Sono state considerate 4 schedule:
300mg QD x 14 giorni/28 (14-QD), 300mg QD x21/28 (21-QD), 200mg BID x14/28 (14-BID), e 200mg BID x21/28 (21-BID). Sono stati arruolati 23 pazienti: 14-QD n=4, 21-QD n=12, 14-BID n=4, 21-BID n=3. L’età mediana era di 68 anni (range 44-93), il 22% e il 78% avevano un PS ECOG di 0-1 o di 2, 11 (52%) avevano una precedente MDS and 13 (57%) avevano ricevuto una precedente terapia per MDS, inclusi agenti ipometilanti. Il numero mediano di cicli di CC-486  per tutti i pazienti era pari a  4 (1 – 9) (Fig. I).

CC-486_Monotherapy_in_Patients_with_AML_Figura_1

Figura I – Risposte al trattamento con CC-486

Il tasso complessivo di risposta (RC, RP, RCi, mRC, HI o TI) è stato del 48% (11/23), con risposte comparabili nelle diverse schedule (Tab. I).

CC-486_Monotherapy_in_Patients_with_AML_Tabella_1

Tabella I – Tasso complessivo di risposte

La tossicità è sommarizzata nella Tabella II ed è stata principalmente ematologica.

CC-486_Monotherapy_in_Patients_with_AML_Tabella_2

Tabella II – Eventi avversi più frequenti

La conclusione è che la formulazione orale di azacitidina fornisce risultati molto promettenti nella LAM e che potrà anche essere studiata in futuri trial di combinazione. Infine, dati preliminari dimostrano che il pattern di metilazione di CC-486 differisce da quello dell’azicitidina convenzionale (Laille, Plos One, in press).

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