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News dall’ASH 2012: terapia della leucemia mieloide acuta (LAM)

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A cura di: Felicetto Ferrara, Piera Angelillo 

Il tema più rilevante emerso nelle varie sessioni del 54° meeting annuale dell’ASH 2012 (Atlanta, USA) dedicate alla leucemia mieloide acuta (LAM) è se e quali progressi sono stati fatti nella terapia di questa malattia.

Durante la Ham Wassermann Lecture, svolta dal prof. Alan Burnett, chairman del Medical Research Council britannico per le LAM, è stato ancora una volta enfatizzato come il miglioramento della prognosi, registrato negli ultimi vent’anni, sia dovuto più alla maggiore efficacia delle terapie di supporto ed alla riduzione della mortalità correlata a procedure  trapiantologiche che all’introduzione di nuovi agenti terapeutici. A tutt’oggi la terapia d’induzione standard rimane la combinazione antracicline/ARA-C ma, come emerso durante diverse sessioni all’ASH, sono stati effettuati e sono in corso diversi trial che hanno lo scopo di migliorare le percentuali e la qualità della remissione completa (CR). Altro aspetto rilevante enfatizzato da Burnett è la marcata eterogeneità molecolare della malattia, che a tutt’oggi appare più utile nella definizione della strategia post-remissionale che ad indirizzare la terapia di induzione. Infatti, nonostante i notevoli avanzamenti recenti in tema di genetica molecolare, la terapia iniziale della LAM viene ancora decisa in base all’età del paziente ed al suo performance status (PS).  Si è ribadito che i pazienti giovani-adulti, considerati eleggibili per un approccio terapeutico intensivo, hanno oggi una probabilità di guarigione del 40%- 45%, a testimonianza di un netto miglioramento dell’outcome osservato negli ultimi 40 anni in questo subset di pazienti, mentre la prognosi rimane nettamente meno soddisfacente nei pazienti anziani (>60-65 anni). Come già accennato, l’incremento delle percentuali di guarigione è in prevalenza attribuibile ai progressi ottenuti nel campo della terapia di supporto durante la fase di induzione/consolidamento ed alla netta riduzione della mortalità da trapianto autologo e, soprattutto, allogenico, indipendentemente dal tipo di   donatore.

A tale riguardo è senz’altro interessante segnalare un abstract presentato dal gruppo del MD Anderson (MDA) (Othus M et al. Abs. 129), che ha dimostrato una netta riduzione della treatment related mortality (TRM), definita come mortalità entro 28 giorni dall’inizio della chemioterapia di induzione, in pazienti con LAM di nuova diagnosi sottoposti a chemioterapia di induzione intensiva (1).

In questo studio è stata calcolata la TRM di 1409 pazienti con nuova diagnosi di LAM sottoposti a chemioterapia secondo lo schema  “3+7” nell’ambito di protocolli SWOG (citarabina 100 mg/m2 al giorno per 7 giorni), e di 1933 pazienti sottoposti a dosi più elevate di citarabina (almeno 1 g/m2 al giorno per 4-5 giorni) presso l’MDA. La citarabina veniva, a seconda dei periodi e dei diversi trial, combinata con idarubucina, fludarabina o altri agenti.

L’analisi condotta ha permesso di dimostrare come la TRM sia diminuita in misura significativa nel corso degli anni in entrambe le casistiche (Tabella 1).

Gli autori precisano altresì che tale riduzione della mortalità potrebbe in parte essere un risultato della migliore selezione dei pazienti sottoposti a regimi di chemioterapia intensiva: in entrambe le casistiche l’età dei pazienti si riduceva progressivamente nel corso degli anni (p<0.001 sia per SWOG che per MDA), mentre il PS dei pazienti andava migliorando ( p<0.001 SWOG and MDA).

Inoltre va considerato che alcune variabili di per se associate a un aumento della TRM (maggior numero di blasti circolanti, più marcata piastrinopenia, LAM secondaria), non erano equamente distribuite tra i vari periodi di tempo (es. assenza di LAM secondarie nella casistica SWOG 2006-2009).

Al fine di determinare l’effetto di ciascuno di questi fattori sulla riduzione della TRM, è stata opportunamente effettuata una analisi multivariata che ha definitivamente dimostrato che la riduzione della mortalità in induzione è un fattore indipendente, un fenomeno generale, non associato ad alcuna di tali variabili attribuibile al miglioramento della terapia di supporto (es. nuovi e più efficaci agenti antimicotici).

Rizzieri e collaboratori hanno presentato i risultati di uno studio di fase 2  (Rizzieri D et al. Abs. 46) in cui pazienti refrattari ad un primo ciclo di induzione (citarabina/antraciclina) venivano sottoposti ad un secondo ciclo di chemioterapia a base di idarubicina ed elacitarabina, un ester elaidico della citarabina, prodotto mediante la tecnologia LVT (lipid vector technology) (2). Questa molecola, in virtù delle sue caratteristiche biochimiche, presenta proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche potenzialmente in grado di migliorare i risultati clinici. Nonostante il meccanismo d’azione sia simile a quello della citarabina, infatti, l’emivita plasmatica della molecola derivata è più lunga, la sua distribuzione intracellulare è prolungata e inoltre la sua attività è indipendente dalla funzione dei trasportatori di membrana per i nucleosidi. Quest’ultima caratteristica della molecola ne rende particolarmente stimolante l’impiego clinico in quanto la resistenza alla citarabina è almeno in parte correlata alla ridotta espressione del trasportatore nucleosidico hENT1.

Lo scopo di questo studio è stato dunque quello di determinare efficacia e sicurezza della terapia con elacitarabina in associazione a idarubucina,  nonché quello di indagare le possibili correlazioni tra l’espressione di hENT1 e la risposta a citarabina o elacitarabina.

Dei 50 pazienti arruolati nello studio (età mediana 60 anni, range 18-78), 40 sono risultati valutabili per la risposta e di questi il 35% era affetto da una LAM secondaria. 18/40 pazienti ritenuti valutabili ha ottenuto una CR/CRi (45%). E’ da sottolineare che in questa casistica l’incidenza di un basso livello di espressione di hENT1 era di circa il 50%, e che è stata dimostrata maggiore attività di elacitarabina rispetto a citarabina in questa popolazione a bassa espressione di hENT1 (rispettivamente 47% e 37%). Questi dati indicano come la determinazione dei livelli di espressione di hENT1 potrebbe essere utilizzata per identificare tra i pazienti refrattari alla chemioterapia di induzione, coloro che potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di elacitarabina.

Lo studio di Niederwieser e collaboratori (Niederwieser et al. Abs. 128) ha presentato i dati relativi alle percentuali di RC in una coorte di 957 pazienti anziani (età media 69 anni; range 60-87) arruolati in diversi studi prospettici del German Intergroup Study (3). Lo scopo dello studio era quello di paragonare l’outcome dei pazienti che venivano randomizzati a ricevere uno di due regimi sperimentali (OSHO study group o AMLCG group) oppure il “common standard of care”. Nonostante una non equilibrata distribuzione dei fattori di rischio all’interno dei tre gruppi di trattamento, quello che è emerso dall’analisi dei dati di sopravvivenza è che il tipo di LAM (de novo vs. secondaria), la categoria di rischio citogenetico, l’età e la conta dei globuli bianchi alla diagnosi, sotto tutti fattori indipendenti in grado di influenzare il tasso di RC.

Non è stata osservata alcuna differenza di sopravvivenza, invece, tra i tre bracci di trattamento.

Tra le strategie terapeutiche recentemente sperimentate al fine di migliorare l’outcome della terapia nei pazienti anziani con LAM, una menzione particolare va agli studi che hanno indagato efficacia e sicurezza, in associazione o in sostituzione dell’Ara-C, di analoghi nucleosidici alternativi.

Sono stati presentati quest’anno i dati dello studio prospettico multicentrico del Polish Adult Leukemia Group (PALG) (Pluta A et al. Abs. 3602), il cui scopo era quello di valutare l’impatto dell’aggiunta della cladribina (2CdA) alla chemioterapia di induzione in pazienti anziani (> 60 anni) considerati eleggibili a  ricevere una terapia intensiva (4).

Dal 2004 al 2011, 178 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere una chemioterapia di induzione “standard” a base di Ara-C (100 mg/m2, iv, day 1-7) e daunoblastina  (DNR) (45mg/m2 endovena, giorni 1-3) (schema DA) o in combinazione con 2CdA (5mg/m2, endovena, giorni 1-5) (schema DAC). Una uguale terapia di consolidamento e di mantenimento è stata somministrata a tutti i pazienti che avevano ottenuto una RC, indipendentemente dalla terapia di induzione ricevuta.

Il tasso di RC complessivo è stato del 38%, con 33% di RC nel gruppo DA e 43% nel gruppo DAC. Un dato interessante è che il trend a favore di un maggiore tasso di RC nel gruppo DAC è evidente soprattutto se si analizzano separatamente i pazienti al di sotto dei 65 anni, mentre il tasso di RC appare sovrapponibile nei pazienti oltre i 65 anni (Tabella 2).

Questa discrepanza è probabilmente dovuta ad un aumento delle complicanze associate alla somministrazione di un trattamento più intensivo, che si verifica nei pazienti più anziani, e che rende spesso mandatoria la sospensione della chemioterapia.

Da questo studio sembrerebbe emergere che l’aggiunta della 2CdA, aumentando il tasso di RC in assenza di un significativo aumento della tossicità, può essere una valida alternativa terapeutica nei pazienti tra i 60 ed i 65 anni.

Burnett (5) ha presentato i dati del trial UK NCRI AML 16 (Burnett AK et al. Abs. 892) all’interno del quale, tra agosto 2006 e dicembre 2009, 806 pazienti (età media 67 anni) sono stati randomizzati a ricevere  due cicli di DA (daunorubicina 50mg/m2 giorni 1-3 + ara-C 100mg/m2 bid giorni 1-10 (ciclo 1) e giorni 1-8 (ciclo 2) oppure DClo (clofarabina 20mg/m2 giorni 1-5 + daunorubicina  50mg/m2 giorni 1-3) con o senza mylotarg (GO) al primo giorno del primo ciclo. I pazienti che avevano ottenuto almeno una risposta parziale (RP) dopo il primo ciclo e che rimanevano in RC/RCi dopo il secondo, potevano essere randomizzati a ricevere un secondo ciclo di DA.

In questo studio, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per ciò che riguarda la overall response rate (ORR, 71% nel gruppo DA vs. 66% nel gruppo DClo), relapse free survival (RFS, 18% vs. 21%), morti in RC o sopravvivenza globale (OS, 23% vs. 22%). Le due schedule hanno inoltre mostrato una tossicità paragonabile, con un consumo di risorse (supporto trasfusionale, giorni di antibioticoterapia, giorni di ospedalizzazione) lievemente inferiore nel braccio DClo.

Un altro studio (Burnett AK et al. Abs. 889), anch’esso MRC (6), ha messo a confronto la clofarabina in monoterapia rispetto alle basse dosi di ara-C per la terapia di pazienti anziani con LAM o sindrome mielodisplastica (SMD) ad alto rischio (> 10% blasti) considerati non eleggibili per un approccio chemioterapico intensivo. Per questo trial, del tipo “pick a winner”, 406 pazienti (età media 74 anni, range 51-90) sono stati randomizzati a ricevere clofarabina (CLO) 20mg/m2 IV giorni 1-5 oppure ara-C a basse dosi (LDAC) 20mg bid SC giorni 1-10. Il disegno dello studio prevedeva un’analisi ad interim dei dati dopo 50 e 100 randomizzazioni, con l’obiettivo di confermare che era possibile incrementare del 30 % il tasso di RC, e passare quindi alla fase successiva dello studio con l’OS come endpoint primario. La terapia, in entrambi i bracci, veniva proseguita fino ad un massimo di 4 cicli, soltanto nei pazienti che continuavano a trarne beneficio.

In totale il 28% dei pazienti ha ottenuto una RC, 28% e 13% di questi erano ancora vivi a 12 e 24 mesi rispettivamente. In entrambi i bracci sono stati somministrati in media due cicli di terapia. Al momento delle due analisi ad interim, 34% e 41% dei pazienti nel braccio CLO avevano raggiunto una RC, rispetto al 15% e 21% del braccio LDAC, vantaggio che veniva confermato dall’analisi finale. Nonostante la capacità della clofarabina di raddoppiare il tasso di risposta, gli autori non hanno osservato alcun miglioramento della sopravvivenza globale rispetto al braccio LDAC. Questa osservazione sembrerebbe suggerire che il raggiungimento di una RC possa non rappresentare, nei pazienti anziani, un marcatore surrogato affidabile per l’OS. A favore di questa ipotesi due dati: una significativamente maggiore sopravvivenza dopo recidiva nel braccio LDAC (8% vs. 0%, HR 1.91, p=0.02) ed una mortalità precoce (30 e 60 giorni) per ogni causa superiore nel braccio CLO.

Un’opzione terapeutica emergente per i pazienti anziani o non candidabili a ricevere chemioterapia intensiva, è rappresentata dagli agenti ipometilanti azacitidina (AZA) e decitabina (DAC).

Ramos e collaboratori, hanno presentato i risultati di un’analisi retrospettiva (Ramos F et al. Abs. 3593) condotta a livello nazionale in Spagna, che aveva lo scopo di valutare efficacia e sicurezza di AZA somministrata come terapia di prima linea a pazienti con LAM non candidabili a chemioterapia convenzionale per comorbidità o performance status (PS) (7).Un dato interessante è che dei 110 pazienti arruolati (età media 75 anni, range 56-89) il 58.2% (64 pazienti) avevano alla diagnosi una percentuale di blasti midollari superiore al 30%, che rappresenta a tutt’oggi il limite di prescrivibilità. A riguardo va segnalato che i dati circa l’efficacia di AZA in questo subset di pazienti soni a tutt’oggi insufficienti, nonostante nella pratica clinica il farmaco venga talora utilizzato off-label.

Dei pazienti studiati 96 avevano una comorbidità nota, 33 un ECOG PS ≥ 2. Trenta pazienti avevano una LAM evoluta da una precedente malattia ematologica, in 5 casi era presente un’anomalia genetica ricorrente (NPM1 mutato in 4 pazienti),  61 pazienti avevano una LAM con associata displasia, mentre 16 pazienti avevano una LAM “therapy related”. I dati di citogenetica sono disponibili per 95 pazienti, di questi 47 mostravano un cariotipo aberrante (cariotipo sfavorevole in 30 pazienti).

I pazienti hanno ricevuto, durante il periodo in analisi, una media di 4 cicli di AZA, il 30.9% dei pazienti ha ricevuto ≤ 2 cicli per progressione della malattia. Il 5.8% dei pazienti ha ricevuto il farmaco endovena e solo 1.5% delle somministrazioni è avvenuta al domicilio. La schedula più comunemente utilizzata è anche in questa casistica 75 mg/mq (media 73.6 mg/mq) per 7 giorni (comune la variazione “weekend-off”). Per la valutazione della risposta gli autori hanno utilizzato oltre ai criteri ELN-2010, anche quelli IWG-2006 al fine di stabilire l’impatto sulla sopravvivenza delle risposte osservate sul sangue periferico.

Durante il follow-up, 56 pazienti sono andati incontro a progressione della malattia, il tasso di risposta cumulativo (ORR) calcolato secondo i criteri IWG-2006 è stato del 44.5% nella popolazione “intention to treat” (ITT) e del 53.3% in quella valutabile; mentre secondo i criteri ELN-2010 l’ORR delle due popolazioni si è attestato sul 17.3% e 20.7% rispettivamente. Anche in questa casistica si conferma che una precoce risposta piastrinica (duplicazione della conta piastrinica dopo il 1° ciclo di AZA), possa in qualche modo individuare i pazienti che otterranno una migliore risposta al trattamento con ipometilanti (82.4% vs. 33.8%, p=0.001). Questo dato è risultato meno evidente quando la risposta è stata valutata secondo i criteri ELN-2010.

La sopravvivenza mediana è stata di 8.1 mesi dal primo ciclo di AZA, con una progression free survival (PFS) di 7.2 mesi. I pazienti che hanno ottenuto una risposta hanno avuto una migliore sopravvivenza ed il dato interessante è che tale differenza emerge anche se la risposta viene valutata applicando i criteri IWG, suggerendo che le risposte “periferiche” possano da sole impattare sulla sopravvivenza.

In conclusione sembra che AZA possa rappresentare una valida opzione terapeutica in questa eterogenea popolazione di pazienti, nonostante il beneficio ottenuto sia significativamente influenzato da fattori come  il PS, la percentuale di blasti midollari, le caratteristiche citogenetiche e la conta dei globuli bianchi prima del 1° ciclo di AZA. Ancora una volta emerge dunque la necessità di selezionare accuratamente i pazienti da avviare alla terapia con ipometilanti.

La presenza di internal tandem duplication (ITD) del gene FLT3, mutazione ricorrente nella LAM, è associata con un elevato rischio di recidiva precoce dopo chemioterapia convenzionale e cattiva prognosi. Tale mutazione ricorre con maggiore frequenza nei pazienti anziani.

Jorge Cortes  (Cortes JE et al. Abs. 48) ha presentato i risultati finali di un trial di fase 2 in cui il quizartinib, un inibitore orale di FLT3, veniva somministrato in monoterapia a 333 pazienti suddivisi in due coorti (8). Lo studio presentato all’ASH analizza solamente la prima coorte, costituita da 134 pazienti > 60 anni con LAM recidivata entro un anno o refrattaria alla prima linea di chemioterapia. Dei 134 pazienti 92 (69%) erano portatori della mutazione FLT3-ITD.

La schedula di trattamento prevedeva che i pazienti ricevessero quizartinib alla dose di 90 mg/die (femmine) o 135 mg/die (maschi uomini), continuativamente per cilci di 28 giorni.

Il tasso composito di remissioni complete (CRc) comprendeva la risposta completa con incompleto recupero piastrinico (CRp) e risposta completa con incompleto recupero ematologico (CRi). La percentuale di CRc nei pazienti FLT3-ITD+ è stata del 54% (0 CR, 3% CRp, e 51% CRi), con una mediana di durata della risposta di 12.7 settimane ed una OS di 25.3 settimane. Il 39% dei pazienti refrattari all’ultima terapia ricevuta ha ottenuto una CRc dopo quizartinib. Inferiore, ma non trascurabile, la risposta ottenuta nel subset di pazienti FLT3-ITD-: 32% di CRc (2% CR, 2% CRp, e 27% CRi), con una mediana di durata della risposta di 22.1 settimane ed una OS di 19.0 settimane. Il 44 % dei pazienti FLT3-ITD refrattari all’ultima terapia ricevuta hanno ottenuto una CRc dopo quizartinib. I principali dtai di questo studio sono sintetizzati nella Tabella 3.

Tra gli eventi avversi osservati vale la pena menzionare la mielosoppressione e la tossicità cardiologica (allungamento del QT), in ogni caso gestibili con modifiche del dosaggio. I risultati presentati sono a favore di una rilevante efficacia in monoterapia di questo farmaco, indipendentemente dallo stato mutazionale di FLT3, in una categoria di pazienti per i quali le alternative terapeutiche sono pressoché inesistenti. Un altro dato significativo è che l’8% dei pazienti arruolati in questo studio, grazie alla remissione ottenuta dopo terapia con quizartinib, sono stati avviati ad una procedura trapiantologica potenzialmente curativa.

Oltre ai pazienti anziani ed a quelli recidivati/refrattari, una categoria di pazienti storicamente considerata a cattiva prognosi è rappresentata da coloro che hanno una LAM secondaria. La LAM secondaria comprende sia pazienti con anamnesi positiva per un precedente disordine ematologico (AHD) che paziente precedentemente esposti a chemio-/radioterapia (therapy related AML, tAML). Ad oggi sono scarsi i dati in letteratura circa la reale epidemiologia ed outcome di tali pazienti. Un contributo significativo in tal senso è stato reso all’ASH 2012 dal gruppo svedese, che ha presentato una casistica di 949 AML secondarie estratta dallo Swedish Acute Leukemia Registry (Lehmann S et al. Abs. 130). Tra i pazienti analizzati 655 avevano un AHD (423 SMD e 227 MPN), mentre 294 avevano una tAML. L’analisi di questa ampia popolazione di pazienti, ha permesso agli autori di concludere che la LAM secondaria è meno comune nei pazienti giovani rispetto a quelli anziani (8% nei pazienti < 40 anni; 36% tra 70 e 79 anni), che i pazienti con LAMs sono meno frequentemente sottoposti a regimi chemioterapici intensivi (45% delle AHD, 57% delle tAML rispetto al 68% delle AML de novo) e che la risposta al trattamento è scarsa indipendentemente dalla categoria di rischio citogenetico o del PS anche nei pazienti trattati in modo intensivo (9).

Un’altra questione affrontata quest’anno all’ASH è stata quella delle recidive tardive (recidiva dopo 3 anni dall’ottenimento della 1° RC). Watts (Watts JM et al. Abs. 132) ha presentato a tale riguardo l’esperienza ECOG tramite i dati di follow-up a lungo termine di 784 adulti (<60 anni) che sono stati trattati in 4 protocolli ECOG (E3483, PC486, E3489, o E1900). In questa serie soltanto 11 pazienti (1.4%) sono ricaduti tardivamente, di questi solo uno (0.13%) è ricaduto dopo ≥ 5 anni dall’ottenimento della prima RC. Questi dati, sono in accordo con le esperienze precedentemente pubblicate (Medeiros et al, Leuk Lymphoma 2007; Verma et al, Leuk Lymphoma 2010) e ci consentono di affermare che i pazienti che rimangono in remissione completa > 3-5 anni hanno un rischio davvero basso di recidivare e possono considerarsi guariti dalla loro patologia. Oltre a questo, dato il bassissimo tasso di ricorrenza della malattia dopo 5 anni, viene ridimensionato anche il rischio di una tAML causata dalle terapie di induzione e consolidamento (10).

 

Bibliografia

 

  1. Othus M. et al. Declining Rates of Treatment-Related Mortality in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Given “Intensive” Induction Regimens: A Report From the Southwest Oncology Group (SWOG) and MD Anderson Cancer Center (MDA). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 129. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper50312.html.
  2. Rizzieri D. et al. A Phase II Study of Elacytarabine/Idarubicin As Second Course Remission-Induction in Patients with Acute Myeloid Leukemia Who Failed Cytarabine/Anthracycline. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 46. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper52854.html.
  3. Niederwieser  D. et al. Factors Influencing Complete Remission (CR) Rate in Patients ≥ 60 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML): Report From the German AML Intergroup Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 128. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper53001.html
  4. Pluta A et al. Daunorubicine, Cytarabine  and Cladribine (DAC) Vs Daunorubicine  and Cytarabine (DA) Induction Treatment in Elderly Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients –   Results of the Prospective, Multicenter, Randomized Trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 3602. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper51121.html.
  5. Burnett AK et al. A Comparison of Daunorubicin/Ara-C (DA) Versus Daunorubicin/Clofarabine (DClo) and Two Versus Three Courses of Total Treatment for Older Patients with AML and High Risk MDS: Results of the UK NCRI AML16 Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 892. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper48830.html.
  6. Burnett AK et al. A Randomised Comparison of Clofarabine Versus Low Dose Ara-C As First Line Treatment for Older Patients with AML. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 889. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper48817.html.
  7. Ramos F et al. Azacitidine As Front-Line Therapy in AML: Results From Spanish National Registry. Alma Study Investigators. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 3593. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper50001.html.
  8. Cortes JE et al. Final Results of a Phase 2 Open-Label, Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients ≥ 60 Years of Age with  FLT3 ITD Positive or Negative Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 48. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper53990.html.
  9. Lehmann S et al. Poor Outcome in Secondary Acute Myeloid Leukemia (AML): A First Report From the Population-Based Swedish Acute Leukemia Registry. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 130. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper53031.html.
  10. Watts JM et al.  Practically All Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Continuous Complete Remission for 3 Years or More Are Cured of Their Disease: The ECOG Experience Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2012; 120: 132. Link: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper49429.html.
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