Mutazioni e prognosi nella mielofibrosi

A cura di: Alessandro M. Vannucchi

Nonostante il miglioramento della sopravvivenza registrata nell’ultimo decennio, la prognosi della mielofibrosi primaria (PMF) è caratterizzata da un’attesa mediana di vita che è inferiore agli 8 anni. I risultati a tre anni dello studio COMFORT-II suggeriscono un prolungamento della sopravvivenza nei pazienti che ricevono l’inibitore di JAK1/JAK2 ruxolitinib, ma il trapianto di cellule staminali rimane ancora l’unica terapia capace di portare a guarigione la malattia (Cervantes F et al, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24174625″ style=”tick”]PubMed[/ilink] . La mortalità associata al trapianto, che si attesta attorno al 20-25% negli studi più recenti utilizzando regimi di condizionamento non mieloablativi, suggerisce la necessità, nella scelta trapiantologica, di un approccio personalizzato che sia basato su caratteristiche della malattia prognosticamente sfavorevoli. Con queste finalità sono stati sviluppati sistemi prognostici rappresentati dall’International Prognostic Score System (IPSS), validato al momento della diagnosi e le varianti “dinamiche” (Dynamic IPSS e DIPSS-plus) che vengono utilizzate nel decorso della malattia. Questi sistemi sono basati su una serie di caratteristiche clinico-ematologiche (e citogenetiche nella variante DIPSS-plus) che permettono di riconoscere quattro categorie di pazienti (basso, intermedio-1 e intermedio-2, alto rischio) con attesa di sopravvivenza da più di 10 a meno di due anni.

Studi recenti hanno preso in considerazione il possibile significato prognostico di alcune mutazioni. E’ stato dimostrato che un set di quattro mutazioni comprendenti i geni ASXL1, EZH2, SRSF2 e IDH1/2 permette di identificare pazienti ad alto rischio molecolare (categoria High Molecular Risk-HMR, ovvero pazienti che presentano mutato almeno uno dei 4 geni), indipendentemente dalla categoria di rischio IPSS (Vannucchi AM et al, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23619563″ style=”tick”]PubMed[/ilink] . La condizione HMR si associa a un hazard ratio (HR) per la sopravvivenza pari a 2.29 (95% CI, 1.6-3.2) e di 2.96 (95%CI, 1.8-4.7) per quanto riguarda il rischio di evoluzione blastica. Circa il 20% dei pazienti considerati a basso rischio secondo lo score IPSS hanno un profilo molecolare tipo HMR, e potrebbero quindi richiedere un approccio terapeutico diverso da quello attualmente impiegato. Più recentemente Guglielmelli et al. hanno osservato che  nei pazienti che presentano due o più delle mutazioni incluse nella categoria HMR il valore HR  per la sopravvivenza, in analisi multivariata stratificata per lo score IPSS, è di 2.4 (1.6-3.6) mentre per quanto riguarda  l’evoluzione blastica è di 6.2 (3.5-10.7) (Guglielmelli P et al, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24549259″ style=”tick”]PubMed[/ilink] . Osservazioni simili sull’impatto del numero di mutazioni sono state riportate da Skoda e coll in una coorte di pazienti con neoplasie mieloproliferative, analizzati per un ampio pannello di geni (Lundberg P et al, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24478400″ style=”tick”]PubMed[/ilink] . Infine, Tefferi et al. hanno osservato che i pazienti con mielofibrosi primaria mutati per ASXL1 ma non mutati per calreticulina (CALR) presentavano una sopravvivenza mediana di 2.3 anni rispetto a 10.4 anni per quelli che erano mutati per CALR e non mutati per ASXL1 (Tefferi A et al, 2014b)[ilink url=” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24402162″ style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Nel complesso, pertanto, questi studi indicano che il profilo mutazionale dei pazienti con mielofibrosi primaria riveste un importante significato prognostico che potrebbe quindi essere integrato in un più moderno ed efficiente sistema prognostico basato sulle caratteristiche biomolecolari della malattia. Va sottolineato che queste osservazioni si riferiscono a pazienti con mielofibrosi primaria e non sono state ancora validate in quelli con mielofibrosi secondaria a policitemia vera o trombocitemia essenziale.

Bibliografia

• Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian J-J, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood 2013;122:4047-53. 
  
• Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia 2013;27:1861-9.
• Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia 2014 Feb 19. [Epub ahead of print] 
  
• Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123:2220-8.
• Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014 Jan 9. [Epub ahead of print].