Mutazioni di BRAF nella hairy cell leukemia

Nonostante i notevoli progressi compiuti nella diagnosi e trattamento della hairy cell leukemia (HCL, leucemia a cellule capellute) negli ultimi 50 anni, le lesioni genetiche alla base della malattia sono rimaste oscure. Nessuna alterazione genetica ricorrente e nessuna traslocazione cromosomica tipica era stata identificata fino ad oggi. Da qui l’importanza di uno studio pubblicato on line in anteprima sul New England Journal of Medicine (1) e presentato all’ultimo meeting dell’EHA a Londra (Presidential Symposium, Best Abstracts) che ha identificato la presenza di una mutazione eterozigote del gene BRAF, risultante nella proteina variante V600E, come caratteristica esclusiva delle cellule neoplastiche in tutti i pazienti con HCL analizzati.

Il gruppo di Perugia, guidato dal prof. Brunangelo Falini, ha eseguito un sequenziamento parallelo dell’intero esone delle cellule tumorali e normali purificate di un paziente con HCL, identificando 5 varianti somatiche presenti unicamente nelle cellule leucemiche, fra cui la sostituzione della valina con acido glutamico alla posizione 600 della proteina codificata dal gene BRAF. La mutazione V600E di BRAF possiede una documentata attività oncogenica in diversi tumori solidi ed è stata quindi attivamente ricercata in ulteriori 47 pazienti con HCL, risultando positiva nel 100% dei casi (47/47). In 26 su 30 pazienti in cui l’analisi è stata effettuata, la mutazione è risultata eterozigote. Al contrario, nessuno dei 195 pazienti con altre patologie linfoproliferative periferiche a cellule B studiati è risultato positivo per la mutazione V600E.

L’esclusiva e specifica presenza della mutazione V600E di BRAF, che induce una attivazione costitutiva dell’attività chinasica della proteina, nelle cellule di HCL suggerisce un potenziale ruolo nella patogenesi della malattia, in cui fra l’altro era già stata implicata una alterata regolazione del pathway di MAPK (mitogen-activated protein kinase), di cui BRAF è un componente. Nel loro studio, Tiacci e coll. dimostrano che le cellule di HCL esprimono una fosforilazione di MEK ed ERK (bersagli della BRAF chinasi), indicando una attivazione costitutiva del pathway RAF-MEK-ERK in queste cellule. Una riduzione marcata della fosforilazione di ERK e MEK poteva essere indotta in vitro a seguito dell’incubazione con PLX-4720, un inibitore specifico dell’attività di BRAF.

La potenziale rilevanza scientifica e clinica di questi dati è immediatamente evidente. La presenza della mutazione V600E di BRAF nell’intero clone leucemico nel 100% dei pazienti con HCL esaminati, unita alla sua assenza nelle cellule di pazienti con altre forme di linfomi o leucemie a cellule B periferiche, la identifica come evento genetico specifico della malattia e suggerisce fortemente un suo ruolo nella patogenesi della HCL. Dal punto di vista pratico, l’analisi delle mutazioni di BRAF si candida come potenziale nuovo strumento diagnostico per differenziare la HCL da altri linfomi a cellule B con caratteristiche cliniche e morfologiche simili (inclusa la HCL variante e il linfoma splenico della zona marginale), oltre che come target terapeutico nei pazienti con HCL che non rispondono o sono intolleranti alla terapia con analoghi delle purine.

1. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011 Jun 16; 364(24): 2305-15. Epub 2011 Jun 11.

Fonte: The New England Journal of Medicine  http://www.nejm.org/