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DEFINIZIONE

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia neoplastica avente origine da plasmacellule monoclonali che proliferano e si espandono al livello del midollo emopoietico, provocando un danno all’organismo. Le plasmacellule monoclonali producono la cosiddetta componente monoclonale, costituita da immunoglobuline identiche tra loro che migrano in modo omogeneo al quadro proteico elettroforetico e formano così il caratteristico picco monoclonale. Il quadro clinico del MM è caratterizzato da una serie di sintomi, che sono espressione del danno d’organo determinato sia dalla proliferazione delle plasmacellule e dalla loro interazione con l’ambiente circostante sia dalla produzione di immunoglobuline, intere e frazionate. I caratteristici sintomi del mieloma multiplo sono: il dolore osseo correlato a patologiche anomalie ossee, il danno renale legato all’aumentata produzione di immunoglobuline o a frazioni di esse, la marcata astenia dovuta all’anemia e le infezioni.

Il MM è attualmente considerato una patologia curabile, ma inguaribile. Tuttavia, il quadro delle prospettive di vita e di cura del paziente affetto da MM è drasticamente cambiato negli ultimi due decenni. Infatti, sino alla fine dello scorso millennio, la terapia del mieloma si basava sull’utilizzo di chemioterapici convenzionali, con intensità differente nei pazienti giovani e candidabili a trapianto di cellule staminali autologhe, e nei pazienti anziani, per i quali il melfalan ed il cortisone erano il trattamento standard. La sopravvivenza di questi pazienti era mediamente non superiore ai 3-5 anni. Diversamente, nelle ultime due decadi, l’introduzione di nuovi farmaci e l’adozione di differenti strategie di trattamento hanno profondamente incrementato la qualità della risposta alle terapie, la durata della remissione, la qualità della vita ed in ultimo la sopravvivenza del paziente affetto da MM (Approfondimento: I nuovi farmaci nel Mieloma Multiplo ).

Tra i nuovi farmaci si annoverano la talidomide e i suoi analoghi di seconda e terza generazione, la lenalidomide e la pomalidomide. Questi farmaci agiscono sul clone plasmacellulare tramite vari meccanismi d’azione, tra cui possiamo ricordare la citotossicità diretta, l’effetto anti-angiogenico e l’immunità anti-tumorale. Inoltre, è necessario ricordare gli inibitori del proteasoma come il bortezomib e il carfilzomib, che interrompono la degradazione delle proteine e risultano specificamente citotossici per le plasmacellule neoplastiche. Recentemente, anche nella cura del mieloma sono stati introdotti, sperimentati e infine approvati anticorpi monoclonali diretti verso antigeni di superficie, come ad esempio l’elotuzumab (anti-CS1) e il daratumumab (anti-CD38). Inoltre, grande attenzione è rivolta a farmaci ad azione sempre più selettiva nei confronti delle plasmacellule neoplastiche.

 

EPIDEMIOLOGIA

 

Il MM rappresenta circa l’1-2% di tutte le neoplasie e circa il 10% di quelle ematologiche (Kristinsson SY et al, 2007; Palumbo A, Anderson K, 2011); la sua incidenza negli Stati Uniti d’America è pari a 6,6 casi ogni 100.000 abitanti. Il MM è una neoplasia caratteristica dei soggetti anziani, con un’età mediana alla diagnosi di circa 70 anni: circa il 30% dei pazienti ha più di 75 anni alla diagnosi e meno del 10% un’età compresa fra 20 e 40 anni. Le cause dell’insorgenza del mieloma sono ancora largamente sconosciute; è possibile che fattori predisponenti genetici e la loro interazione con l’ambiente giochino un ruolo nello sviluppo della patologia. Un agente eziologico certo è rappresentato dall’esposizione alle radiazioni ionizzanti. Un altro fattore di rischio correlato a un maggior rischio di sviluppare il MM è l’esposizione a pesticidi, metalli pesanti, fumo di sigaretta e alcool. Infine, sono descritti in letteratura casi familiari.

Nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza della malattia nella sua forma sintomatica (MM attivo o sintomatico) è preceduta da una fase di “gammopatia monoclonale di incerto significato” (MGUS) (Approfondimento: MGUS ) e da una fase di “mieloma multiplo indolente” o “smouldering” (Approfondimento: SMM . Queste fasi sono entrambe asintomatiche e pertanto spesso non clinicamente evidenziate.

 

PATOGENESI

 

Il mieloma deriva da una trasformazione neoplastica che avviene a livello della linea B linfocitaria. Modificazioni genetiche e interazioni con il microambiente midollare sono responsabili della proliferazione neoplastica. La trasformazione neoplastica si verifica a livello di cellule B del centro post-germinativo, ossia nelle fasi terminali della maturazione e differenziazione delle cellule B, coinvolgendo con buona probabilità una cellula B memoria o un plasmablasto. Il livello della trasformazione è supportato principalmente dall’identificazione di mutazioni nella regione variabile dei geni delle immunoglobuline. Tali mutazioni sono segnale del transito delle cellule coinvolte nel centro germinativo, mentre quelle somatiche riflettono la pressione selettiva dell’antigene.

Le alterazioni genetiche implicate nella patogenesi del mieloma sono complesse e sono state riconosciute delle anomalie genetiche primarie e secondarie (prevalentemente traslocazioni). Le traslocazioni primarie coinvolgono la regione 14q32 (IgH) delle immunoglobuline nel 40-50% dei pazienti e sono comuni al mieloma e alle gammopatie monoclonali di incerto significato (Hideshima T, 2007). Queste lesioni sono quindi indispensabili per lo sviluppo della gammopatia, mentre occorre un secondo evento (“second hit”) per l’evoluzione neoplastica. Le lesioni secondarie compaiono quindi con la progressione della malattia e comprendono la perdita del cromosoma 13, mutazioni attivanti gli oncogeni NRAS e KRAS, mutazioni inattivanti o delezioni di p53 e l’inattivazione di PTEN (Kuehl WM e Bergsagel PL, 2002; Bersagel PL e Kuehl WM, 2005).

I pazienti affetti da MM possono essere suddivisi in gruppi che presentano cloni plasmacellulari iperdiploidi e non-iperdiploidi, a seconda del corredo cromosomico delle plasmacellule monoclonali. Sulla base dell’iper- o ipo-diploidia e delle traslocazioni cromosomiche che coinvolgono la regione 14q32, si possono identificare sottogruppi differenti di pazienti a diversa prognosi (Avet-Loiseau H, 2007a). Le caratteristiche cromosomiche/genomiche dei pazienti possono quindi essere utilizzate come parametri prognostici: le traslocazioni t(4;14), t(14;16) o la delezione del braccio corto del cromosoma 17 sono correlate a una ridotta sopravvivenza. Ad oggi, tuttavia, la caratterizzazione cromosomica della malattia non corrisponde ancora a specifici approcci terapeutici standardizzati, sebbene inizino a emergere dati circa l’efficacia di specifici farmaci in pazienti con plasmacellule con mutazioni specifiche.

Il processo di tumorigenesi lineare, caratterizzato dalla progressiva acquisizione di mutazioni differenti che conferiscono un vantaggio selettivo al clone neoplastico, viene oggi messo in discussione da studi genetici condotti sulle plasmacellule monoclonali in fasi diverse della malattia. Infatti, secondo la nuova teoria dell’evoluzione clonale (Approfondimento:Evoluzione clonale ), coesisterebbero all’interno dello stesso paziente cloni di plasmacellule genotipicamente differenti tra loro, il cui rapporto ed equilibrio sono responsabili della storia naturale della malattia (Bahlis NJ, 2012).

Il microambiente midollare è fondamentale per lo sviluppo delle plasmacellule monoclonali. L’adesione delle plasmacellule alle cellule emopoietiche induce la secrezione di citochine e fattori di crescita (interleukina-6, fattore di crescita dell’endotelio vascolare, fattore di crescita insulino-simile IGF-1), con la creazione di circuiti autocrini e paracrini che supportano la crescita plasmacellulare. Inoltre, l’adesione delle plasmacellule alle proteine della matrice extracellulare induce la produzione di proteine che regolano il ciclo cellulare e di proteine anti-apoptotiche.

Le lesioni osteolitiche tipiche del mieloma sono il prodotto di uno squilibrio fra la produzione di osso da parte degli osteoblasti e la distruzione da parte degli osteoclasti. L’aumento di attività degli osteoclasti osservabile in pazienti affetti da MM è dovuto a uno sbilanciamento fra il “receptor activator of nuclear factor kB” (RANK) e l’osteoprotegerina (OPG) provocato a sua volta da un aumento della produzione di RANK ligand (RANKL) e da una ridotta produzione di osteoprotegerina. Il danno stromale è così rilevante che raramente si osserva una ricostruzione dell’osso anche in pazienti in remissione completa (Roodman GD, 2009).

 

MGUS, SMM E MM: CRITERI DIAGNOSTICI

 

Pressoché tutti i casi di mieloma sono preceduti da due fasi clinicamente silenti, quella di MGUS e la sua evoluzione in MM smouldering (asintomatico, SMM), che esita infine nella forma sintomatica del MM, caratterizzata dalla comparsa di un danno d’organo correlato alla proliferazione delle cellule di mieloma o alla loro produzione della paraproteina monoclonale (Landgren et al, 2009; Weiss et al, 2009). Il fatto che molti pazienti ricevano una diagnosi di MM senza un precedente riscontro di MGUS o SMM si deve dunque all’assenza di segni o sintomi clinici che caratterizza questi quadri clinici che precedono l’evoluzione a MM sintomatico.

L’incidenza di MGUS nella popolazione generale è pari a circa il 3%, con un tasso di evoluzione a MM sintomatico che si mantiene costante nel tempo ed è pari a circa l’1% annuo. Al contrario, la probabilità di evoluzione del mieloma da asintomatico a sintomatico cala nel tempo: infatti essa è pari al 5% annuo nei primi 5 anni dalla diagnosi, per diminuire poi al 3% nei 5 anni successivi e ridursi quindi all’1.5% dopo 10 anni.

Nella Tabella I sono definiti i criteri diagnostici di MGUS, SMM e MM.

Tabella I. Criteri diagnostici per MGUS, SMM, MM e Plasmocitoma (Rajkumar SV et al, 2014)

 

Si definisce MGUS la presenza di una componente monoclonale sierica (IgA o IgG) inferiore a 3 g/dl o urinaria (proteinuria di Bence-Jones) inferiore a 0,5 g/die in associazione a una percentuale di plasmacellule monoclonali midollari inferiore al 10%.

La diagnosi di MM, invece, si basa sull’evidenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali a livello midollare. La presenza o meno di segni o sintomi evocativi di un danno d’organo correlato alla proliferazione delle plasmacellule midollari costituisce la discriminante per definire il MM asintomatico o sintomatico.

Il mieloma multiplo smouldering (asintomatico o indolente) è un quadro clinico caratterizzato dalla presenza di almeno il 10% plasmacellule monoclonali a livello del midollo (o di una componente monoclonale sierica > 3 gr/dl o urinaria > 500 mg/die) in assenza di segni o sintomi di danno d’organo correlato alla patologia proliferativa. Biologicamente, il SMM è una patologia eterogenea: esso infatti può presentare caratteristiche simili a quelle descritte nei casi di MGUS, avendo un decorso clinico realmente indolente; oppure caratteristiche simili a quelle che si osservano nei pazienti con MM sintomatico, con una maggiore probabilità di progressione clinica. Tale quadro clinico viene quindi distinto dai quadri di MGUS innanzitutto per il rischio di progressione a MM: nel primo caso infatti tale rischio è pari al 10% annuo, nel secondo è pari invece al 1% annuo. In uno studio condotto sul registro svedese del mieloma, il 14% di pazienti con diagnosi di MM era classificato come SMM (Kristinsson et al, 2013).

Sino alla fine del 2014, la diagnosi di MM sintomatico richiedeva quindi la presenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali midollari (o una componente monoclonale sierica ≥ 3 gr/dl), accompagnata dalla presenza di almeno uno tra i segni o sintomi di danno d’organo correlati al mieloma e comunemente rappresentati (e riassunti) dall’acronimo CRAB: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (“bone lesions”). Nel novembre 2014, tuttavia, l’International Myeloma Working Group (IMWG) ha pubblicato nuove linee-guida in merito ai nuovi criteri diagnostici per il mieloma. Le novità sostanziali introdotte sono due: una migliore definizione dei criteri CRAB e l’introduzione di tre ulteriori fattori che concorrono a definire il MM come patologia attiva.
Per ciò che attiene alla precisazione dei criteri CRAB, sono due le modifiche apportate:

  • la definizione d’insufficienza renale è stata perfezionata e, accanto a un valore di creatininemia > 2 mg/dl, è stato aggiunto un valore di clearance della creatinina < 40 /ml;
  • nella valutazione delle lesioni ossee, sono state aggiunte alla radiografia convenzionale la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia ad emissione di positroni (PET-TC).

Per ciò che concerne i criteri di sintomaticità del mieloma, l’IMWG ha introdotto, accanto ai noti criteri CRAB, tre nuovi myeloma defining events (MDE), ossia quegli elementi clinico-laboratoristici in presenza dei quali si può definire il mieloma come sintomatico e pertanto meritevole di trattamento (Tabella II):

  • ≥60% di plasmacellule monoclonali midollari;
  • rapporto tra catene leggere libere sieriche kappa e lambda (catena coinvolta / catena non coinvolta) > 100 (la catena coinvolta deve essere presente in misura superiore a 100 mg/L);
  • ≥ 1 lesione focale in RMN.

Tabella II: Criteri per la diagnosi di mieloma multiplo sintomatico

 

Il motivo dell’aggiunta di questi tre criteri nella definizione di MM sintomatico risiede nel loro valore prognostico. Sono stati infatti identificati determinati parametri, riportati sopra, che circoscrivono una frazione dei pazienti affetti da SMM definiti ad alto rischio di evoluzione a MM, evoluzione pari a circa il 40% annuo e quindi significativamente maggiore rispetto al 10% comunemente riportato nei pazienti con SMM, per i quali si ritiene, anche alla luce dei recenti sviluppi farmacologici, che sia necessario instaurare un trattamento atto a prevenire una pressoché certa evoluzione del mieloma da asintomatico a sintomatico, prevenendo al tempo stesso le comorbidità che tale evoluzione reca seco.

 

Invasione midollare da parte di plasmacellule monoclonali ≥60%

 

Uno studio della Mayo Clinic, condotto su una coorte di pazienti affetti da SMM diagnosticato tra il 1996 e il 2010, ha descritto una sotto-popolazione pari al 3% di pazienti con un’invasione midollare da parte di plasmacellule monoclonali superiore o uguale al 60%. A 2 anni, nel 95% di questi pazienti si è assistito a una progressione di mieloma da smouldering asintomatico, con un tempo mediano di progressione di circa 7 mesi (Rajkumar SV et al, 2011). Un secondo studio ha confermato i dati riportati da Rajkumar et al.: in un gruppo di 96 pazienti affetti da SMM, per coloro i quali presentavano una quota plasmacellulare ≥60% il tempo mediano di progressione a mieloma sintomatico era pari a 15 mesi (Kastritis et al, 2013).

 

Rapporto tra catene leggere libere sieriche ≥ 100

 

Il normale rapporto tra catene leggere libere kappa e lambda (K/L) misurabili nel siero è compreso tra 0.26 e 1.65; la presenza di una popolazione plasmacellulare monoclonale esprimente una delle due catene K/L porta a un inevitabile sbilanciamento nel rapporto tra le due. In passato, è stato riportato dal gruppo della Mayo Clinic che un rapporto K/L sbilanciato, con un ratio maggiore di almeno 8 volte, è associato a un rischio di progressione di SMM a MM sintomatico pari al 40% nei primi due anni (Dispenzieri et al, 2008). Larsen et al., in una popolazione di 586 pazienti con SMM, hanno quindi definito che un rapporto tra la catena leggera libera sierica coinvolta e quella non coinvolta ≥ 100, con una concentrazione sierica delle catena leggera coinvolta ≥100 mg/L, è predittivo di una progressione a MM sintomatico o amiloidosi entro 2 anni nel 82% dei pazienti. Inoltre, il 27% dei pazienti con un rapporto tra catene leggere ≥100 ha sviluppato un quadro di insufficienza renale acuta come danno d’organo correlato alla progressione di mieloma (Larsen et al, 2013). Questi dati sono stati confermati da Kastritis et al.: su 96 pazienti affetti da SMM, il 7% di essi presentava un rapporto tra catene leggere libere ≥100 e la quasi totalità è andata incontro a una progressione entro 18 mesi dalla prima osservazione (Kastritis et al, 2013).

 

Lesioni focali in RMN >1 (> 5 mm)

 

Nella stadiazione e nel follow-up del mieloma, sia esso smouldering o attivo, la risonanza magnetica nucleare (RMN) riveste un ruolo fondamentale. In RMN si possono evidenziare sia anomalie diffuse che lesioni focali. Hillengass et al. hanno applicato la metodica della RMN whole-body a 196 pazienti con SMM, evidenziando lesioni focali nel 28% dei casi (Hillengass et al., 2010). Il 15% dei pazienti esaminati ha presentato > 1 lesione focale; in questo gruppo di pazienti il tempo mediano di progressione è risultato pari a 13 mesi, con un 70% di pazienti progrediti  a 2 anni. A conferma di questi dati, Kastritis et al. hanno pubblicato un’analisi condotta su un gruppo di 65 pazienti con SMM: nel 14% era stata evidenziata >1 lesione in RMN. A 2 e 3 anni, il tasso di progressione a MM sintomatico era pari a 69% e 85%, rispettivamente (tempo mediano di progressione: 15 mesi). Nei pazienti con una o nessuna lesione focale, invece, il tempo mediano di progressione eccedeva i 5 anni (Kastritis et al, 2014).

 

Diagnostica del mieloma multiplo

 

  • Esame fisico
  • Esami ematici per: emocromo con formula, striscio di sangue periferico e tipizzazione su sangue periferico per la ricerca di plasmacellule circolanti, esami di funzionalità renale ed epatica, calcio sierico, vitamina D, LDH, proteine sieriche totali, elettroforesi delle proteine sieriche, dosaggio delle immunoglobuline, dosaggio delle catene leggere libere sieriche, immunofissazione sierica, albumina, beta-2-microglobulina.
  • Esame urine: dosaggio della proteinuria delle 24 ore, ricerca e dosaggio della proteinuria di Bence-Jones su urine delle 24 ore, immunofissazione urinaria.
  • Indagine midollare: aspirato di sangue midollare per esame microscopico, tipizzazione, analisi citogenetica e FISH. Biopsia osteomidollare per analisi morfologica ed immunoistochimica.
  • Indagini radiologiche: Whole-body low-dose CT; PET-CT; MRI (whole-body o colonna in toto + bacino); se non disponibili, Rx sistematica scheletrica.

 

ESAMI DI STADIAZIONE, STRUMENTALI E DI LABORATORIO

 

Esami su siero e urine

 

Per un corretto inquadramento della malattia occorre eseguire specifici test per definire la qualità e la quantità della componente monoclonale, sia sul siero che sulle urine. È quindi necessario eseguire: quadro proteico elettroforetico su proteine sieriche, dosaggio delle immunoglobuline sieriche (IgA, IgG, IgM), immunofissazione su siero e urine e dosaggio della proteinuria e della proteinuria di Bence Jones su urine delle 24 ore (Dimpoulos M, 2001; Kyle RA, 2009).

 

Il dosaggio delle catene leggere libere è consigliato in ogni paziente con disordine plasmacellulare alla diagnosi, in particolare nei pazienti con: a) mieloma non secernente (assenza di componente monoclonale, 3% di tutti i pazienti con mieloma secondo i dati pubblicati dal gruppo della Mayo Clinic) (Kyle et al, 2003); b) piccole quantità di componente monoclonale (mieloma oligosecernente); c) mieloma secernente solo catene leggere (Dispenzieri A, 2009).

A completamento diagnostico, è necessario dosare alla diagnosi: emocromo con formula, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica e urea), calcemia sierica, livelli di lattico deidrogenasi (LDH), beta-2-microglobulina – che riflette la ‘quantità’ o “burden” di malattia – e l’albumina sierica.

 

Esame midollare

 

La presenza di plasmacellule a livello midollare è confermata mediante aspirato midollare e biopsia ossea. La percentuale di plasmacellule può essere misurata con precisione mediante l’uso di anticorpi anti-CD138, mentre la clonalità può essere valutata mediante l’identificazione della catena leggera a livello citoplasmatico. Inoltre, è necessario eseguire la “fluorescent in situ hybridization” (FISH) per la valutazione dell’assetto cromosomico delle plasmacellule in esame (preferibilmente purificate), avvalendosi di sonde per la ricerca delle seguenti alterazioni cromosomiche: del17p13, del13, t(4;14), t(14;16), t(11;14) e amplificazione del cromosoma 1q (Avet-Loiseau H, 2007b; Anderson et al, 2016). L’analisi convenzionale del cariotipo fornisce invece ulteriori informazioni sulla ploidia delle plasmacellule.

 

Esami radiologici

 

Il coinvolgimento osseo è una caratteristica frequente dei pazienti con mieloma, tra i quali circa il 70-80% presenta lesioni osteolitiche alla diagnosi (Terpos et al, 2014). Il principale esame per la rilevazione di lesioni ossee è rappresentato dalla radiografia convenzionale estesa a tutto lo scheletro (sistematica scheletrica).  Le lesioni osteolitiche rilevabili mediante Rx hanno il classico aspetto litico, in assenza di orletto sclerotico; le lesioni si localizzano preferenzialmente a livello della colonna vertebrale, delle coste, del cranio e del bacino (Terpos E, 2011). Tuttavia, negli ultimi anni, alla Rx sistematica si sono affiancate metodiche radiologiche differenti che hanno dimostrato una maggiore sensibilità nell’identificare la presenza di malattia ossea: TAC total-body a bassa intensità (WBLDCT), PET-CT e RMN. Tali metodiche sono state pertanto incluse nei nuovi criteri diagnostici del mieloma pubblicati nel 2014 come tecniche di rilevazione di coinvolgimento osseo da parte di mieloma (Rajkumar SV et al, 2014).

 

WBLD-CT

 

La WBLD-CT permette una valutazione globale dello scheletro nella ricerca di lesioni osteolitiche; tale esame non richiede alcun mezzo di contrasto e permette di somministrare al paziente una dose totale di radiazione inferiore di 2-3 volte a quella di una TC convenzionale. Numerosi studi hanno dimostrato che la capacità di rilevare lesioni litiche della WBL-CT è superiore a quella della radiografia convenzionale (Pianko et al, 2014; Gleeson et al, 2009; Princewill et al, 2013).

Tale caratteristica può potenzialmente modificare in maniera clinicamente significativa la definizione che viene assegnata al mieloma alla diagnosi, ossia la differenza tra smouldering e attivo. In uno studio retrospettivo, il 61% dei pazienti con una Rx sistematica negativa presentava più di una lesione alla WBLD-CT (Princewill et al, 2013). La maggiore sensibilità della WBLD-CT è stata inoltre confermata in uno studio prospettico in pazienti alla diagnosi (Wolf et al, 2014). I vantaggi di questa metodica sono pertanto la maggiore sensibilità nel rilevare lesioni litiche (in particolare a livello della colonna e del bacino), la migliore definizione di fratture patologiche e lesioni instabili e la maggiore velocità d’esecuzione. Viceversa, i limiti sono costituiti da una dose di radiazione (3,6 mSv per le femmine e 2,8 mSv per i maschi) superiore rispetto alla Rx sistematica (1,2) e dal maggiore tempo necessario per la refertazione da parte del radiologo (Borggrefe et al, 2015). Per tali motivi, la WBLD-CT viene raccomandata come metodica alternativa alla radiografia scheletrica convenzionale (Terpos et al, 2015).

 

RMN

 

Diversamente da quanto accade con Rx e TC, le quali sono in grado di rilevare la distruzione ossea determinata dall’invasione delle plasmacellule, la RMN evidenzia invece l’infiltrazione midollare da parte delle cellule di mieloma. In ordine di frequenza, sono 5 i pattern d’invasione midollare descritti in RMN: 1) lesioni focali di diametro > 5 mm; 2) invasione diffusa con totale sostituzione del tessuto midollare normale; 3) pattern misto con lesioni focali e invasione diffusa; 4) midollo normale; 5) pattern a sale e pepe con innumerevoli minute lesioni focali (Dimopoulos M et al, 2009b; Terpos et al, 2011; Dimopoulos M et al, 2015).
Dati preliminari suggeriscono che la tipologia del pattern di presentazione in RMN nei pazienti con mieloma alla diagnosi costituisca un fattore prognostico indipendente (i.e. pattern d’infiltrazione diffusa, elevato numero di lesioni focali) (Song et al, 2014; Usmani SZ et al, 2013).

È stato dimostrato che la RMN è superiore alla radiografia sistematica scheletrica nel rilevare il coinvolgimento osseo in pazienti affetti da mieloma, in particolare nell’individuare le lesioni allo scheletro assile (Dimopoulos M et al, 2009b; Terpos et al, 2011; Dimopoulos M et al, 2015). Questa elevata sensibilità ha condotto all’utilizzo della RMN per discriminare tra mieloma smouldering e mieloma sintomatico. È stato infatti riportato come circa il 40-50% dei pazienti con esame radiografico negativo presentasse invece anomalie in RMN (Moulopoulos et al, 1995).Due studi hanno inoltre dimostrato che i pazienti con mieloma definito smouldering con più di 1 lesione focale in RMN avevano un tasso di progressione a mieloma sintomatico del 70% circa secondo i vecchi criteri CRAB, con un tempo mediano alla progressione di 15 e 17 mesi, rispettivamente (Hillengass et al, 2010; Kastritis et al, 2014).

La RMN riveste quindi un ruolo fondamentale nella stadiazione del paziente con SMM per una corretta definizione clinica; nella stadiazione del paziente con nuova diagnosi di mieloma sintomatico, specialmente laddove è presente un esame radiografico convenzionale negativo per coinvolgimento osseo; così come nella stadiazione dei pazienti affetti da plasmocitoma osseo solitario. Inoltre, la RMN rappresenta un esame fondamentale sia per discriminare tra cedimenti vertebrali su base osteoporotica o correlati al mieloma, sia per descrivere con precisione la compressione del midollo o delle radici nervose, risvolto essenziale per un eventuale approccio chirurgico. Il ruolo della RMN nel follow-up del paziente e nella definizione della risposta ossea alla terapia è invece ancora oggetto di studio e dibattito. Una nuova metodica, la Diffusion Weighted Imaging (DWI) RMN, basata sullo studio della diversa diffusibilità delle molecole di acqua nei tessuti esaminati, è oggetto di studio sia per ciò che concerne la rilevazione dell’infiltrazione midollare mielomatosa sia per ciò che riguarda il monitoraggio della risposta alla terapia.

 

PET-CT

 

La PET-CT è un esame strumentale che combina l’identificazione di lesioni ossee mediante TC con la valutazione funzionale dell’attività metabolica delle cellule tumorali. In primo luogo, la PET-CT ha dimostrato d’essere utile nella stadiazione del mieloma, avendo maggiore sensibilità della radiografia convenzionale nell’identificazione di lesioni osteolitiche. In secondo luogo, la PET-CT si è rivelata efficace nell’identificazione della malattia extramidollare  sia come fattore predittivo dell’evoluzione delle forme asintomatiche in mieloma sintomatico, sia come fattore prognostico in corso di terapia (Tirumani et al, 2016; Zamagni et al, 2007).

In uno studio condotto su 188 pazienti con SMM, il 39% presentava una PET-CT positiva, con un tasso di progressione a mieloma sintomatico a 2 anni pari al 75% rispetto al 30% dei pazienti con PET-CT negativa. In un altro studio, condotto su pazienti con mieloma precedentemente definito asintomatico, il 16% dei pazienti con radiografia sistematica scheletrica negativa per lesioni osteolitiche presentava una PET-CT positiva: il tempo mediano di progressione a mieloma sintomatico di questi pazienti era pari a 1.1 anni, significativamente inferiore rispetto ai 4.5 anni dei pazienti con PET-CT negativa (Siontis et al, 2015; Zamagni et al, 2016). Per questa ragione, nei nuovi criteri diagnostici del mieloma IMWG la presenza di lesioni positive in PET-CT costituisce un criterio sufficiente per impostare un trattamento chemioterapico. L’analisi dell’attività metabolica della malattia mediante PET-CT ha dimostrato di costituire un fattore prognostico statisticamente significativo sia alla diagnosi sia in ambito di monitoraggio della risposta ottenuta con la terapia (Zamagni E, 2007; Zamagni E, 2011). Una captazione estesa, un’intensità di captazione elevata (in termini di Standardized Uptake Value, SUV) e una presenza di malattia extra-midollare alla diagnosi rappresentano elementi prognostici sfavorevoli. Per ciò che concerne la valutazione della risposta alla terapia, la soppressione del segnale correla con la risposta biochimica ottenuta dopo la chemioterapia: la persistenza di positività alla PET-CT è significativamente associata ad una sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti in cui la PET-CT risulti essere negativa. Per questa ragione, la valutazione della malattia minima residua (MRD) mediante PET-CT è stata abbinata alla valutazione MRD midollare nei criteri IMWG pubblicati nel 2016 (Kumar et al, 2016).

Questa metodica presenta dei risultati promettenti, ma necessita ancora di essere opportunamente standardizzata: un gruppo italiano ha recentemente pubblicato dei nuovi criteri d’interpretazione delle immagini PET-CT che andranno validati in trial randomizzati (Nanni et al, 2016).

In accordo con le linee-guida più recenti, dunque, tutti i pazienti con sospetto di mieloma dovrebbero essere esaminati alla ricerca di un coinvolgimento osseo mediante WBLD-CT, metodica che ha rimpiazzato la radiografia sistematica scheletrica. In assenza della WBLD-CT, la radiografia convenzionale rimane l’indagine di I livello. La RMN, preferibilmente WB, è indicata nei pazienti con SMM e in quelli con MM con esami radiografico di I livello negativo, così come in caso di compressione midollare o di malattia extramidollare a partenza ossea. La PET-CT risulta utile nella valutazione della malattia extra-midollare e nella definizione della risposta alla terapia, in base alla disponibilità della risorsa.

 

FATTORI PROGNOSTICI

 

La prognosi del paziente affetto da mieloma è legata principalmente a due categorie di elementi: quelli correlati al paziente e quelli connessi con le caratteristiche biologiche intrinseche alla malattia stessa. I fattori correlati al paziente sono l’età, le comorbidità e le condizioni cliniche (“fitness”). I fattori prognostici correlati alla biologia del mieloma sono costituiti dall’albumina e dalla beta-2 microglobulina, che rappresentano il peso di malattia (“burden”) e le anomalie citogenetiche presenti nelle plasmacellule di mieloma.

Solitamente i pazienti con mieloma venivano suddivisi in categorie a prognosi differente sulla base della stadiazione di Durie e Salmon, la quale suddivide i pazienti in 3 stadi a prognosi progressivamente peggiore sulla base di alcuni semplici dati clinici quali l’entità della componente monoclonale e la presenza o assenza di segni di danno d’organo (Durie e Salmon, 1975). Oltre il 70% dei pazienti risultava in stadio III, e la capacità predittiva nel singolo paziente non era elevata. Negli ultimi anni, questa classificazione è stata dapprima affiancata e quindi progressivamente soppiantata da un nuovo sistema di stadiazione, ossia l’International Staging System (ISS) (Greipp et al, 2005). L’ISS prende in considerazione esclusivamente 2 parametri sierici: la beta-2 microglobulina, strettamente legata alla funzionalità renale e alla massa tumorale, e l’albumina, definendo così 3 classi di rischio, ISS 1,2 e 3.

Accanto all’ISS, la presenza di determinate anomalie citogenetiche rappresenta uno dei più forti fattori prognostici ad oggi descritti. La presenza della delezione 17p13 (su cui è situato l’oncosoppressore TP53), la traslocazione t(4;14) e l’amplificazione 1q21 sono anomalie cromosomiche che conferiscono una prognosi sfavorevole. La traslocazione t(14;16) e la delezione del cromosoma 13 sembrano essere correlati a una prognosi sfavorevole, tuttavia mancano dati chiari a riguardo. La traslocazione t(11;14) rappresenta invece un’anomalia a prognosi favorevole (Gertz et al, 2005). In aggiunta ai dati di citogenetica, stanno emergendo negli ultimi anni dati circa il potere prognostico di specifiche “espressioni geniche”. Studi in corso stanno valutando dei “pattern di espressione genica” il cui ruolo nella pratica clinica resta tuttavia in fase di definizione (Zhou et al, 2009).

L’età costituisce da tempo il criterio fondamentale per l’eleggibilità del paziente alla chemioterapia ad alte dosi e alla procedura trapiantologica autologa, in alternativa a una terapia meno intensiva o addirittura palliativa. Tuttavia, è bene precisare come l’invecchiamento non sia un fenomeno biologico omogeneo: il semplice dato anagrafico non tiene in considerazione le condizioni cliniche globali del paziente, la sua precedente storia clinica e le comorbidità presenti. Recentemente, per quanto concerne la valutazione complessiva del paziente con mieloma alla diagnosi, sono emerse numerose evidenze circa la necessità d’integrare l’età con elementi di valutazione della fitness del paziente, passando quindi dal concetto di età cronologica a quello di età biologica. Uno studio IMWG condotto su 869 pazienti, arruolati alla diagnosi di mieloma in tre protocolli sperimentali con nuovi farmaci, ha condotto alla creazione di uno score geriatrico mediante la combinazione di parametri come l’età e parametri derivanti dall’applicazione di strumenti per la valutazione delle comorbidità (Charson Comorbidity Index) e della fitness paziente (ADL – Activities of Daily Living e IADL – Instrumental Activities of Daily Living). Tale score, noto come IMWG frailty score, si è dimostrato capace di stratificare i pazienti dello studio in 3 gruppi: pazienti fit, unfit e frail, ciascuno con differenti rischi di progressione, morte e incidenza di tossicità correlata al trattamento (Palumbo A et al, 2015; Engelhardt et al, 2016).

 

PRESENTAZIONE CLINICA

 

La clinica del mieloma è certamente cambiata nel tempo: la malattia veniva sovente diagnosticata in stadio avanzato, mentre ora si calcola che almeno un quarto delle diagnosi venga effettuato casualmente durante esami di routine.

I più comuni segni della malattia sono:

• Dolore osseo. È un sintomo comune (riportato in oltre il 50% dei pazienti) dovuto alle lesioni osteolitiche. Le plasmacellule a livello osseo secernono citochine con attività stimolante gli osteoclasti (“osteoclast activating factors”) e a loro volta gli osteoclasti secernono fattori che stimolano la proliferazione delle plasmacellule (IL6) (Terpos E, 2011). Essendo il fenomeno di riparazione scarso o assente, le lesioni si presentano a margini netti e di conseguenza rimangono generalmente invariate anche in pazienti che a seguito della terapia raggiungono la remissione completa. Le lesioni osteolitiche sono più frequentemente localizzate nei segmenti ossei in cui è presente midollo emopoietico (vertebre, ossa piatte, cranio). Il dolore è tipicamente localizzato a livello della colonna vertebrale e delle coste, e può essere anche molto intenso e indicare la presenza di una frattura patologica.

• Ipercalcemia. È direttamente correlata al rimaneggiamento osseo. Può essere sintomatica (anoressia, poliuria e polidipsia, fino a quadri di nausea, vomito, disidratazione e da ultimo segni di encefalopatia ipercalcemica nei casi severi) e in alcuni casi può essere peggiorata da una concomitante insufficienza renale.

• Astenia La proliferazione delle plasmacellule a livello midollare ne compromette la normale attività emopoietica, portando alla riduzione della produzione di globuli rossi e, di conseguenza, a una progressiva anemizzazione. L’astenia è l’espressione più significativa dello stato anemico dei pazienti.

• Infezioni ricorrenti. L’espansione del clone neoplastico si accompagna alla riduzione delle immunoglobuline normali e i pazienti presentano quindi una significativa immunosoppressione. Si osservano infezioni polmonari e delle vie urinarie, di natura batterica, e riattivazioni di virus, quali l’Herpes Zoster, il virus di Hepstein-Barr e il Citomegalovirus.

• Insufficienza renale. La patogenesi è multifattoriale, con un ruolo primario svolto dall’eccesso di catene leggere monoclonali nel plasma, filtrate a livello glomerulare e quindi riassorbite e catabolizzate a livello tubulare. Nel corso di questi processi le catene leggere possono precipitare a livello intratubulare, depositarsi a livello della membrana basale dei tubuli o dei glomeruli, oppure determinare un danno alle cellule tubulari di tipo diretto o mediato da enzimi lisosomiali. Il quadro morfo-funzionale più frequente è rappresentato dal rene da mieloma, la cui manifestazione clinica più comune è un’insufficienza renale cronica (un quadro d’insufficienza renale acuta è più raro e in genere si verifica qualora concomitino altri fattori precipitanti quali iperuricemia e disidratazione). Meno frequenti sono la malattia da catene leggere e l’amiloidosi AL.

• Manifestazioni neurologiche. Il danneggiamento osseo e il successivo possibile crollo vertebrale o, meno frequentemente, la presenza di masse plasmacellulari (plasmocitomi) di origine vertebrale o costali possono determinare compressione midollare o radicolare con conseguenti segni e sintomi neurologici. Neuropatie sensitivo-motorie possono essere conseguenti alla produzione di anticorpi contro le diverse strutture nervose (i più frequenti sono gli anticorpi anti-glicoproteina mielina-associata, MAG) o al deposito di sostanza amiloide lungo le strutture nervose.

• Sindrome da iperviscosità. È più frequente nei casi di MM di tipo IgA (per la tendenza alla polimerizzazione delle immunoglobuline). Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da disturbi visivi con caratteristiche alterazioni del fundus, disturbi neurologici, insufficienza vascolare periferica, insufficienza cardiaca e diatesi emorragica.

 

IL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO

 

Ad oggi, solo i pazienti affetti da MM sintomatico necessitano di un trattamento chemioterapico. I pazienti affetti da SMM, anche coloro ad alto rischio di evoluzione a MM sintomatico, non devono essere trattati al di fuori di trial clinici.

Prima di definire l’approccio terapeutico al MM, affinché esso possa essere compreso appieno, è necessario però descrivere la storia clinica del mieloma multiplo stesso. Una volta posta la diagnosi di MM sintomatico, accertata quindi la necessità di instaurare un trattamento anti-mieloma, il paziente viene trattato con quella che si definisce “terapia di I linea”; a essa segue un periodo di remissione più o meno duraturo, in base all’efficacia del trattamento stesso. In maniera pressoché inevitabile, tuttavia, il clone plasmacellulare torna a proliferare, configurando quindi un quadro di recidiva. Quest’ultima è definita “biochimica” in presenza della sola proliferazione plasmacellulare a livello midollare e del conseguente incremento nel sangue e nelle urine del suo marcatore specifico, ossia la componente monoclonale prodotta dalle plasmacellule; oppure è definita “clinica” quando a tale proliferazione si accompagna un danno all’organismo: dall’anemia alle lesioni ossee all’insufficienza renale, sino all’ipercalcemia. L’intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio della terapia e la recidiva è definito “sopravvivenza libera da malattia” (PFS).

All’occorrenza della recidiva di mieloma è necessario instaurare una nuova linea di terapia. Le linee guida IMWG (International Myeloma Working Group) raccomandano di trattare il paziente nei casi di recidiva clinica o di recidiva biochimica “aggressiva”, ossia caratterizzata da un rapido incremento della componente monoclonale, espressione di una rapida proliferazione cancerosa. All’adozione di una successiva linea terapeutica che risulti efficace, segue quindi un nuovo periodo di remissione, la cui lunghezza è largamente variabile e dipendente da diversi fattori. Di conseguenza, la storia clinica del mieloma è caratterizzata da un’alternanza di fasi di latenza e recidiva che connotano un andamento cronico della patologia.

Il trattamento del MM è stato rivoluzionato nel corso degli ultimi venticinque anni: sebbene si tratti ancora oggi di una patologia incurabile, l’aspettativa di vita dei pazienti è significativamente aumentata rispetto al passato. Il MM è una patologia estremamente eterogenea da un punto di vista sia biologico che clinico: la sopravvivenza può infatti variare da pochi mesi sino a 10-20 anni.

Fino all’inizio degli anni Novanta, infatti, il bagaglio terapeutico del MM prevedeva l’utilizzo di agenti chemioterapici – quali ad esempio gli alchilanti in combinazione con steroidi –  e la prognosi del paziente con mieloma era infausta, essendo la sopravvivenza globale mediana (OS) pari a 2-3 anni. La prima rivoluzione nel trattamento del mieloma è sopraggiunta con l’introduzione del trapianto autologo, procedura che ha consentito la somministrazione di alchilanti ad alte dosi seguita dal supporto di cellule staminali autologhe per consentire la ricostituzione midollare. Tale procedura ha permesso un migliore controllo della patologia a lungo termine, con un incremento della OS. Tuttavia, di tale miglioramento beneficiavano unicamente i pazienti candidabili al trapianto, ossia quelli più “giovani” e in condizioni cliniche tali da poter affrontare tale procedura. All’inizio degli anni Duemila, si è assistito a una seconda rivoluzione, grazie all’introduzione di un nuovo farmaco attivo contro le plasmacellule di mieloma, la talidomide. Si è aperta quindi l’era dei cosiddetti “nuovi farmaci”, di cui la talidomide rappresenta il capostipite; un periodo caratterizzato da una più profonda conoscenza della biologia del mieloma e del microambiente in cui le cellule mielomatose vivono (il midollo emopoietico), e dal conseguente sviluppo di farmaci-bersaglio con meccanismi d’azione specifici e differenti, ma tutti diretti a colpire le cellule cancerose. Questa seconda rivoluzione è ‘ecumenica’, poiché i nuovi farmaci sono utilizzabili sia per il trattamento dei pazienti candidabili a trapianto sia per quello dei pazienti non eleggibili a tale procedura. Dall’inizio degli anni Duemila, l’ente regolatore statunitense (Food and Drug Administration – FDA) e quello europeo (European Medicine Agency – EMA) hanno approvato ben nove nuovi farmaci di classi differenti per il trattamento del mieloma multiplo, alcuni dei quali licenziati in somministrazione singola, altri invece in combinazione tra loro (Tabella III).

Tabella III: “Nuovi farmaci” per il trattamento del mieloma multiplo

 

L’introduzione del trapianto di cellule staminali autologhe e dei nuovi farmaci ha permesso un migliore controllo della patologia, con un incremento significativo della OS esteso a tutti i pazienti affetti da MM, indipendentemente dall’età. L’introduzione di numerosi farmaci efficaci contro le cellule mielomatose, con meccanismi d’azione differenti e talvolta sinergici tra loro, ha permesso inoltre ai clinici che si occupano di tale patologia di creare strategie terapeutiche differenti, mirate da una parte all’eradicazione del clone plasmacellulare midollare per un controllo a lungo termine della malattia, dall’altra alla cronicizzazione della patologia stessa mediante farmaci in grado di mantenere le plasmacellule monoclonali in una fase di latenza sia biologica che clinica.

L’approccio terapeutico al mieloma multiplo dipende essenzialmente da due elementi: lo stadio della patologia, diagnosi o recidiva, e la candidabilità del paziente al trapianto autologo, condizione questa definita in base all’età e alle condizioni cliniche del paziente stesso. Per convenzione, si definisce “giovane” il paziente candidabile alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto di cellule staminali autologhe, mentre si definisce “anziano” il paziente non candidabile a tale procedura. Convenzionalmente, il limite di età che fa da spartiacque tra il paziente giovane e quello anziano, concorrendo quindi alla eleggibilità del paziente stesso al trapianto autologo, corrisponde ai 65 anni. Tale limite di età, tuttavia, è andato aumentando nel tempo: attualmente in Europa i pazienti sino a 70-75 anni di età, in adeguate condizioni cliniche, vengono considerati dei potenziali candidati alla chemioterapia ad alte dosi e alla procedura trapiantologica, mentre negli Stati Uniti tale limite è stato esteso ulteriormente sino ai 79 anni.

 

APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE CON MIELOMA DI NUOVA DIAGNOSI

 

Paziente candidabile al trapianto autologo

 

Il trattamento del paziente candidabile al trapianto autologo, ossia quel paziente di età inferiore ai 65-70 anni e in buone condizioni cliniche, consta di 5 fasi differenti: la terapia d’induzione, la mobilizzazione delle cellule staminali, il trapianto autologo, la terapia di consolidamento e la terapia di mantenimento.

  1. La terapia d’induzione ha lo scopo di citoridurre la massa tumorale al momento della diagnosi, riducendo o eliminando il danno d’organo correlato all’insorgenza del mieloma e permettendo al paziente di procedere alla raccolta delle cellule staminali, senza interferire quindi con la mobilizzazione stessa delle cellule staminali, e permettendo di affrontare il successivo trapianto con il minor grado possibile di malattia residua. I regimi chemioterapeutici applicabili nel contesto di un paziente “giovane” alla diagnosi con intento trapiantologico sono diversi, sebbene siano tutti delle triplette, cioè costituiti da 3 farmaci, e contengano tutti il bortezomib e il desametasone (VD). A tale doppietta viene comunemente associato un farmaco immunomodulante, la talidomide in Europa (VTD) e la lenalidomide (VRD) negli Stati Uniti d’America. Altre due combinazioni possibili sono VD e ciclofosfamide (VCD) o doxorubicina (PAD). Entrambe le combinazioni di un inibitore del proteasoma e di un immunomodulante, sia VTD che VRD, hanno dimostrato d’essere superiori in termini di risposte globali (ORR), di risposte complete (CR) e di PFS se comparate al solo farmaco immunomodulante associato a desametasone (TD o Rd) nel contesto del paziente candidabile a trapianto alla diagnosi (Cavo M et al, 2010; Cavo M et al, 2012; Attal M et al, 2017). Il numero di cicli di chemioterapia somministrati durante la fase d’induzione è pari a 4-6.
  2. La seconda fase della terapia di I linea del paziente giovane e candidabile al trapianto consiste nella mobilizzazione e nella raccolta delle cellule staminali. Questa procedura può essere preceduta dalla somministrazione di un chemioterapico atto a stimolare la “fuoriuscita delle cellule staminali”. Sia che questo avvenga oppure no, la somministrazione del fattore di crescita granulocitario noto come G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) stimola la proliferazione e la fuoriuscita nel sangue periferico delle cellule staminali CD34+, oggetto della raccolta. La conta delle cellule CD34+ permette d’identificare l’aferesi, vale a dire il momento opportuno per la loro raccolta, che oggi viene eseguito da sangue periferico in media in 1-2 sedute aferetiche consecutive.
  3. La terza fase è quella del trapianto vero e proprio. Al paziente viene somministrata una dose elevata di melphalan, generalmente tra i 100 e i 200 mg/m2, con la successiva infusione delle cellule staminali precedentemente raccolte. La somministrazione di alte dosi di melphalan viene considerata mieloablativa, ossia capace di uccidere le cellule staminali midollari in maniera potenzialmente irreversibile. L’infusione di cellule staminali autologhe permette invece una rapida ricostituzione midollare, senza la quale la fase di aplasia conseguente alla somministrazione di melphalan sarebbe gravata da un’alta mortalità provocata da infezioni legate alla bassa conta di globuli bianchi e da emorragie conseguenti alla piastrinopenia. Il trapianto di cellule staminali può essere ripetuto una seconda volta a distanza di 3-6 mesi dal primo, al fine di ottenere la massima citoriduzione possibile. Il vantaggio del doppio trapianto era stato inizialmente rilevato nei pazienti che non raggiungevano almeno una VGPR dopo il primo trapianto (Moreau P et al, 2015). L’analisi condotta su pazienti arruolati nello studio HOVON65/GMMG-HD4 nell’ambito del trattamento con bortezomib sia in induzione che in mantenimento ha mostrato, nonostante lo studio non fosse disegnato per tale confronto, un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che hanno ricevuto due trapianti rispetto ai pazienti sottoposti a un solo trapianto (Sonneveld P et al, 2012). Uno studio recentemente condotto dal gruppo europeo di ricerca sul mieloma (EMN, European Myeloma Network) ha dimostrato un vantaggio in termini di PFS per il doppio trapianto rispetto al singolo trapianto (Cavo M et al, 2016b).
  4. Successivamente al trapianto, il paziente può ricevere un numero limitato di cicli di terapia d’intensità uguale o simile a quella della terapia d’induzione, al fine di ottimizzare la risposta ottenuta col trapianto. Questa terapia è detta di consolidamento e attualmente i due regimi che si sono rivelati efficaci nell’incrementare i tassi di risposta e nel migliorare la qualità delle risposte sono due: VTD e VRD (Cavo M et al, 2010; Cavo M et al, 2012; Attal M et al, 2017; Cavo M et al, 2016a). Ad oggi, tuttavia, non ci sono ancora dati definitivi circa la necessità e il beneficio della terapia di consolidamento e gli studi in corso ne chiariranno il reale beneficio (EMN02/H095 e BMT CTN 0702).
  5. L’ultima fase del trattamento di I linea è rappresentata dalla terapia di mantenimento, che deve essere efficace nel mantenere e/o migliorare la risposta ottenuta e nel prolungare il periodo di remissione e potenzialmente anche la sopravvivenza globale. Il mantenimento deve essere agevolmente somministrabile al paziente, ben tollerabile, e non deve interferire con la qualità di vita del paziente. Il primo farmaco ad avere dimostrato un vantaggio in termini di PFS come mantenimento post-trapianto è stata la talidomide (Barlogie B et al, 2008). Tuttavia, tale vantaggio non era esteso alla sopravvivenza globale (OS); inoltre, la scarsa tollerabilità della talidomide, gravata da elevati tassi di neuropatia periferica, incide negativamente sulla somministrazione a lungo termine di questo farmaco. La lenalidomide, analogo della talidomide, è stato ampiamente testato come mantenimento post-trapianto autologo. Diversi studi di fase 3 hanno dimostrato un vantaggio in termini di PFS per i pazienti che hanno ricevuto la lenalidomide come agente di mantenimento post-trapianto (Palumbo A et al, 2014b; Gay F et al, 2015; Attal M et al, 2012; McCarthy PL et al, 2012). Una recente meta-analisi che ha preso in esame 1200 pazienti inclusi nei trial sopramenzionati ha mostrato come il vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che hanno ricevuto la lenalidomide sia esteso anche alla sopravvivenza globale, con un vantaggio di circa 2 anni rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto una terapia di mantenimento o che hanno ricevuto placebo (McCarthy PL et al, 2017). La lenalidomide è stata approvata come farmaco in mantenimento nei pazienti precedentemente sottoposti a trapianto sia da FDA che da EMA. Il bortezomib è stato testato come agente di mantenimento e comparato alla talidomide in uno studio di fase III, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza anche in pazienti considerati ad alto rischio in base alle caratteristiche citogenetiche (FISH); tuttavia, i regimi d’induzione differivano nei due bracci. Ad oggi, il bortezomib non è quindi un farmaco approvato come mantenimento post-trapianto (Sonneveld P et al, 2012).

 

Il trapianto allogenico è considerato un’opzione potenzialmente curativa per pazienti giovani e con un donatore compatibile. Dosi ridotte di chemio-radioterapia e un aumento della terapia immunosoppressiva (mini-allotrapianto) hanno consentito di ridurre significativamente la morbilità e mortalità legate al trattamento. La graft versus host disease (GVHD) cronica rimane la principale morbilità e riduce significativamente la qualità di vita dei pazienti. In uno studio randomizzato, condotto nell’era antecedente l’introduzione dei nuovi farmaci, il trapianto allogenico è risultato superiore al trapianto autologo (Bruno B et al, 2007; Giaccone L et al, 2011). In seguito all’introduzione dei nuovi farmaci e ai risultati con essi ottenuti, il trapianto allogenico è considerato una opzione meno attrattiva e il suo uso è sconsigliato al di fuori di protocolli clinici. Il suo impiego rimane confinato agli studi randomizzati, in associazione ai nuovi farmaci, nei pazienti ad altissimo rischio (es. delezione del cromosoma 17).

 

Paziente non candidabile al trapianto autologo

 

Il paziente di età superiore ai 65-70 anni, o di età inferiore ma con compromissione d’organo, è definito non candidabile al trapianto. Tale popolazione di pazienti anziani è però estremamente eterogenea sia per ciò che concerne l’età che per ciò che riguarda le condizioni cliniche e sociali. Infatti, l’età cronologica non è sufficiente per descrivere appieno le condizioni cliniche di un paziente e non coincide molto spesso con l’età biologica del paziente stesso. Negli ultimi anni è stata posta una forte attenzione nei confronti di strumenti di valutazione geriatrica che permettano di meglio stratificare la popolazione anziana, al fine di eseguire una corretta valutazione dell’età biologica del paziente e adattare a ciò i diversi regimi chemioterapici, riducendo le tossicità del trattamento, ottimizzando la compliance del paziente e migliorando quindi l’efficacia del trattamento stesso. Per fare ciò, sono stati condotti studi che hanno impiegato l’utilizzo di differenti strumenti di valutazione geriatrica (Palumbo A et al, 2015; Engelhardt et al, 2016). Nel 2016 l’IMWG ha pubblicato il risultato di uno studio condotto su 869 pazienti affetti da MM alla diagnosi, tutti sottoposti a una valutazione geriatrica pre-trattamento che ha dimostrato come non solo l’età, ma anche il “burden” delle comorbidità, valutato mediante il Charlson comorbidity index (CCI), e l’aspetto funzionale del paziente nella vita quotidiana, definito mediante le scale ADL e IADL, siano variabili in grado di stratificare tre gruppi distinti di pazienti, ognuno dei quali caratterizzato da una diversa tollerabilità al trattamento e da un differente outcome di sopravvivenza, ossia PFS e OS, differenti tra loro (Palumbo A et al, 2015; Engelhardt et al, 2016). È stato quindi definito uno score (poi soprannominato “Frailty score”) costituito da quattro variabili: età, CCI, ADL e IADL. Tale score ha stratificato i pazienti in esame in tre gruppi: fit, intermediate fit e frail. Rispetto ai pazienti fit, quelli definiti “frail” hanno una più alta probabilità, statisticamente significativa, di andare incontro a eventi avversi di tipo non-ematologico e alla morte e/o progressione (Tabelle IV e V).

Tabella IV: variabili del Frailty score.

 

Tabella V. Frailty score.

 

La valutazione del paziente anziano con nuova diagnosi di mieloma, non candidabile alla procedura trapiantologica, non può quindi più tenere conto soltanto delle caratteristiche biologiche della patologia e deve necessariamente contemplare una corretta valutazione geriatrica.

Dagli anni Sessanta, la combinazione di melphalan, somministrato per via orale, e prednisone (MP) ha rappresentato il trattamento standard del paziente con MM di nuova diagnosi. Con l’avvento del trapianto autologo tale combinazione è stata riservata ai pazienti non eleggibili al trapianto, in quanto l’assunzione di melfalan compromette la raccolta delle cellule staminali.

MPT. La prima rivoluzione nel trattamento del paziente anziano è stata rappresentata dall’aggiunta della talidomide allo standard MP (MPT). Palumbo A et al. hanno riportato per primi che la combinazione MPT, confrontata con lo standard MP, portava a un tasso significativamente superiore di CR (27,9% vs 7,2%) e a un incremento del PFS (2,.8 vs 14,5 mesi, p=0,004). Tuttavia, non è stato dimostrato un vantaggio di OS a favore dei pazienti trattati con talidomide (40,5 vs 47,6, p=0,79) (Palumbo A et al, 2006; Palumbo A et al, 2008).

Diversi studi randomizzati hanno confermato il beneficio dell’aggiunta della talidomide alla sola combinazione MP sia in termini di risposte che di PFS, ma non in tutti gli studi è stato evidenziato anche un vantaggio di sopravvivenza (Palumbo A et al, 2006; Palumbo A et al, 2008; Facon T et al, 2007; Hulin C et al, 2009; Wijermans P et al, 2010; Kapoor P et al, 2011). Una meta-analisi basata sugli studi precedentemente condotti ha dimostrato come la tripletta MPT si associ a un più alto tasso di risposte, a un PFS più lungo e a un trend tendente a una migliore sopravvivenza se paragonato alla doppietta MP (Fayers PM et al, 2011).

MPR. La lenalidomide, analogo della talidomide, è stata anch’essa associata a MP e ad esso confrontato in uno studio di fase III in cui i 459 pazienti sono stati randomizzati a MP, MPR o MPR seguito da R di mantenimento (MPR-R). Lo studio ha dimostrato come MPR sia risultato in un tasso maggiore di CR e come, nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 75 anni, abbia incrementato significativamente il PFS (Palumbo A et al, 2012). Tuttavia, nei pazienti più anziani (>75 anni) MPR non è risultato significativamente più efficace di MP nel prolungare il PFS.

Un recente studio di fase III in 306 pazienti non eleggibili al trapianto (età mediana 75 anni) ha confrontato le combinazioni MPR e MPT. Lo studio non ha rilevato differenze di risposte, PFS e OS tra i due bracci di trattamento. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto MPT sono andati incontro a un più alto tasso di tossicità di tipo non ematologico di grado severo (grado ≥3; 40% vs 59%, p=0,001).

VMP. L’aggiunta del bortezomib alla combinazione di MP (VMP) è stata investigata come terapia di I linea nei pazienti di età superiore ai 65 anni, o di età inferiore ma non candidabili a trapianto autologo, e comparata con lo standard MP. Nello studio randomizzato di fase III  VISTA sono stati arruolati e randomizzati nei due bracci di trattamento (VMP vs MP) 682 pazienti affetti da MM alla diagnosi. Tra i pazienti trattati secondo lo schema VMP si è registrato un più alto tasso di CR (30% vs 4%, p<0,001) e un incremento sia del tempo alla progressione (TTP; mediana, 24 vs 16,6 mesi, p<0,001) sia della OS (mediana, 56,4 vs 43,1 mesi, p<0,001). Sulla base di questi dati, lo schema VMP è stato approvato come terapia di I linea per i pazienti non candidabili al trapianto autologo (San Miguel JF et al, 2008).

Rd.  La lenalidomide, analogo di seconda generazione della talidomide, dopo aver dimostrato la propria efficacia nei pazienti con MM recidivato e/o refrattario, è stata testata nei pazienti con MM di nuova diagnosi (Stadtmauer EA et al, 2009; Wang M et al, 2008). Lo studio statunitense randomizzato di fase III ECOG E4A03 ha testato la lenalidomide nei pazienti con MM di nuova diagnosi includendo pazienti non candidabili al trapianto e comparando l’utilizzo del desametasone ad alte dosi (RD) o basse dosi (Rd). L’utilizzo del desametasone a basse dosi, in associazione alla lenalidomide, ha dimostrato un vantaggio di OS, particolarmente evidente nei pazienti di età > 65 anni (Rajkumar SV et al, 2006).
Un paragone formale tra i due standard di trattamento MPT e Rd è stato condotto nello studio FIRST, trial di fase III randomizzato che ha arruolato 1623 pazienti affetti da MM non precedentemente trattato e non candidabili al trapianto autologo. I pazienti sono stati randomizzati a tre gruppi di trattamento: MPT, Rd per 18 mesi e Rd in continuo sino a progressione o intolleranza. Obiettivo primario dello studio era il PFS, mentre obiettivi secondari erano la OS e gli eventi avversi. Dopo un follow-up mediano di 37 mesi, i pazienti trattati con Rd in continuo hanno mostrato un vantaggio di PFS con una riduzione del 28% di progressione o morte nei confronti dei pazienti randomizzati a MPT (HR, 0,72; 95% CI, 0,61–0,85, P<0,001) e del 20% nei confronti dei pazienti trattati con Rd per 18 cicli (HR, 0,70; 95% CI, 0,89–1,20; P=0, 70). È stato dimostrato inoltre un vantaggio in termini di OS per i pazienti del braccio Rd in continuo rispetto ai pazienti del braccio MPT (HR: 0,78; CI, 0,64–0,96, P=0,02) (Benboubker L et al, 2014).
È stato recentemente pubblicato lo studio statunitense randomizzato di fase III SWOG S0777, che ha comparato l’aggiunta del bortezomib alla combinazione Rd (VRd) al solo utilizzo di Rd in pazienti con MM di nuova diagnosi senza l’intento di procedere al trapianto autologo (Durie BGM et al, 2017). Tale studio ha dimostrato come l’impiego della tripletta VRd induca un maggior tasso di ORR (82% vs 72%) con un vantaggio statisticamente significativo in termini di PFS mediano (43 vs 30 mesi, HR 0,712, p= 0,0018) e OS mediana (75 vs 64 mesi, HR 0,709, p= 0,025) rispetto alla doppietta Rd in pazienti di nuova diagnosi non avviati a immediata procedura trapiantologica in I linea. Tuttavia, il regime VRd, comunemente usato come regime di induzione negli USA sia nei pazienti candidabili a trapianto che in quelli non candidabili, non è approvato da EMA e non è pertanto una combinazione attualmente disponibile in territorio europeo al di fuori degli studi clinici.
Diversi studi hanno investigato l’effetto della terapia di mantenimento con i nuovi farmaci in pazienti affetti da MM di nuova diagnosi al termine della terapia d’induzione: MPR-R vs MPR vs MP (Palumbo A et al, 2012), VMPT-VT vs VMP (Palumbo A et al, 2014a), VMP-VP vs VTP-VT (Mateos MV et al, 2012). Tuttavia, la natura degli studi e dei risultati non ha permesso l’approvazione di tali farmaci come mantenimento nel paziente non candidabile a trapianto, per cui non è attualmente raccomandato alcun tipo di mantenimento al termine della terapia d’induzione (Moreau P et al, 2013).

 

APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE CON MIELOMA RECIDIVATO E/O REFRATTARIO

 

Sino al 2015, gli unici nuovi farmaci approvati da EMA e quindi disponibili per i pazienti con MM recidivati e/o refrattari (RRMM) dopo almeno una linea di terapia erano la lenalidomide, in combinazione con desametasone (Rd), e il velcade, sia in single agent sia in associazione a desametasone e/o doxorubicina pegilata. In studi randomizzati di fase III sia la lenalidomide che il bortezomib hanno dimostrato, in associazione al desametasone, di essere superiori in termini di PFS rispetto alla sola somministrazione del desametasone, rappresentando così per diversi anni lo standard di terapia del paziente RR dopo una prima linea di terapia (Stadtmauer EA et al, 2009; Dimopoulos M et al, 2009a; San Miguel JF et al, 2011; Wang M et al, 2008; Richardson PG et al, 2007b; Richardson PG et al, 2007a; Lee SJ et al, 2008).

Negli ultimi anni, tuttavia, una migliore conoscenza della biologia del mieloma e lo sviluppo di nuove molecole con dimostrata efficacia anti-mieloma (sia in vitro che in vivo) hanno portato alla conduzione di trial clinici in cui questi nuovi farmaci, dotati di differenti meccanismi d’azione, sono stati testati in combinazione con la lenalidomide e il bortezomib, in single agent o combinate tra loro, al fine di bypassare le resistenze molecolari sviluppate dopo il trattamento di I linea e di offrire ai pazienti con RRMM alternative terapeutiche efficaci nel riportare la patologia a uno stato di latenza clinica e biochimica.

Dal 2015, sulla base di studi randomizzati, l’EMA ha approvato ben 6 farmaci e 9 nuove combinazioni per i pazienti con RRMM (Tabella VI).  Alcuni di questi farmaci o combinazioni sono stati testati in pazienti ampiamente pretrattati, con più di 3 linee di terapia precedenti; altri invece sono stati impiegati più precocemente, ossia in pazienti con 1-3 linee precedenti. Per questo motivo, alcune combinazioni trovano il loro impiego naturale in fasi più precoci della malattia mentre altre vengono considerate opzioni valide nelle fasi più tardive.

Kd. Per la prima volta, lo studio ENDEAVOR ha confrontato direttamente due inibitori del proteasoma (IP), carfilzomib (Kd) e bortezomib (Vd), entrambi associati a desametasone per il trattamento di pazienti RR con 1-3 linee precedenti. I pazienti arruolati potevano essere stati trattati in precedenza con il bortezomib, ma non dovevano esserne refrattari. I pazienti arruolati nel braccio Kd hanno beneficiato di un vantaggio sia di PFS (mediana, 18,7 vs 9,4 mesi, HR 0,53; P<0,0001) sia di OS 4(mediana, 47,6 vs 40,0 mesi, HR 0,79, P=0,01) (Dimopoulos M et al, 2016a).

KRd. Per anni la combinazione Rd ha rappresentato lo standard alla recidiva, in particolare per i pazienti trattati con il bortezomib alla diagnosi. Gli sperimentatori dello studio di fase III ASPIRE hanno confrontato la tripletta costituita da Rd + carfilzomib (KRd) con Rd in pazienti con RRMM dopo 1-3 linee precedenti. La combinazione di un IP di seconda generazione, carfilzomib, con la lenalidomide è risultata in un incremento statisticamente significativo di ORR (87,1% vs 66,7%; P<0,001) e CR (31,8% vs 9,3%), che si riflette nel prolungamento sia della PFS mediana (26,3 vs 17,6 mesi, HR 0,69, P=0,001) che dell’OS mediana (48,3 vs 40,3 mesi, HR 0,79, P=0,01) (Stewart AK et al, 2015).

IRD. L’introduzione di un nuovo inibitore del proteasoma somministrabile per via orale, l’ixazomib, ha permesso lo sviluppo della prima combinazione orale di un PI con un IMID. Tale combinazione (IRd) è stata confrontata con lo standard Rd in uno studio di fase III, TOURMALINE-MM1, in cui sono stati arruolati pazienti con RRMM e non più di 3 linee terapeutiche precedenti.  È stato osservato un incremento statisticamente significativo della PFS mediana nei pazienti del braccio IRd rispetto ai pazienti del braccio di controllo (20,6 vs 14,7, HR 0,74, P=0,01) mentre la OS mediana non è stata raggiunta all’ultimo follow-up in entrambi i bracci (Moreau P et al, 2016).

EloRd. L’elotuzumab è il primo anticorpo monoclonale introdotto e approvato per il trattamento del mieloma. Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG diretto contro targeting signaling lymphocytic activation molecule F7 (SLAMF7) dotato di attività immunostimolante. L’effetto additivo e la sinergie tra elotuzumab e lenalidomide sono stati testati nello studio di fase III ELOQUENT-2, in cui pazienti con RRMM (1-3 line precedenti) sono stati randomizzati a EloRd vs Rd. I pazienti inclusi nello studio dovevano essere refrattari all’ultima linea di terapia e potevano avere in precedenza ricevuto la lenalidomide, ma non dovevano essere refrattari ad essa. Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo a favore del braccio EloRd rispetto al braccio Rd sia in termini di PFS mediano (19,4 vs 14,9 mesi, HR 0,70; P<0,001) che di OS mediana (48,3 vs 39,6 mesi, HR 0,78; p<0,001) (Lonial S et al, 2015).

DaraRd. Il daratumumab è un anticorpo (IgG4) completamente umanizzato e diretto contro la molecola di superfice CD38, ampiamente espressa dalle plasmacellule. Il daratumumab ha dimostrato di essere efficace sia in monoterapia che in combinazione. Ancora una volta Rd ha rappresentato il braccio di controllo standard verso cui è stata testata una nuova tripletta, costituita da daratumumab + Rd (DaraRd), in uno studio di fase III (POLLUX) che ha arruolato pazienti con RRMM dopo almeno una precedente linea di terapia, inclusa la lenalidomide in assenza di progressione in corso della stessa. L’aggiunta del daratumumab alla doppietta Rd ha dimostrato un incremento significativo dell’ORR (92,9% vs. 76,4%, P<0,001) e del tasso di CR (43,1% vs. 19,2%, P<0,001), traducendosi poi in un incremento del PFS a un anno (83,2% vs 60,1) (Dimopoulos M et al, 2016a).

DaraVd. Lo studio di fase III CASTOR, trial gemello del POLLUX, ha studiato gli effetti dell’aggiunta di daratumumab all’altro regime standard alla recidiva, ossia Vd, e ad esso lo ha confrontato (DaraVd vs Vd). Anche in questo studio, tra i pazienti che hanno ricevuto daratumumab in combinazione con Vd, è stato dimostrato un chiaro vantaggio rispetto ai pazienti del braccio di controllo (Vd) in termini di ORR (82,9 vs 63,2%, p<0,001) e di CR (19,2% vs 9,0%, p = 0,001), che si è tradotto in un PFS mediano significativamente più lungo (not reached, NR vs 7,2 mesi, HR 0,39; P<0,001) (Palumbo A et al, 2016).

PanoVd. Il panobinostat è uno dei diversi inibitori dell’istone deacetilasi testati per il trattamento del mieloma. Nello studio di fase III PANORAMA-1, condotto in pazienti con RRMM e 1-3 precedenti linee di trattamento ma non refrattari al bortezomib, il panobinostat è stato associato a Vd (PanoVd) e confrontato con Vd. Nonostante un’ORR simile nei due bracci di trattamento (60,7% vs 54,6%; P=0,09), la PFS mediana è risultata significativamente maggiore nei pazienti del braccio PanoVd rispetto ai pazienti del braccio Vd (12,0 vs 8,1 mesi; HR, 0,63; P<0,0001). Nonostante il beneficio in termini di PFS, non è stata evidenziata alcuna differenza in termini di OS nei due bracci (mediana, 33,6 vs 30,4 mesi). Gli eventi avversi sono risultati più comuni nel braccio PanoVd, in particolare la diarrea, la trombocitopenia e l’astenia (San-Miguel JF et al, 2014).

PomDex.  La pomalidomide è un IMiD di terza generazione, un analogo di talidomide e lenalidomide che è stato testato in associazione con desametasone (PomDex) e confrontato alla sola somministrazione di desametasone in pazienti RR altamente pre-trattati (mediana di 5 precedenti linee di terapia). La combinazione PomDex ha dimostrato di indurre un ORR significativamente superiore rispetto al solo Dex (21% vs 3%; p<0,001) e d’incrementare significativamente sia la PFS mediana (4 vs 2 mesi; p<0,001) che la OS mediana (NR vs 8 mesi, p<0,001) (San Miguel JF et al, 2013).

Daratumumab. Il daratumumab è stato inizialmente testato, e quindi approvato, come single agent in pazienti con RRMM altamente pre-trattati. Nella pooled analysis che ha unito dati provenienti da due differenti studi in cui daratumumab è stato testato in monoterapia, è stato evidenziato come, in una popolazione di pazienti con una mediana di 5 precedenti linee di terapia, il daratumumab abbia indotto una risposta almeno parziale nel 31,1% dei pazienti, con una durata mediana della risposta (DOR) di 7,6 mesi, e PFS e OS mediane pari a 5 e 20,5 mesi, rispettivamente (Usmani SZ et al, 2016; Lokhorst HM et al, 2015; Lonial S et al, 2016).

Tabella VI: regimi terapeutici per pazienti con RRMM approvati da EMA.

 

CRITERI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO 

 

Uno dei parametri di valutazione dell’efficacia delle terapie per il mieloma multiplo è rappresentato dalla capacità della terapia stessa di “citoridurre” la massa neoplastica. Tale parametro si basa sulla rilevazione della quantità di proteina monoclonale circolante nel siero e nelle urine, espressione indiretta delle quota di plasmacellule neoplastiche. L’identificazione e la quantificazione della componente monoclonale vengono eseguite mediante rispettivamente l’immunofissazione e l’elettroforesi proteica (Durie BG et al, 2006). Per la valutazione della risposta dei pazienti affetti da mieloma oligosecernente, è stata introdotta invece la misurazione delle catene leggere libere circolanti (kappa o lambda, FLC sieriche). In aggiunta alla ricerca della componente monoclonale nel siero e nelle urine, l’indagine del midollo emopoietico permette la rilevazione e la quantificazione delle plasmacellule monoclonali presenti nell’ambiente midollare.

In base ai criteri di risposta pubblicati dall’International Myeloma Working Group (IMWG) nel 2006 (Durie BG et al, 2006), la risposta al trattamento si divide in 5 categorie differenti: malattia stabile (SD), risposta minima (MR), risposta parziale (PR), risposta parziale molto buona (VGPR) e risposta completa (CR). La progressione di malattia (PD), viene definita invece dall’assenza di risposta in corso di trattamento o dalla ripresa di malattia successivamente ad una risposta acquisita in precedenza (Tabella VII).

Tabella VII: Categorie di risposta al trattamento.

 

Al fine di definire correttamente una remissione completa di malattia qualora la componente monoclonale sierica e/o urinaria non fosse più rilevabile mediante elettroforesi ed immunofissazione, è necessario procedere alla quantificazione delle plasmacellule residue a livello midollare. Inizialmente, per la definizione di CR era necessaria una quota di plasmacellule monoclonali midollari residue inferiore al 5%; successivamente, è stata introdotta la definizione di risposta completa stringente (sCR), per la quale sono necessarie sia la totale assenza di plasmacellule monoclonali midollari che la concomitante normalizzazione del rapporto tra le catene leggere libere sieriche (FLC ratio) (Rajkumar SV et al, 2011).

L’importanza di questa categorizzazione della risposta al trattamento deriva dal valore prognostico insito nelle diverse categorie di risposta. E’ stato dimostrato infatti, sia nei pazienti giovani e candidabili a trapianto autologo, sia nei pazienti anziani non candidabili alla chemioterapia ad alte dosi, come l’ottenimento di una risposta completa correli con una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) e con la sopravvivenza globale (OS) (Gay F et al, 2011; Kapoor P et al, 2013; Chanan-Khan AA et al, 2010; van de Velde HJ et al, 2007).
L’ottenimento della CR è diventato così uno degli obiettivi del trattamento del mieloma multiplo, sia nella pratica clinica che nel contesto di studi clinici.

Nonostante l’adozione della procedura di trapianto di cellule staminali autologhe a supporto della chemioterapia ad alte dosi e l’introduzione dei “nuovi farmaci” abbia notevolmente incrementato il tasso di remissioni complete, stringenti e non, ad oltre il 50% dei pazienti trattati in I linea, la maggior parte dei pazienti andrà incontro ad un recidiva di mieloma, segno, questo, della presenza, seppur invisibile alle tecniche convenzionali, di malattia minima residua (MRD) (McCarthy PL et al, 2012; Jakubowiak AJ et al, 2012; Cavo M et al, 2010).

Diversi studi hanno infatti dimostrato la presenza di plasmacellule monoclonali residue nell’ambiente midollare di pazienti che avevano raggiunto la remissione completa tradizionalmente definita, e che le tecniche di studio midollare convenzionali non erano in grado di rilevare (Paiva B et al, 2008; Paiva B et al, 2012). Tali studi hanno inoltre dimostrato come i pazienti in CR, ma con MRD positiva, avessero una PFS significativamente inferiore a quella di pazienti in CR e MRD negativi, indipendentemente dalla metodica impiegata per la rilevazione della MRD (Zamagni E et al, 2011; Rawstron AC et al, 2013; Martinez-Lopez J et al, 2014; Puig N et al, 2014).

Le tecniche utilizzate per lo studio della MRD nel mieloma permettono l’analisi contemporanea di centinaia di migliaia, sino a milioni, di cellule midollari o del rispettivo DNA, e la rilevazione della eventuale presenza, diretta o indiretta, della plasmacellule monoclonali nel campione esaminato.
Tali metodiche si dividono in metodiche cellulari (multiparametric flow cytometry, MFC), molecolari (allele-specific oligonucleotide-qPCR, ASO-qPCR e next-genereation sequencing delle sequenze VDJ) o di imaging (PET/CT).
L’evidenza generata dagli studi sulla MRD nel mieloma, ossia la presenza di malattia misurabile con tecniche più sensibili rispetto a quelle tradizionali, accanto al valore prognostico di tali risultati, ha condotto alla necessità di implementare la valutazione della risposta al trattamento del mieloma con lo studio della MRD.
Nell’agosto del 2016 l’IMWG ha pubblicato una revisione dei criteri di risposta al trattamento del mieloma, includendo la valutazione della MRD mediante le tecniche sopra citate (Tabella VIII) (Kumar S et al, 2016).

 

 

Tabella VIII: Criteri di risposta MRD al trattamento.

 

 

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