Metabolismo del ferro e disordini correlati: Review series

Il ferro, uno degli elementi più abbondanti in natura, è essenziale in una miriade di reazioni biochimiche nei microorganismi, nelle piante, negli animali, e naturalmente nell’uomo. Accanto alla rilevanza epidemiologica dell’anemia sideropenica e in generale della carenza di ferro nella popolazione mondiale, molteplici altre condizioni patologiche sono associate a disordini del metabolismo del ferro.

Di particolare rilievo, per tutti coloro che sono interessati o coinvolti nella ricerca sull’omeostasi del ferro e nella gestione clinica dei pazienti con disordini correlati, appare quindi la Review series pubblicata lo scorso gennaio su Blood e dedicata ai diversi aspetti del metabolismo del ferro nella fisiologia e patologia umana.

La serie comprende 5 review, ad opera di specialisti rinomati per la competenza nel campo specifico:

• Chia-Yu Wang e Jodie L. Babitt, “Liver iron sensing and body iron homeostasis”;
• Clara Camaschella, “Iron deficiency”;
• Guenter Weiss, Tomas Ganz, and Lawrence T. Goodnough, “Anemia of inflammation”;
• Stefano Rivella, “Iron metabolism under conditions of ineffective erythropoiesis in β-thalassemia”;
• Sarah Ducamp and Mark D. Fleming, “The molecular genetics of sideroblastic anemia”;

che affrontano rispettivamente il sistema epatico di regolazione del ferro e il controllo di epcidina, la carenza di ferro, l’anemia dell’infiammazione, il metabolismo del ferro nella eritropoiesi inefficace della b-talassemia e l’anemia sideroblastica congenita.

Grazie agli strumenti clinici e molecolari attualmente disponibili – che includono la possibilità di misurare le forme non reattive di ferro in specifici organi attraverso la RMN, la disponibilità di chelanti del ferro particolarmente efficaci, e la sperimentazione di nuovi farmaci per modulare il trasporto marziale e per bloccare l’eritropoiesi inefficace nella talassemia e nelle sindromi mielodisplastiche -, la capacità di capire i meccanismi di base e di trattare in modo mirato i pazienti con iron-related disorders è in continua crescita, così come le conoscenze sul metabolismo, trasporto e tossicità del ferro.

Di seguito un commento della Prof. Clara Camaschella, autrice di una delle review e membro della nostra Faculty:

Questa Review series di Blood rivisita le tradizionali “patologie del ferro” in base alle più recenti acquisizioni sul metabolismo marziale e la sua regolazione.

Il fegato è la centrale operativa di controllo del ferro, in quanto attrezzato per “sentire” le variazioni sia del ferro circolante che di deposito, i segnali che provengono da un’attiva eritropoiesi e da eventuali processi infiammatori/infettivi. Integrando questi segnali il fegato produce epcidina, l’ormone che assicura il bilancio del ferro, modulando la capacità cellulare di rilasciarlo al plasma tramite ferroportina.  La produzione di epcidina è controllata da bone morphogenic proteins (BMP), citochine prodotte dalle cellule endoteliali del fegato. Il meccanismo è complesso e ancora in parte da esplorare, ma suggerisce nuove modalità di manipolazione dell’ormone per finalità terapeutiche.  

La sideropenia associata o meno ad anemia è una delle patologie più frequenti al mondo, che interessa la donna giovane, soprattutto in gravidanza, per il bilancio di ferro negativo, ma comune anche in bambini e anziani. La carenza può e deve essere indagata per identificarne la causa e trattata scegliendo, tra le opzioni attualmente disponibili, la migliore per il paziente. L’identificazione di epcidina ha chiarito molte refrattarietà al trattamento con ferro orale e posto le basi per indicazioni al ferro per via endovenosa. Inoltre il contesto è importante: il ferro è controindicato in presenza di infezioni, come la malaria, perché la sideropenia è un meccanismo di adattamento e difesa contro microrganismi ferro-dipendenti.

L’infiammazione sottende la maggioranza delle patologie croniche dell’adulto, per cui l’anemia dell’infiammazione è un problema comunissimo, spesso negletto. Gli alti livelli di epcidina danno luogo a una carenza relativa (funzionale) di ferro che resta sequestrato nei depositi. Purtroppo è ancora poco incisiva la nostra capacità di distinguere tra sideropenia relativa, infiammazione-dipendente, e carenza di ferro reale, che richiede trattamento, nel corso di  infiammazione. L’iperferritinemia infiammatoria è elemento confondente. Questo è uno dei capitoli da affrontare in trial clinici ad hoc. L’anemia dell’infiammazione è banco di prova per trattamenti mirati a ridurre epcidina e migliorare l’utilizzo del ferro.

L’eritropoiesi consuma la maggior parte del ferro circolante ed è in grado di adattarsi a un deficit relativo di ferro con minor proliferazione e migliore differenziazione. Questo adattamento può essere utile nei disordini con eritropoiesi inefficace, esemplificati dalla b-talassemia, e si può sfruttare terapeuticamente come dimostrato da studi preclinici in questa patologia. D’altro canto, il controllo dell’eritropoiesi inefficace da parte di preparati (activin ligand traps) che diminuiscono l’attività inibitoria di TGF-b, migliorando la differenziazione, riducono l’eccesso di ferro. Ciò a sottolineare la stretta connessione tra ferro ed eritropoiesi, un link “sfruttato” dalle terapie mirate proposte nella talassemia.

Le anemie sideroblastiche congenite sono uno dei capitoli più complessi. Recenti acquisizioni le inquadrano come mitocondriopatie, indicando il ruolo essenziale del mitocondrio nella gestione cellulare del ferro. Si tratta di patologie eterogenee che riguardano la sintesi dell’eme, dei complessi ferro/zolfo o di proteine mitocondriali. Forme sindromiche di interesse pediatrico, presentano anemia in associazione a anomalie neuromuscolari gravi,  riduzione del metabolismo energetico e interessamento di organi diversi. Anche se resta inspiegata la formazione dei sideroblasti ad anello, le tecnologie attuali permettono di diagnosticarne circa i due terzi e offrono la possibilità di studiare approcci terapeutici mirati.

Buona lettura!

BIBLIOGRAFIA

• Wang CY, Babitt JL. Liver iron sensing and body iron homeostasis. Blood. 2019;133:18-29.
• Camaschella C. Iron deficiency. Blood. 2019;133:30-39.
• Weiss G, Ganz T, Goodnough LT. Anemia of inflammation. Blood. 2019;133:40-50.
• Rivella S. Iron metabolism under conditions of ineffective erythropoiesis in β-thalassemia. Blood. 2019;133:51-58.
• Ducamp S, Fleming MD. The molecular genetics of sideroblastic anemia. 2019;133:59-69.