Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
La prognosi della leucemia mieloide acuta (LAM) con mutazione di nucleofosmina 1 (NPM1m) recidivata o refrattaria (R/R) rimane negativa e la possibilità di sopravvivenza a lungo termine è strettamente correlata all’ottenimento di una seconda remissione completa (RC), seguita da trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Revumenib, un potente e selettivo inibitore di menina, è stato recentemente approvato da FDA per il trattamento della leucemia acuta R/R con traslocazione di KMT2A in pazienti di età ≥1 anno, sulla base dei risultati dello studio di fase 1/2 AUGMENT-101. Diversi altri inibitori di menina sono in sviluppo clinico con risultati sicuramente promettenti nei pazienti con LAM e mutazione di NPM1 o KMT2A (Figura I).
Figura I: Menin-inibitori in sviluppo clinico
Come mostrato nella Figura II, il meccanismo d’azione si basa sulla possibilità di restaurare la capacità differenziativa mediante inibizione della disregolazione epigenetica tipica di questi sottotipi molecolari.
Figura II: Meccansimo d’azione della targeted therapy con menin-inibitori nella LAM (Kühn MW, et al. Cancer Discov. 2016;6(10):1166-1181; Thorsteinsdottir U, et al. Mol Cell Biol. 2001;21(1):224-234 Patel SS, et al. Curr Hematol Malig Rep. 2020;15(4):350-359; Brunetti L, et al. Cancer Cell. 2018;34(3):499-512)
Nello studio di Arellano et al. (Blood, 2025) vengono presentati i risultati dello studio di fase 2 AUGMENT-101 relativi ai pazienti con LAM R/R NPM1m, a cui hanno partecipato anche alcuni centri italiani. I pazienti arruolati hanno ricevuto revumenib con o senza un forte inibitore del CYP3A4 ogni 12 ore in cicli di 28 giorni. La dose raccomandata di revumenib per la fase 2 era di 270 mg (160 mg/m² se il peso corporeo era <40 kg) ogni 12 ore, oppure 160 mg (95 mg/m² se il peso corporeo è <40 kg) ogni 12 ore se i pazienti assumevano anche un potente inibitore del CYP3A4 per profilassi antifungina; a tale riguardo va ricordato che revumenib è a sua volta un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4),
Il trattamento con revumenib è stato proseguito fino a non risposta dopo un massimo di 4 cicli, progressione di malattia, eventi avversi (EA) inaccettabili, revoca del consenso, decisione dello sperimentatore o perdita al follow-up.
Gli endpoint primari erano il tasso di remissione completa (CR) o CR con recupero ematologico parziale (CRh; CR+CRh), la safety e tollerabilità. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta. Al 18 settembre 2024, 84 pazienti hanno ricevuto ≥1 dose di revumenib (Figura III).
Figura III: Disposizione dei pazienti
L’età mediana era di 63 anni; un solo paziente aveva un’età inferiore ai 18 anni. La popolazione valutabile per l’efficacia definita dal protocollo per l’analisi primaria comprendeva 64 pazienti adulti (≥3 linee di terapia precedenti: 35,9%; precedente venetoclax: 75,0%), come indicato nella Tabella I.
Tabella I: Caratteristiche demografiche e cliniche al basale
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato all’interruzione del trattamento in 4 pazienti (4,8%), come mostrato nella Tabella II. La sindrome da differenziazione di grado 3-4 è stata osservata nell’11% dei casi, mentre nel 10% si è verificato un allungamento clinicamente significativo del tratto QT.
Tabella II: Riassunto degli Eventi Avversi (AEs) osservati, e incidenza dell’allungamento del QTcF.
Il tasso di CR+CRh è stato del 23,4% (1-sided P=0,0014); l’ORR è stato del 46,9%. La durata mediana di CR+CRh è stata di 4,7 mesi. Cinque dei 30 responder (16,7%) hanno proceduto a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT); 3 hanno ripreso revumenib dopo HSCT (Tabella III e Figura IV).
Tabella III: Efficacia sulla risposta
Figura IV: Risposte osservate e durata del trattamento
Nella Figura V sono mostrate le curve di durata della risposta, event-free-survival (EFS) e overall survival (OS).
Figura V: Curve di Durata della Risposta, EFS ed OS.
In conclusione, revumenib ha dimostrato risposte clinicamente significative in questo gruppo di pazienti pesantemente pretrattati e anziani, con possibilità di trapianto allogenico dopo ottenimento della RC.
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