Lisocabtagene maraleucel (liso-cel). Un nuovo prodotto CAR-T in via di approvazione

A cura di:

Ematologia, Università Sapienza, Roma

Ricercatrice (RTDA), Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università "Sapienza" di Roma

Professore Emerito di Ematologia, Università ‘Sapienza’, Roma

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Attualmente la terapia cellulare basata sull’infusione delle cellule CAR-T è considerata tra le più promettenti ed interessanti, soprattutto nell’ambito delle neoplasie ematologiche derivanti dai linfociti B in recidiva o refrattarie (R/R), in particolare nelle leucemie acute linfoblastiche a fenotipo B (LAL- B) e nei linfomi non-Hodgkin (LNH) a cellule B.

Attualmente l’autorizzazione commerciale da parte della Food and Drug Administration (FDA) e della European Medicines Agency (EMA) è stata ottenuta per due prodotti CAR-T anti-CD19 di seconda generazione: tisagenlecleucel (tisa-cel, KymriahTM) e axicabtagene ciloleucel (axi-cel, YescartaTM). Entro la fine del 2020 è prevista l’approvazione da parte dell’FDA di un nuovo prodotto CAR-T: lisocabtagene maraleucel (liso-cel), prodotto chimerico a cellule T autologo con specificità anti-CD19 e un dominio co-stimolatorio 4-1BB, la cui somministrazione prevede due infusioni sequenziali di CAR-T CD8+ e CD4 + in rapporto 1:1.

Sono stati recentemente riportati su Lancet i risultati dello studio prospettico di fase I/II TRANSCEND NHL 001 (Abramson JS et al, 2020), in cui liso-cel è stato impiegato in un’ampia gamma di pazienti con LNH aggressivo a cellule B R/R. Rispetto agli studi ZUMA1 (Neelapu SS et al, 2017) e JULIET (Schuster SJ et al, 2019) che, rispettivamente, hanno portato all’approvazione di axi-cel e tisa-cel nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) R/R, lo studio TRASCEND prevedeva caratteristiche di arruolamento più ampie sia dal punto di vista dell’istologia del linfoma (erano infatti arruolabili pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B de novo o trasformato da qualsiasi linfoma indolente, linfomi ad alto grado double o triple hit, linfomi primitivi del mediastino e linfomi follicolari di grado 3B), sia dal punto di vista dell’età (inclusi pazienti con più di 65 anni) e della fitness del paziente (eleggibilità anche in presenza di ridotta funzionalità renale e cardiaca) e sia caratteristiche ad alto rischio come il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

Globalmente lo studio ha arruolato e sottoposto a procedura aferetica 344 pazienti; di questi, 269 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di liso-cel (per il livello 1D di dose erano previste due infusione a 50×10⁶ CAR-T). In 50 pazienti non è stato possibile infondere il farmaco, principalmente a causa di intercorso decesso per progressione di malattia (n= 33). Altre cause sono state: complicanze correlate al linfoma (n=6), perdita dei criteri di eleggibilità (n=5), fallimento nella manifattura delle cellule (n=2), ritiro del consenso informato (n=2) e motivi non specificati (n=2). Altri 25 pazienti hanno infuso un prodotto CAR-T che non rispettava la ratio 1:1 tra CD8+ e CD4+ e sono usciti dallo studio.

L’età mediana è stata di 63 anni (range: 18-86). È importante sottolineare che 112 pazienti (42%) presentavano un’età pari o superiore ai 65 anni e, in particolare, 27 (10%) un’età pari o superiore ai 75 anni, 181 (67%) avevano una malattia refrattaria alla chemioterapia e 7 (3%) presentavano un coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale (SNC). In 25 casi, inoltre, è stata possibile la somministrazione di liso-cel in regime ambulatoriale.

Dei 256 pazienti inclusi nell’analisi di efficacia, una risposta obiettiva è stata osservata in 186 (73%) e una risposta completa in 136 (53%), con un tempo mediano alla risposta di 1 mese.

Le risposte sembrano essere durevoli, con una durata stimata di risposta a 1 anno del 55% nei pazienti che avevano una risposta completa o parziale e del 65% in quelli che avevano ottenuto una risposta completa.

Gli eventi avversi più comuni di grado >3 sono stati quelli ematologici; in particolare, neutropenia nel 60% dei casi, anemia nel 37% e trombocitopenia nel 27%.

Per quanto riguarda le complicanze più temibili del trattamento con CAR-T, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la tossicità neurologica di qualsiasi grado di severità, queste si sono verificate, rispettivamente, in 113/269 (42%) e 80/269 (30%) pazienti. La CRS e la tossicità neurologica di grado >3 si sono osservate rispettivamente in 6 (2%) e 27 (10%) pazienti. Nove pazienti (6%) hanno sviluppato una tossicità dose-limitante, incluso un paziente che è deceduto per danno alveolare acuto.

Sebbene il follow-up sia ancora breve, liso-cel sembra quindi avere un alto tasso di risposte oggettive del tutto comparabili a quelle ottenute nei precedenti studi registrativi ZUMA1 e JULIET, con una bassa incidenza di CRS ed eventi neurologici di grado ≥3. Importante ricordare l’inclusione in questo studio di pazienti con un ampio range di età, con comorbidità lievi e con fattori prognostici ad alto rischio come la presenza di coinvolgimento del SNC.

 

Fonte:

Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396:839-852.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377: 2531–44.
  • Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019; 380: 45–56.
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