L’ipossia e le basse temperature aumentano i livelli di transferrina, inducendo ipercoagulabilitá in alta quota

 

In questo articolo pubblicato su Blood da Meiqua et al. (Li M et al, 2022) viene dimostrata un’interessante relazione tra livelli di transferrina sierica e ipercoagulabilità, scatenate dalla ipossia e dalle basse temperature in altura.

L’ipercoagulabilità è alla base di molti disturbi che possono manifestarsi sia nei soggetti rapidamente esposti ad alte quote (>2500 m) – che sviluppano quello che si può definire un mal di montagna acuto, con edema cerebrale e tromboembolie, incluse trombosi venose profonde anche in sedi atipiche ed embolie polmonari – , sia in soggetti che vivono in altura e possono sviluppare la classica chronic mountain sickness, tipica delle popolazioni andine. Il problema non è irrilevante: è stato calcolato che più di 500 milioni di persone vivono stabilmente al di sopra di 1500 m, 81,6 milioni sopra i 2500 m, e 14,4 milioni sopra i 3500 m (Tremblay et al, 2021). Inoltre, ogni anno circa 100 milioni di persone che vivono a basse quote visitano località al di sopra dei 2500 m.

Come noto l’ipossia stabilizza gli hypoxia-inducible factors HIF1-a e HIF2-a, fattori di trascrizione di molti geni, inclusa l’eritropoietina e il complesso di proteine (DMT1 e ferroportina) che assorbe ferro nell’enterocita, in questo modo aumentando la massa eritrocitaria e procurando il ferro supplementare necessario (Schwartz AJ et al, 2019). L’adattamento all’ipossia non è identico in tutte le popolazioni: è noto che l’eritrocitosi è più accentuata nelle popolazioni andine mentre polimorfismi del fattore HIF-2a sarebbero protettivi nelle popolazioni tibetane dell’Himalaya (Simonson TS et al, 2010; Yi X et al, 2010).

Anche la transferrina, proteina di trasporto plasmatico del ferro, risponde all’ipossia ed è regolata dagli HIF. In questo articolo, gli autori dimostrano ora che una linea cellulare epatica sottoposta a ipossia o a bassa temperatura (0°C) aumenta sia la produzione di transferrina che di HIF-1a.

Un presupposto poco noto, alla base dello studio in oggetto, è rappresentato dal fatto che la transferrina (concentrazione sierica: 40mM) circola normalmente legata al fibrinogeno (concentrazione sierica: 10mM) in un rapporto 4:1, di modo tale che la quota “libera” della proteina è mantenuta al minimo. Secondo studi precedenti degli stessi autori, l’aumento della transferrina ha un effetto procoagulante, in quanto la proteina non legata al fibrinogeno interagisce con la trombina e il fattore XIIa, potenziandone l’attività, mentre interagendo con l’inibitore della coagulazione antitrombina ne ridurrebbe l’azione (Tang X et al, 2020a; Tang X et al, 2020b).

In questo lavoro, per dimostrare l’effetto protrombotico della transferrina in altura gli autori utilizzano sia modelli murini che dati da soggetti che vivono o sono esposti all’ipossia. In campioni di popolazioni himalaiane documentano una correlazione tra livelli di transferrina elevati e ipercoagulabilità, sulla base di dosaggi di fattori della coagulazione quali fibrinogeno, protrombina e fattore XII. Inoltre, evidenziano come l’attività enzimatica di FXII e di trombina è aumentata in altura, senza un aumento delle proteine corrispondenti. La transferrina è molto elevata in conseguenza della diminuzione del ferro circolante, con un aumento calcolato tra il 48% e il 79%. L’aumento di fibrinogeno è in paragone più modesto (2-20%) e conseguentemente più transferrina rimane libera. Altri fattori della coagulazione restano invariati.

Nei modelli murini mantenuti in ipossia, a simulare la condizione umana in altura, si sviluppa un analogo aumento della transferrina, nonché trombi nelle coronarie. L’elemento più convincente a favore di una relazione meccanicistica tra aumento della transferrina e ipercoagulabilità è rappresentato dalla dimostrazione da parte degli autori che in tali modelli murini l’aggiunta di diversi inibitori diretti della transferrina o della sua produzione (anticorpi specifici, knock-down con l’uso di vettori virali o peptidi inibitori) riduce l’ipercoagulabilità. Lo stesso si verifica interferendo con il legame della transferrina con i fattori della coagulazione.

Se questo approccio possa migliorare l’ipercoagulabilità legata all’ipossia e i disturbi da altitudine nell’uomo resta da verificare, ma questi studi aprono una nuova prospettiva sulla funzione di una proteina considerata sinora solo dedicata al trasporto del ferro nella circolazione. Mentre i suoi livelli sono incrementati per favorire il trasporto di ferro all’eritropoiesi stimolata dall’eritropoietina, l’eccesso di transferrina contribuisce al fenomeno negativo della tromboembolia da ipossia e altura.

Nell’editoriale di accompagnamento (Cooper S, 2022) si fa notare che lo studio ha riguardato solo le popolazioni himalaiane, e che sarebbe interessante studiare anche altre popolazioni, date le differenze riportate nella suscettibilità all’ipossia e nella risposta ematologica.

 

Fonte:

Li M, Tang X, Liao Z, et al. Hypoxia and low temperature upregulate transferrin to induce hypercoagulability at high altitude. Blood. 2022;140:2063-75.

 

Bibliografia

• Cooper S. Transferrin-induced thrombosis in hypoxia. Blood 2022;140: 2006-8.
• Schwartz AJ, Das NK, Ramakrishnan SK, et al. Hepatic hepcidin/intestinal HIF-2α axis maintains iron absorption during iron deficiency and overload. J Clin Invest. 2019;129:336-48.
• Simonson TS, Yang Y, Huff CD, et al. Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet. Science 2010;329:72-75.
• Tang X, Fang M, Cheng R, et al. Iron-Deficiency and Estrogen Are Associated With Ischemic Stroke by Up-Regulating Transferrin to Induce Hypercoagulability. Circ Res. 2020;127:651-63.
• Tang X, Zhang Z, Fang M, et al. Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res. 2020;30:119-32.
• Tremblay JC, Ainslie PN. Global and country-level estimates of human population at high altitude. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 May;118:e2102463118.
• Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, et al. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science. 2010;329:75-8.