L’ipossia e le basse temperature aumentano i livelli di transferrina, inducendo ipercoagulabilitá in alta quota

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In questo articolo pubblicato su Blood da Meiqua et al. (Li M et al, 2022) viene dimostrata un’interessante relazione tra livelli di transferrina sierica e ipercoagulabilità, scatenate dalla ipossia e dalle basse temperature in altura.

L’ipercoagulabilità è alla base di molti disturbi che possono manifestarsi sia nei soggetti rapidamente esposti ad alte quote (>2500 m) – che sviluppano quello che si può definire un mal di montagna acuto, con edema cerebrale e tromboembolie, incluse trombosi venose profonde anche in sedi atipiche ed embolie polmonari – , sia in soggetti che vivono in altura e possono sviluppare la classica chronic mountain sickness, tipica delle popolazioni andine. Il problema non è irrilevante: è stato calcolato che più di 500 milioni di persone vivono stabilmente al di sopra di 1500 m, 81,6 milioni sopra i 2500 m, e 14,4 milioni sopra i 3500 m (Tremblay et al, 2021). Inoltre, ogni anno circa 100 milioni di persone che vivono a basse quote visitano località al di sopra dei 2500 m.

Come noto l’ipossia stabilizza gli hypoxia-inducible factors HIF1-a e HIF2-a, fattori di trascrizione di molti geni, inclusa l’eritropoietina e il complesso di proteine (DMT1 e ferroportina) che assorbe ferro nell’enterocita, in questo modo aumentando la massa eritrocitaria e procurando il ferro supplementare necessario (Schwartz AJ et al, 2019). L’adattamento all’ipossia non è identico in tutte le popolazioni: è noto che l’eritrocitosi è più accentuata nelle popolazioni andine mentre polimorfismi del fattore HIF-2a sarebbero protettivi nelle popolazioni tibetane dell’Himalaya (Simonson TS et al, 2010; Yi X et al, 2010).

Anche la transferrina, proteina di trasporto plasmatico del ferro, risponde all’ipossia ed è regolata dagli HIF. In questo articolo, gli autori dimostrano ora che una linea cellulare epatica sottoposta a ipossia o a bassa temperatura (0°C) aumenta sia la produzione di transferrina che di HIF-1a.

Un presupposto poco noto, alla base dello studio in oggetto, è rappresentato dal fatto che la transferrina (concentrazione sierica: 40mM) circola normalmente legata al fibrinogeno (concentrazione sierica: 10mM) in un rapporto 4:1, di modo tale che la quota “libera” della proteina è mantenuta al minimo. Secondo studi precedenti degli stessi autori, l’aumento della transferrina ha un effetto procoagulante, in quanto la proteina non legata al fibrinogeno interagisce con la trombina e il fattore XIIa, potenziandone l’attività, mentre interagendo con l’inibitore della coagulazione antitrombina ne ridurrebbe l’azione (Tang X et al, 2020a; Tang X et al, 2020b).

In questo lavoro, per dimostrare l’effetto protrombotico della transferrina in altura gli autori utilizzano sia modelli murini che dati da soggetti che vivono o sono esposti all’ipossia. In campioni di popolazioni himalaiane documentano una correlazione tra livelli di transferrina elevati e ipercoagulabilità, sulla base di dosaggi di fattori della coagulazione quali fibrinogeno, protrombina e fattore XII. Inoltre, evidenziano come l’attività enzimatica di FXII e di trombina è aumentata in altura, senza un aumento delle proteine corrispondenti. La transferrina è molto elevata in conseguenza della diminuzione del ferro circolante, con un aumento calcolato tra il 48% e il 79%. L’aumento di fibrinogeno è in paragone più modesto (2-20%) e conseguentemente più transferrina rimane libera. Altri fattori della coagulazione restano invariati.

Nei modelli murini mantenuti in ipossia, a simulare la condizione umana in altura, si sviluppa un analogo aumento della transferrina, nonché trombi nelle coronarie. L’elemento più convincente a favore di una relazione meccanicistica tra aumento della transferrina e ipercoagulabilità è rappresentato dalla dimostrazione da parte degli autori che in tali modelli murini l’aggiunta di diversi inibitori diretti della transferrina o della sua produzione (anticorpi specifici, knock-down con l’uso di vettori virali o peptidi inibitori) riduce l’ipercoagulabilità. Lo stesso si verifica interferendo con il legame della transferrina con i fattori della coagulazione.

Se questo approccio possa migliorare l’ipercoagulabilità legata all’ipossia e i disturbi da altitudine nell’uomo resta da verificare, ma questi studi aprono una nuova prospettiva sulla funzione di una proteina considerata sinora solo dedicata al trasporto del ferro nella circolazione. Mentre i suoi livelli sono incrementati per favorire il trasporto di ferro all’eritropoiesi stimolata dall’eritropoietina, l’eccesso di transferrina contribuisce al fenomeno negativo della tromboembolia da ipossia e altura.

Nell’editoriale di accompagnamento (Cooper S, 2022) si fa notare che lo studio ha riguardato solo le popolazioni himalaiane, e che sarebbe interessante studiare anche altre popolazioni, date le differenze riportate nella suscettibilità all’ipossia e nella risposta ematologica.

 

Fonte:

Li M, Tang X, Liao Z, et al. Hypoxia and low temperature upregulate transferrin to induce hypercoagulability at high altitude. Blood. 2022;140:2063-75.

 

Bibliografia

  • Cooper S. Transferrin-induced thrombosis in hypoxia. Blood 2022;140: 2006-8.
  • Schwartz AJ, Das NK, Ramakrishnan SK, et al. Hepatic hepcidin/intestinal HIF-2α axis maintains iron absorption during iron deficiency and overload. J Clin Invest. 2019;129:336-48.
  • Simonson TS, Yang Y, Huff CD, et al. Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet. Science 2010;329:72-75.
  • Tang X, Fang M, Cheng R, et al. Iron-Deficiency and Estrogen Are Associated With Ischemic Stroke by Up-Regulating Transferrin to Induce Hypercoagulability. Circ Res. 2020;127:651-63.
  • Tang X, Zhang Z, Fang M, et al. Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res. 2020;30:119-32.
  • Tremblay JC, Ainslie PN. Global and country-level estimates of human population at high altitude. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 May;118:e2102463118.
  • Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, et al. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science. 2010;329:75-8.

A cura di:

Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi

Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano

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