Le malattie rare
11 febbraio 2016
Linfoma non Hodgkin
11 febbraio 2016

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I linfomi non-Hodgkin (NHL) sono patologie linfoproliferative clonali che originano dai linfociti B (80-85% dei casi), dai linfociti T (15-20%) o dai linfociti natural killer, NK (rari).
I NHL rappresentano il 4-5% dei casi incidenti di neoplasia nella popolazione maschile e femminile, e sono la nona causa di morte per cancro negli uomini e la sesta nelle donne (Jemal A et al, 2008) PubMed.
La classificazione dei NHL (Tabella I) si basa attualmente sui criteri proposti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), a sua volta modellata sulla classificazione REAL del 1994. I NHL si identificano in primo luogo sulla base della cellula di origine (linfocita B, T o NK) e quindi su criteri morfologici, immunofenotipici, genetici e molecolari, integrati con le caratteristiche di presentazione clinica (Swerdlow SH et al, 2008). Ad esempio, la suddivisione dei NHL in “linfomi indolenti” e “linfomi aggressivi”, pur non trovando uno stretto corrispettivo nelle classificazioni istologiche, è di quotidiana applicazione nella pratica clinica.

 

Tabella I:Classificazione WHO delle neoplasie linfoidi

In tutti i casi la diagnosi di NHL si deve basare sull’esame istologico di materiale bioptico adeguato. Una biopsia incisionale o escissionale è sempre raccomandata: dal momento che la classificazione WHO si basa su criteri morfologici e immunoistologici, l’esame citologico di un agoaspirato non può essere considerato un metodo di scelta per la diagnosi di NHL. Tuttavia, nel caso di linfomi leucemizzati, che non presentino localizzazioni adenopatiche facilmente sottoponibili a biopsia, un approccio diagnostico integrato comprendente l’esame morfologico dello striscio di sangue periferico e di aspirato midollare, la caratterizzazione immunofenotipica dei linfociti circolanti in citofluorimetria, la valutazione istologica e immunoistologica della biopsia osteomidollare da parte di ematopatologi esperti consente una diagnosi di certezza pressoché nella totalità dei casi.

LINFOMI INDOLENTI A CELLULE B

Definizione

Si tratta di un gruppo eterogeneo di NHL caratterizzati da un decorso non aggressivo, che consente in genere una lunga sopravvivenza anche quando non si ottiene l’eradicazione della malattia.

Epidemiologia e fattori di rischio

I linfomi indolenti rappresentano circa la metà di tutti i NHL. Il linfoma follicolare rappresenta circa la metà di tutti i casi di NHL indolenti. Seguono per frequenza il linfoma linfocitico e i linfomi della zona marginale, tra i quali i più numerosi sono e quelli del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) (Tabella II).

Tabella II: Classificazione e frequenze relative dei linfomi non Hodgkin B indolenti negli adulti

Negli ultimi anni l’incidenza dei NHL indolenti è aumentata, anche se in maniera meno evidente rispetto a quella dei linfomi aggressivi. L’età rappresenta il maggior fattore di rischio associato allo sviluppo di un NHL indolente (l’età mediana alla diagnosi è di 60 anni); inoltre queste neoplasie sono più frequenti nel sesso maschile (con alcune eccezioni, come alcune forme di linfoma MALT associato a collagenopatie che prediligono il sesso femminile) e nella razza bianca. In uno studio epidemiologico recente condotto su una popolazione inglese di 5.796 pazienti con diagnosi di NHL (anni 2004-2012), la frequenza del linfoma follicolare era del 15,9%, con un’età mediana alla diagnosi significativamente più bassa negli uomini (63,1 anni) che nelle donne (66,3 anni) (Smith A, 2015). Anche uno studio retrospettivo condotto sulla popolazione svedese ha evidenziato che gli uomini hanno un’età alla diagnosi inferiore (64 vs 66 anni, rispettivamente) (Junlen HR, 2015). L’incidenza del linfoma primitivo gastrico di tipo MALT, di cui è nota la stretta associazione con l’infezione da Helicobacter Pylori (HP), risulta particolarmente elevata in alcune zone dell’Italia del Nord-Est, probabilmente a causa delle maggiore diffusione in tali aree dell’infezione da HP (Doglioni C et al, 1992) PubMed. Tra gli altri agenti infettivi, il virus HCV riveste un importante ruolo patogenetico nell’insorgenza di patologie linfoproliferative indolenti: studi di metanalisi riportano una prevalenza di HCV-positività nettamente superiore nei pazienti con NHL (rischio complessivo di 5,7) rispetto ai controlli, sia nelle zone di endemia per HCV che in quelle a bassa prevalenza di tale infezione (Matsuo K et al, 2004PubMed. Questa ipotesi è supportata dall’efficacia della terapia antivirale con interferone alfa e ribavirina osservata in alcuni casi di linfoma della zona marginale. Recentemente è stata documentata l’associazione tra linfoma marginale degli annessi oculari e infezione da Chlamydia spp: anche in questo caso la terapia antibiotica (doxiciclina) è in grado di ottenere la remissione del linfoma in circa il 50% dei pazienti eradicati con successo (Ferreri AJ, 2012) PubMed.

Genetica molecolare

I linfomi B indolenti vengono in parte classificati in relazione alla presunta controparte normale del linfocita neoplastico: per quanto lo spettro delle neoplasie linfoidi B ricapitoli lo sviluppo ontogenetico dei linfociti B normali, alcune forme (ad es. la leucemia a cellule capellute) non corrispondono chiaramente a specifici stadi differenziativi. Le indagini genetiche e molecolari mettono spesso in luce anomalie ricorrenti e caratteristiche che meglio definiscono lo stadio di maturazione e di deregolazione della cellula neoplastica.

I precursori linfoidi B vanno normalmente incontro al riarrangiamento delle immunoglobuline di superficie (IgM, IgD), trasformandosi così in linfociti B naive (CD5+) che circolano nel sangue periferico e si ritrovano nei follicoli linfoidi primari degli organi linfatici e nella zona del mantello: la maggior parte di casi di linfoma mantellare corrisponde a linfociti B CD5+ naive. Dopo l’incontro con l’antigene, i linfociti B proliferano e maturano nel contesto del centro germinativo dei follicoli linfoidi, trasformandosi in centroblasti: questi elementi esprimono CD10 e BCL6, marcatori frequentemente espressi dai linfomi B aggressivi che si presume derivino da essi. I centroblasti vanno incontro ad intensa attività proliferativa, sviluppando ipermutazioni somatiche delle catene immunoglobuliniche di superficie. Nel contesto del centro germinativo, l’interazione tra centroblasti e linfociti T e tra centroblasti e cellule follicolari dendritiche determina i processi di selezione negativa e positiva che portano alla maturazione delle cellule allo stadio di centrociti, allo spegnimento di BCL6 e all’espressione della molecola anti-apoptotica BCL2. I linfomi follicolari derivano da cellule B del centro germinativo (CD10+) che hanno perso i meccanismi di controllo apoptotico, nella maggior parte dei casi per effetto del riarrangiamento cromosomico t(14;18) che porta all’iperespressione di BCL2. Uscendo dal centro germinativo, i linfociti B maturi ricircolano nel sangue periferico e si ridistribuiscono nelle zone marginali dei linfonodi, della milza e dei tessuti MALT. I linfomi della zona marginale linfonodale, splenica e MALT corrispondono a linfociti B memory (CD5- CD10-) nella fase di maturazione post-centro germinativo.
Le più caratteristiche alterazioni genetiche e molecolari riscontrate nei linfomi B indolenti sono, come già accennato, la t(14;18) nel linfoma follicolare e la t(11;18) nei linfomi MALT: questa traslocazione porta alla formazione di un gene di fusione (API2/MALT1) che determina iperespressione della proteina antiapoptotica API2 e del gene MALT1 che attiva la cascata di segnalazione dipendente da NF-kB.

Negli ultimi anni è emerso con chiarezza che molte vie di segnalazione che partono dal B-cell receptor (BCR) sono coinvolte nello sviluppo, nella sopravvivenza e nella proliferazione dei linfociti B normali: tali segnali sono implicati, sia in maniera tonica sia per attivazione costitutiva a seguito di mutazioni puntiformi, nella patogenesi dei linfomi B indolenti e aggressivi. A seguito di queste osservazioni sono stati progettati e sono in corso di sviluppo numerosi farmaci target nei confronti di protein chinasi coinvolte nella via di segnalazione del BCR (Young RM, 2013PubMed.
Le nuove tecniche di sequenziamento del DNA hanno inoltre consentito di individuare lesioni genetiche ricorrenti in distinti sottotipi di linfomi indolenti. Il linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldestrom è associato in circa il 90% dei casi a una mutazione puntiforme (L265P) del gene MYD88, proteina della via di segnalazione dipendente dai Toll-like receptor, la cui attivazione costitutiva determina aumento della proliferazione cellulare per attivazione diretta e indiretta (attraverso la Bruton’s Tyrosin Kinase) di NF-kB (Treon SP, 2012) PubMed. La leucemia a cellule capellute è associata a una mutazione puntiforme (V600E) del gene BRAF, una tirosin chinasi componente della via di segnalazione delle MAP-chinasi che controlla la proliferazione e la differenziazione cellulare (Tiacci E, 2011PubMed. Entrambe queste lesioni hanno dimostrato un ruolo patogenetico nei rispettivi linfomi, possono essere usate come marcatore nella diagnosi differenziale con altre forme di linfomi indolenti a presentazione clinica simile e sono bersaglio molecolare per nuove terapie target, in fase di sperimentazione.

Diagnosi differenziale

Il linfoma follicolare rappresenta la forma di NHL indolente di più frequente riscontro. Nella maggior parte dei casi la diagnosi istopatologica si basa sui criteri morfologici; in alcuni casi però le anomalie morfologiche possono apparire molto sfumate e l’alternativa diagnostica di linfadenite appare possibile. Inoltre, non sempre è semplice distinguere un linfoma follicolare da altri NHL caratterizzati da presentazione nodulare (linfoma B a cellule del mantello, linfoma della zona marginale). Le anomalie più comuni del follicolo neoplastico comprendono: la diminuzione di eterogeneità morfologica (monomorfismo) delle cellule del linfoma, la netta diminuzione dei macrofagi centrofollicolari (con perdita dell’aspetto starry-sky che caratterizza il centro germinativo reattivo), la parziale scomparsa delle aree mantellari, la perdita di “polarizzazione” e la riduzione dell’attività mitotica (e conseguentemente dell’indice proliferativo valutabile tramite immunocolorazione con Ki-67). I linfociti neoplastici del linfoma follicolare esprimono caratteristicamente i marcatori di linea B (CD19, CD20, CD79a) e, nella maggioranza dei casi, il CD10, BCL6, LMO2 e BCL2; normalmente sono negativi per CD5, CD23 e ciclina D1 (Figura I). La valutazione citologica quantitativa delle componenti centroblastica/centrocitica è importante per definire il grado istologico del linfoma follicolare, definito in base alla conta assoluta di centroblasti (CB) presenti in 10 follicoli neoplastici per campo a forte ingrandimento (CFI). Il grado 1 comprende 0-5 CB x CFI, il grado 2 comprende 6-15 CB x CFI, il grado 3 >15 CB x CFI: si riconoscono inoltre una forma 3a (con presenza di una quota residua di centrociti) e una forma 3b (assenza di centrociti). Quest’ultima condizione presenta un andamento simile a quello dei linfomi aggressivi e come tale viene normalmente trattata.

Figura I. Caratterizzazione dei linfomi follicolari. A) Linfonodo a struttura parzialmente sovvertita, comprendente numerosi noduli neoplastici a fisionomia follicolare (E&E). B) Intensa espressione di CD20 nelle cellule neoplastiche. C) Intensa espressione di CD10 nelle cellule neoplastiche. D) Anomala espressione di bel-2 nei centri germinativi neoplastici. Per confronto, in basso, alcuni follicoli residui mostrano il caratteristico aspetto “a bersaglio” con la zona mantellare bcl-2 positiva e il centro germinativo bcl-2 negativo.

Il linfoma linfocitico rappresenta il corrispettivo istologico della leucemia linfatica cronica da cui si distingue per la presentazione esclusivamente nodale: l’analisi istologica del linfonodo mostra un caratteristico aspetto monomorfo, corrispondente alla proliferazione di piccoli linfociti. Talvolta la componente neoplastica è limitata alle aree interfollicolari ma frequentemente l’architettura del linfonodo è sovvertita dalla presenza di pseudofollicoli (i cosiddetti centri di proliferazione), contenenti cellule di medie e grandi dimensioni (prolinfociti, paraimmunoblasti). L’indice mitotico è molto basso. Le cellule neoplastiche mostrano un immunofenotipo caratteristico (CD5+, CD23+, CD10-, CD43+, CD20 debole, IgM di superficie debole), identico a quello riscontrabile nella leucemia linfatica cronica.
I linfomi della zona marginale (MZL) comprendono forme a localizzazione splenica, nodale ed extranodale (MALT), queste ultime a loro volta suddivise in linfomi primitivi extranodali gastrici e non-gastrici. Il tipico immunofenotipo del MZL è CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1-, BCL2-, CD103-. La negatività per CD5 è importante per escludere una leucemia linfatica cronica B o un linfoma a cellule del mantello. Le indagini molecolari e citogenetiche possono mettere in evidenza le caratteristiche anomalie cromosomiche, già illustrate. Ad esempio, la recente scoperta che una mutazione attivante di MYD88 è associata alla maggior parte dei casi di linfoma linfoplasmocitico ed è assente invece nei MZL ha consentito di mettere a punto una metodica PCR allele-specifica utile per distinguere tra loro queste due neoplasie che spesso si presentano con caratteristiche cliniche e istopatologiche sovrapponibili (Xu L, 2013) PubMed.

Presentazione clinica

L’esordio clinico dei linfomi indolenti è generalmente subdolo. Nelle forme a localizzazione prevalentemente nodale, il segno tipico di esordio è la presenza di linfoadenomegalia, spesso diffusa, sia superficiale che profonda. Talvolta il paziente riferisce che l’ingrossamento linfonodale è stato notato da tempo e ha presentato un andamento fluttuante. La coesistenza di sintomi sistemici, quali febbre, sudorazione e calo ponderale, è infrequente; talora vengono riferiti lieve malessere generale, astenia o senso d’ingombro addominale nei casi con importante adenomegalia profonda retroperitoneale o splenomegalia. Nel caso dei linfomi indolenti primitivi extranodali, quali i linfomi MALT, il quadro d’esordio è generalmente condizionato dall’organo interessato dal linfoma.

Stadiazione e monitoraggio

Fatta eccezione per i linfomi MALT, nei quali le cellule linfomatose hanno una ridotta tendenza a diffondere al di fuori dei siti extranodali coinvolti, i linfomi indolenti sono quasi inevitabilmente diagnosticati in stadio avanzato, e una quota minoritaria (<10-20%) sono in stadio localizzato. L’infiltrazione osteomidollare è comune, così come la leucemizzazione: l’esame microscopico e citofluorimetrico del sangue periferico è in grado di evidenziare la presenza di elementi neoplastici clonali in circa il 50% dei linfomi follicolari, nell’80-90% dei linfomi marginali splenici e, in quota minore, nelle altre malattie linfoproliferative indolenti. La forte prevalenza di stadi avanzati riduce il valore prognostico del tradizionale sistema classificativo di Ann Arbor, che pur rimane il sistema di riferimento per la stadiazione dei NHL. Per la stadiazione dei linfomi primitivi extranodali MALT dello stomaco viene comunemente impiegato anche lo schema “di Lugano”, che riflette meglio la diffusione locale di questo tipo di neoplasia (Zucca E et al, 2000PubMed (Tabella III).

Tabella III: Stadiazione dei linfomi gastrointestinali: confronto degli schemi di Ann Arbor e Lugano

La stadiazione dei NHL si basa su un’accurata anamnesi e un attento esame obiettivo, per valutare le condizioni generali del paziente (performance status secondo la scala ECOG/WHO), le sedi, il numero, le dimensioni e le caratteristiche dei linfonodi superficiali e la presenza di eventuale epato-splenomegalia. Gli esami di laboratorio includono l’emocromo, gli indici di flogosi sistemici (VES, fibrinogenemia, ferritinemia, alfa2-globuline, proteina C reattiva), le indagini di funzionalità epatica e renale, il dosaggio della LDH sierica e della beta2-microglobulinemia. In tutti i pazienti è indispensabile uno screening sierologico per i virus epatitici (HBV , HCV) che, oltre a rivestire un potenziale ruolo patogenetico, possono condizionare le scelte terapeutiche. Nel caso dei linfomi MALT dello stomaco è inoltre richiesta la ricerca diretta dell’HP, che in genere viene eseguita consensualmente alla valutazione istologica della biopsia gastrica. La diagnostica per immagini deve comprendere la radiografia standard del torace, l’ecografia addominale e la tomografia computerizzata (TAC) toraco-addominale. L’esecuzione della FDG-PET è oggi un’indagine raccomandata alla diagnosi – anche se non obbligatoria – in tutti i pazienti con linfomi nodali captanti il FDG (ossia tutte le istologie ad eccezione del linfoma linfocitico, del linfoma linfoplasmocitico e dei linfomi della zona marginale) (Barrington SF, 2014). La FDG-PET risulta più efficiente rispetto alla TAC nell’individuare soprattutto le localizzazioni extralinfonodali (Moog F, 1998) e consente di attribuire uno stadio superiore rispetto alle metodiche radiologiche convenzionale (inclusa la TAC) nel 15-30% dei pazienti (Jerusalem G, 2001; Smith SD, 2015). Un’analisi condotta su 142 pazienti arruolati nello studio prospettico randomizzato multicentrico FOLL05 della Fondazione Italiana Linfomi ha dimostrato che la FDG-PET individua un diverso numero di siti nodali ed extranodali rispetto alla TAC nel 43% dei pazienti con linfoma follicolare; in particolare 15 su 24 pazienti classificati in stadio iniziale con la stadiazione convenzionale sono risultati essere in stadio III o IV sulla base della FDG-PET e il 24% dei pazienti era allocato in un diverso gruppo di rischio FLIPI (Luminari S, 2013) Una metanalisi dei lavori che hanno impiegato la FDG-PET nella stadiazione dei linfomi follicolari ha stimato che il 19% dei pazienti possa ricadere in uno stadio diverso da quello definito dalla radiologia convenzionale; tuttavia, va ricordata la possibilità di false positività e, in particolare nel caso di lesioni PET-positive inusuali o a distanza dai siti nodali maggioramente interessati, i rilievi PET andrebbero confermati istologicamente prima di prendere decisioni terapeutiche sulla base di essi (Smith SD, 2015). Nei linfomi primitivi gastrici è raccomandabile eseguire un esame eco-endoscopico che consente di valutare con precisione il grado di infiltrazione linfomatosa della parete dello stomaco e l’eventuale interessamento di linfonodi adiacenti, di solito sottostimati da altre indagini. Infine, i pazienti per i quali si preveda una chemioterapia contenente antracicline dovrebbero essere sottoposti ad indagine ecocardiografica. La stadiazione va completata in tutti i pazienti con l’esame del midollo osseo sia citologico (striscio midollare) che istologico (agobiopsia ossea, BOM). Il materiale ottenuto con l’aspirato midollare si presta inoltre per le indagini citogenetiche e molecolari. Il prelievo bioptico bilaterale può essere riservato ai casi nei quali si preveda l’impiego di anticorpi radioimmunoconiugati, che richiedono sia confermata l’assenza di estesa localizzazione linfomatosa midollare. Nella stadiazione e nel monitoraggio del linfoma follicolare possono essere utilizzati metodi di biologia molecolare (PCR e real-time PCR) per evidenziare la presenza (o la persistenza) di cellule con t(14;18), e/o presenza di riarrangiamento clonale dei geni delle immunoglobuline. La valutazione della malattia residua minima nel linfoma follicolare risulta particolarmente utile nel contesto delle nuove strategie terapeutiche finalizzate all’eradicazione della malattia.

Fattori prognostici

La disponibilità negli ultimi anni di trattamenti più efficaci nei confronti dei linfomi indolenti ha messo in luce la necessità di disporre di parametri di valutazione prognostica affidabili tali da consentire, caso per caso, scelte terapeutiche commisurate al rischio. In particolare, nel linfoma follicolare sono stati individuati vari parametri clinico-laboratoristici con valore predittivo all’analisi multivariata, tra i quali: età, stadio, massa tumorale, infiltrazione midollare, sintomi B, performance status, livelli di LDH, emoglobina, VES e beta2-microglobulina sierica. L’applicazione nei linfomi follicolari, e in generale nei NHL indolenti, dell’International Prognostic Index (IPI), concepito, validato e impiegato su vasta scala nei linfomi aggressivi, non ha dato risultati del tutto soddisfacenti, vista l’esiguità dei pazienti classificati ad alto rischio con tale schema. E’ stato quindi formulato, su un’analisi retrospettiva di oltre 4.000 casi, un “Follicular Lymphoma International Prognostic Index” (FLIPI), in cui assumono significato prognostico negativo i seguenti fattori: età≥ 60 anni, stadio III-IV di Ann Arbor, emoglobina <12g/dl, livelli sierici di LDH aumentati, >4 stazioni nodali coinvolte. I pazienti con un rischio basso (0-1 fattori di rischio) hanno una probabilità di sopravvivenza a 10 anni del 70% circa, mentre i pazienti ad alto rischio (≥3 fattori prognostici sfavorevoli) hanno una sopravvivenza a 10 anni pari a solo il 35% (Solal-Celigny P et al, 2004) PubMedUn secondo indice prognostico, denominato FLIPI2, è stato sviluppato in maniera prospettica in pazienti trattati nell’era rituximab: le variabili prognostiche indipendenti individuate in questo score sono l’età ≥60 anni, la presenza di adenopatie >6 cm, livelli elevati di β2-microglobulina, emoglobina <12 g/dl e presenza di interessamento midollare (Federico M et al, 2009PubMed. Anche in questo caso la sopravvivenza è significativamente diversa nei pazienti a basso, intermedio e alto rischio (79% vs 51% vs 20% a 5 anni, rispettivamente) (Tabella IV).

Tabella IV: Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI e FLIPI2)

Uno dei principali limiti degli score FLIPI e FLIPI2 è che non forniscono informazioni sulla necessità di trattamento: ad esempio, un paziente giovane con stadio I o II dato dalla presenza di localizzazione bulky addominale con o senza interessamento di altre sedi linfonodali ha generalmente livelli normali di emoglobina e verrebbe classificato a basso rischio pur essendo chiaramente candidato a iniziare subito il trattamento; al contrario, pazienti anziani con adenopatie disseminate di modeste dimensioni sono classificati ad alto rischio pur potendo in molti casi essere gestiti con un approccio di “watch & wait”.

L’introduzione del rituximab nella terapia del linfoma follicolare ha evidenziato importanti differenze di genere: in un ampio studio svedese, condotto su oltre 2500 pazienti con linfoma follicolare di nuova diagnosi, l’impiego crescente del rituximab tra il 2000 e il 2010 ha consentito di migliorare la sopravvivenza globale dei pazienti a 10 anni dal 51% al 59%, ma tale beneficio è risultato maggiore nelle donne che negli uomini, in particolare nella fascia di età >60 anni (Junlen HR, 2015). La clearance del rituximab è più lenta nelle donne che negli uomini e, di conseguenza, l’esposizione è maggiore (Muller C, 2012): è stato ipotizzato che la dose standard di rituximab (375 mg/mq per via endovenosa) possa essere inadeguata negli uomini e che l’impiego di nuove formulazioni (1400 mg per via sottocutanea) potrebbe generare dati di efficacia e sopravvivenza diversi.

Nel caso del linfoma linfocitico i fattori prognostici principali sono, come per la leucemia linfatica cronica, lo stato mutazionale dei geni immunoglobulinici (o l’espressione di ZAP-70 che ne rappresenta un marker surrogato) e la presenza di anomalie citogenetiche caratteristiche (in particolare del17p).
I linfomi MALT a basso grado dello stomaco presentano in genere un decorso particolarmente indolente, con scarsa tendenza alla diffusione anche in assenza di terapia, tranne che nei casi tranne nei casi con interessamento linfonodale già rilevabile alla diagnosi. Anche un’infiltrazione in profondità della parete gastrica, evidenziabile istologicamente o mediante eco-endoscopia, costituisce un fattore di rischio per la diffusione del linfoma. I linfomi MALT non gastrici presentano complessivamente una prognosi più sfavorevole rispetto alle forme localizzate allo stomaco, sebbene mantengano generalmente una scarsa tendenza a diffondere al di fuori dei tessuti di tipo MALT. La diffusione linfonodale costituisce un fattore di rischio per l’evoluzione in alto grado (Zucca E et al, 2003) PubMed.

Trattamento

Nella maggior parte dei casi l’obiettivo del trattamento dei NHL indolenti è il controllo dei sintomi e la preservazione della qualità di vita del paziente. Uno dei temi più dibattuti attualmente riguarda il momento in cui iniziare un trattamento: i nuovi farmaci appaiono promettenti nel garantire un miglior controllo della malattia e dilazionare il ricorso a successivi trattamenti, tuttavia manca ancora la dimostrazione che il ricorso precoce alla terapia prolunghi la sopravvivenza dei pazienti con malattia indolente. D’altra parte è essenziale identificare i fattori prognostici (clinici e biologici) che consentano di classificare i pazienti in base al rischio di evoluzione verso un linfoma aggressivo: l’individuazione dei pazienti ad alto rischio potrebbe rappresentare infatti un criterio per discriminare chi possa beneficiare maggiormente di un trattamento precoce.
Linfoma follicolare. I pazienti con malattia localizzata (stadio I-II non bulky) sono rari e possono essere trattati con sola radioterapia “involved-field” 30-36 Gy. Le recidive sono presenti in almeno il 50% dei pazienti in stadio I e nel 70-75% dei pazienti in stadio II. Normalmente le recidive non interessano le sedi irradiate, mentre frequente è la dimostrazione del coinvolgimento midollare.
I pazienti con malattia avanzata (stadio II bulky, III-IV) sono spesso asintomatici. Nonostante la disponibilità di nuove armi terapeutiche abbia spostato la bilancia a favore del trattamento, i pazienti asintomatici dovrebbero ancora essere sottoposti al solo follow-up periodico (“watch and wait”) (Ardeshna KM et al, 2003PubMed. Tra i criteri che giustificano l’inizio di un trattamento vi sono le seguenti indicazioni: sintomi sistemici, compromissione d’organo legata alla presenza di localizzazioni linfomatose, citopenia secondaria a infiltrazione midollare, malattia bulky o in rapida progressione (Tabella V).



Tabella V: Criteri per differire il trattamento nei pazienti con linfoma follicolare

La scelta del trattamento dipende dall’età del paziente, dall’estensione di malattia, dalle comorbidità e, non ultimo, dal risultato che si vuole ottenere. Nei pazienti anziani  e/o in condizioni generali scadute devono essere impiegate strategie terapeutiche mirate a preservare la qualità di vita, oltre che la sopravvivenza. La monoterapia con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab determina una risposta globale del 67% nei pazienti mai sottoposti a precedente chemioterapia, e del 46% nei pazienti pretrattati. La chemioimmunoterapia è l’opzione di scelta per la maggior parte dei pazienti: il trattamento con rituximab e polichemioterapia (basata su antracicline – ad es. CHOP – o meno – ad es. CVP) determina tassi di risposta, durata di risposta e progressione libera da malattia (PFS) superiori rispetto all’impiego della sola chemioterapia(Hiddemann W et al, 2005 PubMedMarcus R et al, 2008 PubMed) (Tabella VI).



Tabella VI: Trials randomizzati chemioterapia vs immunochemioterapia nel linfoma follicolare

La radioimmunoterapia (RIT) con 90Y-ibritumomab tiuxetan da solo o a seguito di breve regime di immunochemioterapia si è dimostrata in grado di indurre elevati tassi di remissione completa (RC) e PFS. Lo studio randomizzato FIT ha mostrato che l’impiego della RIT adiuvante a seguito della chemioterapia di induzione determina tassi di RC e PFS significativamente superiori rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia: il beneficio in termini di PFS si mantiene anche nel gruppo di pazienti in RC dopo la terapia di induzione, indicando  che una terapia di consolidamento può migliorare i risultati della terapia di prima linea nel linfoma follicolare (Morschhauser F et al, 2008PubMed (Figura II).

Figura II. Schema dello studio randomizzato FIT. A)Schema dello studio. B) Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti che avevano ottenuto una remissione parziale dopo il trattamento di induzione. C) Curve Kaplan-Meier di PFS nei pazienti che avevano ottenuto una remissione completa/remissione completa  non confermata dopo il trattamento di induzione.

Un follow-up aggiornato a oltre 7 anni conferma la superiorità della PFS nel braccio trattato con la RIT di consolidamento rispetto al gruppo di controllo (41% vs 22%), evidenziando un tempo mediano al ritrattamento di 8,1 anni nel braccio RIT vs 3 anni nel braccio di controllo (Morschhauser F, 2013) PubMed.

Negli ultimi anni sta suscitando grande interesse l’uso della bendamustina  +/- rituximab (BR) nel trattamento dei linfomi indolenti, a seguito di numerose segnalazioni e della recente pubblicazione di uno studio randomizzato che ha dimostrato la non inferiorità in prima linea del trattamento BR rispetto alla chemioterapia R-CHOP (Rummel MJ, 2013PubMed, evidenziando inoltre una minore tossicità ematologica ed extraematologica e un miglioramento della qualità di vita nei pazienti trattati con bendamustina (Burke JM, 2012). Ad un follow-up mediano di 45 mesi, la PFS mediana dei pazienti randomizzati a ricevere lo schema BR è risultata significativamente superiore a quella dei pazienti trattati con R-CHOP (69,5 mesi vs 31,2 mesi). Tali evidenze hanno consentito anche in Italia la registrazione di bendamustina come terapia di prima linea nei linfomi B indolenti, in associazione a rituximab. Ulteriori opzioni di immunochemioterapia comprendono l’impiego di regimi basati sull’impiego della fludarabina +/- rituximab (Zinzani PL et al, 2004) PubMed. La terapia ad alte dosi sequenziale seguita da trapianto autologo di cellule staminali (HDS/ASCT) in combinazione con rituximab come terapia di prima linea del linfoma follicolare con fattori prognostici sfavorevoli è stata indagata in uno studio prospettico randomizzato che ha mostrato come la terapia R-HDS, rispetto al tradizionale schema CHOP-R, determini un tasso maggiore di risposte molecolari, ma questo vantaggio non si traduce in un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti, in quanto i pazienti che ricadono o sono refrattari alla terapia convenzionale possono ancora beneficiare del ricorso alla R-HDS/ASCT (Ladetto M et al, 2008) PubMed (Figura III).



Figura III. A) Schema dello studio GITMO/IIL. B) Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (OS): confronto tra i due bracci di trattamento. C) Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione (PFS): confronto tra i due bracci di trattamento. D) Curve Kaplan-Meier di PFS: confronto tra i pazienti che ottengono la remissione molecolare (PCR-), indipendentemente dal braccio di trattamento e di quelli che non la ottengono (PCR+).

Numerosi studi hanno indagato il ruolo del mantenimento con rituximab sia nei pazienti trattati in prima linea che in recidiva. Pur in presenza di alcune controversie (schedula ottimale di somministrazione, durata del mantenimento, possibile insorgenza di effetti collaterali a lungo termine), il ruolo del mantenimento nel linfoma follicolare appare oggi consolidato e uno studio di metanalisi ha concluso che il mantenimento con rituximab è in grado di migliorare non solo la PFS ma anche la sopravvivenza dei pazienti con linfoma follicolare (Vidal L et al, 2009) PubMed.
Nei pazienti recidivati/refrattari è in genere indicata una nuova verifica istologica per escludere una trasformazione istologica, in particolare nei casi con livelli aumentati di LDH, masse linfonodali in rapido accrescimento, sviluppo di sintomi sistemici. I pazienti in cui non si documenti trasformazione in un NHL aggressivo possono nuovamente beneficiare di una strategia di “watch and wait”, in particolare se anziani, con comorbidità e nel caso in cui non siano presenti criteri che rendano necessario un trattamento, analogamente a quanto avviene nei pazienti non pre-trattati. I pazienti con linfomi follicolari ricaduti/refrattari con necessità di trattamento, e tutti i casi in cui si documenti trasformazione istologica, possono essere trattati con rituximab associato a regimi di polichemioterapia basati in genere sull’impiego di farmaci non impiegati nella terapia di prima linea (ad es. fludarabina o bendamustina) o con RIT (Forstpointner R et al, 2004 PubMedWitzig TE et al, 2002 PubMed; Rummel MJ, 2005 PubMed). Pazienti con malattia chemiosensibile al trattamento di seconda linea possono essere considerati per un consolidamento con terapia sequenziale ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali, in associazione con rituximab. Il trapianto allogenico di cellule staminali , basato su regimi di condizionamento mieloablativi o a intensità ridotta, va considerato in pazienti selezionati.

Ofatumumab e obinutuzumab (GA101), due nuovi anticorpi monoclonali anti-CD20 umanizzati, sono stati studiati inizialmente nel setting dei pazienti ricaduti/refrattari a rituximab e più recentemente anche come terapia di prima linea. Ofatumumab ha dimostrato scarsa efficacia come agente singolo in pazienti altamente pretrattati e refrattari a rituximab (Czuczman M, 2012a PubMed) mentre la combinazione di ofatumumab e CHOP in 58 pazienti con linfoma follicolare non pretrattati ha determinato un tasso di risposta globale del 100%  e di RC del 38% (Czuczman M, 2012bPubMed. Obinutuzumab (dose 1600 mg 1° ciclo, 800 mg cicli 2-8) si è dimostrato efficace quale agente singolo nell’indurre una risposta nel 55% dei pazienti con linfoma follicolare pretrattati e resistenti a rituximab, con un profilo di tossicità favorevole (Salles GA, 2013PubMed e la combinazione G-CHOP o G-FC ha determinato una risposta obiettiva nel 93-96% dei pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario: lo schema G-CHOP si è dimostrato meno tossico (Radford J, 2013PubMed. La terapia di mantenimento con GA-101 ogni 3 mesi per 2 anni nei pazienti dello stesso studio che avevano ottenuto una risposta dopo la terapia di induzione ha consentito di migliorare la percentuale di RC dal 39% al 52% nel braccio G-CHOP e dal 59% all’82% nel braccio G-FC (Davies A, 2013PubMed. In pazienti non pretrattati, la terapia G-CHOP o G-B (bendamustina) ha determinato risposte globali nel 92% e RC nel 35% dei pazienti: anche in questo caso il mantenimento con GA-101 ogni 3 mesi per 2 anni nei pazienti responsivi all’induzione ha consentito di migliorare la percentuale di RC fino al 60% (G-B) o 70% (G-CHOP) dei pazienti (Dyer MJ, 2014). Sono in corso studi randomizzati di fase III per confrontare l’associazione di chemioterapia+rituximab vs chemioterapia+GA101 in pazienti con linfoma follicolare non pretrattati.

La lenalidomide ha mostrato un interessante profilo di efficacia sia come agente singolo in pazienti con linfoma follicolare ricaduto, sia in associazione con la chemioterapia o l’immunoterapia. In uno studio di fase 2 su 80 pazienti con linfoma follicolare non pretrattato con alto tumor burden, la combinazione lenalidomide 25 mg al giorno per 14 giorni più R-CHOP-21 ha consentito di ottenere la RC nel 74% dei pazienti trattati: neuropatia di grado 1-2 è stata riportata nel 36% dei pazienti trattati, con un solo caso di neuropatia di grado 3 (Tilly H, 2013).

L’azione pleiotropica della lenalidomide sul microambiente del linfoma follicolare ha spinto ad indagare approcci “chemo-free”. In uno studio di fase 2 condotto su 57 pazienti con linfoma follicolare non pretrattato, la terapia con lenalidomide (20 mg al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni) + rituximab (375 mg/mq, giorno 1) per 6 cicli ha determinato tassi di riposta globale del 93% e di RC del 72%, indipendentemente dal rischio FLIPI e dalla presenza di malattia bulky (Martin P, 2013). Uno schema analogo, impiegato fino a 12 cicli in pazienti con linfoma follicolare ricaduto (>6 mesi di remissione dalla precedente terapia con rituximab), ha consentito di ottenere una risposta nel 76% dei pazienti, una RC nel 39%, e una PFS di 2 anni, risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con la lenalidomide in monoterapia (Leonard JP, 2015).
L’inibitore di BCL2 venetoclax (ABT-199), impiegato in NHL ricaduti di varia origine, è risultato efficace in particolare nel linfoma follicolare, inducendo risposta nel 34% dei pazienti con una durata mediana della risposta di 10 mesi (Gerecitano JF, 2015). 

Dati interessanti sono venuti dagli studi condotti per valutare l’azione dei nuovi inibitori orali delle tirosin chinasi implicate nella via di segnalazione del BCR , in particolare ibrutinib (inibitore della Bruton Tyrosine Kinase, BTK) e idelalisib (inibitore di PI3K). Ibrutinib in monoterapia ha determinato una risposta nel 30% dei pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario, mostrandosi tuttavia meno efficace nei pazienti resistenti a precedenti terapie con rituximab (Bartlett NL, 2014). Il trattamento con idelalisib in pazienti ricaduti/refrattari dopo terapia con rituximab+alchilanti (linfoma follicolare, n=72; linfoma linfocitico, n=28; linfoma marginale, n=15; linfoma linfoplasmocitico, n=10) ha determinato risposte nel 57% dei pazienti (6% RC) con una durata mediana della risposta di 12,5 mesi (Gopal AK, 2014PubMed. La combinazione di idelalisib, rituximab e bendamustina è stata particolarmente efficace (risposta globale 79%, RC 43%) senza tossicità inattese (De Vos S, 2014). Recentemente, idelalisib ha ricevuto l’approvazione AIFA all’impiego in pazienti con linfoma follicolare ricaduto dopo almeno due precedenti linee di trattamento. 
Sono in fase preliminare di studio anche gli inibitori delle proteine del checkpoint immune, in particolare gli inibitori di PD-1 pidilizumab, nivolumab e MK-3475.

Linfoma linfocitico. I rari casi di linfoma linfocitico in stadio I possono essere trattati con la sola radioterapia loco-regionale. Molto più di frequente, tuttavia, la malattia si presenta con interessamento nodale diffuso, o recidiva in forma diffusa dopo trattamento locale di forme localizzate: in questi casi il trattamento si basa sulla chemioterapia +/- immunoterapia in maniera sostanzialmente identica al trattamento della leucemia linfatica cronica.

Linfoma della zona marginale. a) Linfoma MALT gastrico: la scoperta che la maggior parte dei linfomi primitivi extranodali MALT dello stomaco è associata ad infezione da HP ha modificato radicalmente l’atteggiamento terapeutico in questo tipo di linfoma. Attualmente in tutti i pazienti con malattia localizzata il trattamento di prima linea è rappresentato dalla terapia eradicante, che consente di ottenere la regressione del linfoma in circa i 2/3 dei casi (Zullo A, 2010PubMed. In caso di resistenza dell’HP è indicato un tentativo con terapia eradicante di seconda linea. Tale approccio deve essere associato a un adeguato follow-up del paziente, comprendente controlli endoscopici ogni 3-6 mesi per 2-3 anni. Sono state segnalate ricadute di linfoma accompagnate o meno a reinfezione da HP, e casi di evoluzione in alto grado istologico. La probabilità di ottenere una remissione del linfoma dopo eradicazione è significativamente minore quando la malattia è localmente avanzata, oppure in presenza della traslocazione t(11;18). In questi casi può essere utile una terapia a base di alchilanti (tra cui il più impiegato è il chlorambucil). L’impiego di rituximab, in monoterapia o associato a terapia alchilante, è attualmente testata in un protocollo internazionale guidato dal gruppo IELSG. I risultati preliminari mostrano un’alta efficacia e una buona tollerabilità di tale terapia e stanno rendendo sostanzialmente obsolete altre opzioni terapeutiche più tossiche (radioterapia locale, gastrectomia totale).
b) Linfomi MALT non gastrici. Data la varietà degli organi coinvolti, il trattamento deve necessariamente essere adattato al singolo caso oltre che alla situazione generale del paziente. In considerazione della scarsa tendenza alla diffusione al di fuori dei tessuti MALT, in buona parte dei casi si può optare per un trattamento locale basato sulla chirurgia o radioterapia, con risultati non inferiori alla terapia sistemica (Zucca E et al, 2003PubMed. Anche nei linfomi MALT non gastrici refrattari al trattamento locale è stata testata l’immunoterapia con rituximab.
c) Linfoma della zona marginale splenica. La maggior parte dei pazienti presenta un andamento clinico assai indolente e non richiede alcun trattamento. I criteri principali di trattamento sono rappresentati dalla splenomegalia massiva, con ipersplenismo, o dalla citopenia legata all’infiltrazione midollare. L’impiego del rituximab è più efficace rispetto alla chemioterapia (in genere clorambucil o ciclofosfamide) nel determinare regressione della splenomegalia e normalizzazione della leucometria (Tsimberidou AM et al, 2006PubMed (Figura IV). La splenectomia va considerata nei pazienti con citopenia legata a sequestro splenico, sintomi sistemici, sintomi da ingombro addominale. Un recente lavoro condotto su un’ampia casistica retrospettiva di pazienti con linfomi indolenti e infezione da HCV ha dimostrato che la terapia antivirale come prima linea di trattamento determina RC nel 44% dei pazienti ed è associata in tutti i pazienti (in prima o seconda linea) con miglioramento della sopravvivenza, suggerendo l’opportunità del trattamento eradicante dell’infezione da HCV front-line nei pazienti che non necessitano di un’immediata terapia citoriduttiva (Arcaini L, 2014) PubMed.



Figura IV. Curve di sopravvivenza globale (OS) in 43 pazienti con NHL marginale splenico trattati con sola chemioterapia, solo Rituximab, o Rituximab e chemioterapia.

d) Linfoma della zona marginale nodale. I linfomi marginali a presentazione esclusivamente nodale sono rari: è necessaria un’accurata stadiazione per escludere la presenza di splenomegalia o localizzazioni extranodali. L’andamento clinico di queste forme è in genere meno favorevole rispetto ai linfomi splenici. Il trattamento si basa su principi simili a quelli illustrati per il linfoma follicolare.

Linfoma linfoplasmocitico. Il linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldestrom (MW) è caratterizzato dall’infiltrazione midollare da parte di cellule linfoplasmocitiche che nella maggior parte dei casi producono una proteina monoclonale di classe IgM. La diffusione nodale e il coinvolgimento epatosplenico sono presenti in circa un quarto dei pazienti. Presenta andamento clinico indolente e buona risposta al trattamento, anche se con il passare del tempo la malattia diventa refrattaria alla chemioterapia e può evolvere in forma aggressiva. Il cardine della terapia si basa sull’associazione di rituximab e chemioterapia, analogamente agli altri linfomi indolenti, o sull’impiego di bortezomib. La scoperta della mutazione di MYD88 quale evento patogenetico nella maggior parte dei casi di MW ha consentito di studiare l’impiego di nuovi farmaci che agiscono sulla via di segnalazione del BCR : sia ibrutinib che idelalisib sono risultati molto efficaci nei pazienti con MW. Ibrutinib, somministrato come monoterapia alla dose di 420 mg (inferiore a quella standard) in 63 pazienti con MW avanzato e resistente a precedenti terapie, ha determinato risposte maggiori del 73% e una PFS a 2 anni del 70%: in particolare, è risultato efficace nel 100% dei pazienti MYD88-mutati (Treon SP, 2015). L’esperienza con idelalisib nel MW ricaduto è inferiore ma i risultati sembrano essere analogamente favorevoli (risposta globale 80%, PFS mediana di 22 mesi) (Gopal AK, 2014).  

Leucemia a cellule capellute. La leucemia a cellule capellute (hairy cell leukemia, HCL) è una neoplasia indolente, con maggior incidenza nel genere maschile, caratterizzata da infiltrazione midollare di cellule con profilo morfologico e immunofenotipico caratteristico, spesso accompagnata da fibrosi. Si presenta con pancitopenia (in particolare monocitopenia) e frequente epatosplenomegalia. Ha un decorso cronico e indolente, le indicazioni principali ad iniziare un trattamento sono rappresentate dall’insufficienza midollare, dai sintomi sistemici e dalla presenza di frequenti infezioni. La risposta agli analoghi purinici (cladribina e pentostatina) è molto buona, con tassi di RC superiori all’80% e remissioni che durano anche molti anni. Il ritrattamento con analoghi purinici è efficace nei pazienti che ricadono, anche se la durata della risposta diminuisce nel tempo. Nei pazienti refrattari alla chemioterapia è stato impiegato con successo il rituximab (Grever MR, 2010PubMed. Recentemente, la scoperta della mutazione V600E di BRAF nella quasi totalità dei pazienti con HCL ha consentito di testare nei pazienti ricaduti/refrattari l’inibitore di BRAF vemurafenib, già disponibile per il trattamento del melanoma metastatico che è associato alla medesima lesione genetica. Tale trattamento è risultato efficace in oltre il 90% dei pazienti altamente pretrattati con più linee di chemioterapia, inducendo risposta complete e durature in circa 1/3 dei pazienti (Tiacci E, 2014). Il trattamento prolungato con vemurafenib è tuttavia associato a un rischio di significativa tossicità cumulativa (cutanea e pancreatica in particolare), per cui non ci sono al momento le premesse per un suo impiego continuativo nei pazienti responsivi, come accade invece per la maggior parte degli altri inibitori tirosin-chinasici.

LINFOMI AGGRESSIVI A CELLULE B

Definizione

La definizione di linfoma aggressivo non è prevista nelle classificazioni istopatologiche, ma riflette un concetto clinico associato con diversi tipi istologici, accomunati da un rapido decorso clinico e da una breve sopravvivenza nei casi non adeguatamente trattati o non responsivi al trattamento.

Epidemiologia e fattori di rischio

Negli ultimi vent’anni si è assistito a un costante incremento nell’incidenza dei linfomi, senza significative differenze tra i sessi e i gruppi di età. Rispetto ai linfomi indolenti, l’aumento di incidenza delle forme aggressive è stato maggiore, in parte legato all’aumento dei pazienti con stati di immunodeficienza. Benché l’eziologia dei NHL aggressivi, come di quelli indolenti, rimanga in gran parte sconosciuta, è noto che gli stati di immunodeficienza congenita o acquisita rappresentano un significativo fattore di rischio. I pazienti con infezione attiva da HIV hanno un rischio di sviluppare un NHL aggressivo cento volte superiore a quello dei soggetti sani; alcune localizzazioni, come il sistema nervoso centrale (SNC), sono particolarmente frequenti nei soggetti con immunodeficit. Anche i pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva anti-rigetto a seguito di trapianto di organi solidi o di midollo sono a rischio di sviluppare NHL aggressivi. L’associazione tra infezioni virali e linfomagenesi è ben documentata anche nei linfomi aggressivi: in particolare, l’infezione da EBV gioca un ruolo determinante nello sviluppo di linfomi ad alta cinetica, ad es. il linfoma di Burkitt, come dimostra la presenza di sequenze genomiche virali integrate nel DNA delle cellule neoplastiche; l’herpes virus (HHV-8) è implicato nella patogenesi del sarcoma di Kaposi e di due rare malattie linfoproliferative, la malattia di Castleman multicentrica e il cosiddetto “primary effusion lymphoma” (PEL), entrambe di più frequente riscontro in pazienti anziani o immunocompromessi (Kaplan LD, 2013) PubMed.

Diagnosi differenziale

La forma più frequente di NHL aggressivo è il linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), che rappresenta circa il 30% di tutti i linfomi (Tabella VII). Sotto la denominazione DLBCL sono comprese forme eterogenee per morfologia, fenotipo, anomalie genetiche, prognosi e caratteristiche cliniche (ad es. T cell/histiocyte rich DLBCL, linfoma B primitivo del mediastino, linfoma B primitivo del SNC). Dal punto di vista immunoistochimico i DLBCL (Figura V) esprimono costantemente gli antigeni B-associati e in circa il 50% dei casi mostrano iperespressione della proteina anti-apoptotica BCL2: questa anomalia ha un significato prognostico negativo a causa della maggiore incidenza di recidive nonché della minore risposta alla terapia. L’iperespressione di BCL2 correla in parte con la presenza della traslocazione t(14;18), elemento che suggerisce che una parte dei cosiddetti DLBCL “de novo” siano in realtà evoluti da una forma indolente di tipo follicolare.

Tabella VII: Classificazione e frequenze relative dei linfomi non Hodgkin B aggressivi negli adulti

Figura V. A) Linfoma B diffuso a grandi cellule evoluto da linfoma follicolare. L’utilizzo di marcatori per le cellule follicolari dentritiche (ad es. CD23) consente di evidenziare l’architettura follicolare residua. E&E, 200x. B) Localizzazione osteomidollare di linfoma B diffuso a grandi cellule. Gli elementi neoplastici infiltrano il tessuto normale e possono essere messi in evidenza con un marcatore B (ad es. CD20) E&E, 400x. C) Aspirato midollare: i linfociti neoplastici hanno grandi dimensioni, cromatina dispersa e vacuoli citoplasmtici. Giemsa, 400x. D) Linfoma B diffuso a grandi cellule con le caratteristiche delle forme tipo centro germinativo (positività per CD10, Bcl-6 e LMO2). 240x. Modificato da: Said J. Adv Anat Pathol 2009; 16: 216-235.

Il linfoma a cellule del mantello (MCL) origina da linfociti B naive CD5+ o, come si ritiene in seguito a studi più recenti, da linfociti B che hanno in effetti  incontrato l’antigene, ma non nel contesto del centro germinativo, e non hanno quindi sviluppato ipermutazioni somatiche (Kienle D et al, 2003) PubMed.  La caratteristica genetica fondamentale del MCL è la traslocazione t(11;14), che causa iperespressione e iperattivazione della ciclina D1, importante regolatore del ciclo cellulare, dimostrabile facilmente in immunoistochimica. La maggior parte dei casi di MCL esprime il fattore di trascrizione SOX11: i rari casi SOX11-negativi hanno un andamento più indolente, più frequente leucemizzazione, minor coinvolgimento nodale e la probabilità di progressione è inferiore (Royo C, 2012) PubMed. La variante blastoide del MCL entra in diagnosi differenziale con le leucemie acute e con gli altri tipi di NHL aggressivi.
Il linfoma di Burkitt è caratterizzato da presentazione clinica assai aggressiva, da un pattern istologico tipico (a “starry sky”) con proliferazione della totalità degli elementi neoplastici (Ki-67 pari al 100%), dall’espressione di marcatori B (CD19, CD20, CD22, CD79a) associati all’espressione di IgM di membrana e dalla frequente presenza di traslocazioni cromosomiche a carico del cromosoma 8q che coinvolgono l’oncogene MYC.

Il linfoma linfoblastico è una neoplasia derivata dai precursori linfoidi B (10% circa) o T (90% circa), che interessa prevalentemente i soggetti di sesso maschile nella seconda e terza decade di vita. Per definizione, il linfoma linfoblastico, le cui caratteristiche immunofenotipiche sono identiche a quelle della leucemia linfoblastica di derivazione T o B, se ne differenzia per l’interessamento esclusivamente nodale, spesso sotto forma di massa mediastinica; nei casi in cui sia presente anche interessamento midollare si conviene definire la malattia “linfoma linfoblastico” quando la quota di blasti midollari è <25% e “leucemia linfoblastica” in tutti gli altri casi. 

Genetica molecolare

In questi ultimi anni sono stati individuati numerosi meccanismi patogenetici che hanno contribuito a far luce sull’eterogeneità di presentazione dei linfomi B aggressivi e, cosa più importante, hanno identificato lesioni molecolari potenziali target per nuovi agenti terapeutici.

I linfomi con profilo genico del centro germinativo (GCB, si veda più avanti) esprimono marcatori caratteristici (CD10, LMO2, BCL6) e in circa il 20% di essi è stata evidenziata una mutazione somatica del gene EZH2 che favorisce la proliferazione neoplastica (Beguelin W, 2013) PubMed. In oltre il 50% dei linfomi GCB, ma solo nel 14% dei casi non-GCB, è stata evidenziata ridotta espressione di PTEN, la cui assente o ridotta funzione determina attivazione costitutiva di AKT/mTOR (Pfeifer M, 2013) PubMed. I linfomi con profilo genico attivato (ABC) derivano da cellule B in fase avanzata di maturazione, con caratteristiche geniche tipiche dei plasmoblasti, tra cui in particolare l’attivazione di NF-kB (Davis RE, 2010) PubMed: sono state identificate numerose mutazioni responsabili di tale iperattivazione (incluse mutazioni di CARD11, SYK, BTK, PI3K e MYD88). Tutti questi meccanismi giustificano la preferenziale azione dei nuovi farmaci nei linfomi B diffusi a grandi cellule a seconda del profilo di espressione genica.

Recentemente è stata scoperta una lesione molecolare di particolare interesse, l’inattivazione delle acetiltransferasi CREBBP ed EP300 (Pasqualucci L et al, 2011) PubMed. Tale mutazione sarebbe associata allo sviluppo dei DLBCL e, inoltre, a una frazione di linfomi follicolari: in seguito a questa alterazione si determina attivazione di BCL6 e inibizione di TP53, meccanismi che concorrono alla linfomagenesi. Le lesioni molecolari delle acetiltransferasi potrebbero rappresentare un bersaglio per la terapia epigenetica.
Mediante studi di gene profiling sono state individuate varie anomalie molecolari caratteristiche del MCL (Beà S, 2013) PubMed. La più frequente alterazione (42-55% dei casi) è la mutazione di ATM, proteina sentinella del danno al DNA, tipicamente associata con delezioni di 11q e altre anomalie cromosomiche che conferiscono prognosi sfavorevole. Mutazioni attivanti NOTCH1/2 si riscontrano in circa il 10% dei casi e sono associate ad andamento particolarmente aggressivo. La via metabolica coinvolgente PI3K/AKT risulta deregolata in molti casi: l’attivazione di AKT sostiene la proliferazione cellulare e può rappresentare un bersaglio terapeutico per gli inibitori di mTOR, regolatore di AKT (Hofmann WK et al, 2001 PubMedDal Col J et al, 2008 PubMed). Inoltre, nel MCL è stata documentata l’iperespressione di p21 e SPARC: la lenalidomide, reprime direttamente l’espressione di questi oncogeni e ciò potrebbe spiegarne l’efficacia recentemente documentata anche in pazienti con malattia avanzata e refrattaria (Zhang L et al, 2010Habermann T et al, 2009 PubMed).
 
Presentazione clinica

Il quadro clinico di presentazione dei linfomi aggressivi dipende dalla cinetica di crescita tumorale e dalle sedi interessate. Diversamente da quelli indolenti, i NHL aggressivi sono comunemente caratterizzati da rapida insorgenza, spesso associata a sintomatologia sistemica (febbre, sudorazione notturna, calo ponderale) e da eventuali sintomi secondari a compressione/ostruzione di strutture nervose o vascolari. Le più frequenti sindromi di esordio correlate con la presenza di adenopatie profonde sono la sindrome mediastinica (dispnea, edema a mantellina, turgore giugulare) e la sindrome da compressione della vena cava inferiore (edemi bilaterali agli arti inferiori e allo scroto) e delle vie escretrici renali (dilatazione pieloureterale con atrofia del parenchima e insufficienza renale).
I MCL si presentano nella quasi totalità dei casi in stadio avanzato e sono molto comuni la leucemizzazione e l’interessamento intestinale (poliposi linfomatoide). Il linfoma di Burkitt si presenta caratteristicamente con interessamento mandibolare nella sua forma endemica africana e con la presenza di masse a rapida crescita inglobanti o infiltranti i visceri addominali e pelvici nella forma sporadica. Nelle femmine in età post-puberale è abbastanza frequente un’infiltrazione delle mammelle. Comuni sono anche il coinvolgimento del SNC e l’interessamento midollare con leucemizzazione periferica (cosiddetto linfoma/leucemia a precurosi linfoidi B tipo L3). Anche i casi di linfoma linfoblastico possono frequentemente presentarsi, all’esordio o durante il decorso della malattia, con localizzazioni al SNC.

Stadiazione e monitoraggio

Il sistema di stadiazione tradizionale, noto come classificazione di Ann Arbor e originalmente impiegato nella valutazione del linfoma di Hodgkin, è diffusamente impiegato anche nei linfomi non Hodgkin in quanto fornisce informazioni sull’estensione di malattia e l’interessamento di particolari sedi, e mantiene un significativo valore prognostico (Tabella VIII). La stadiazione si basa sulle medesime tecniche già illustrate per i linfomi B indolenti. E’ essenziale indagare e rilevare i sintomi e segni clinici indicativi di particolari localizzazioni, ad esempio l’interessamento testicolare o del SNC. Una rachicentesi con esame citologico e chimico-fisico del liquor è indicata alla diagnosi in tutti i linfomi aggressivi con interessamento midollare, testicolare o dell’anello del Waldeyer e nei pazienti HIV+, anche in assenza di sintomatologia neurologica. In tutti i pazienti è richiesta la determinazione dello stato sierologico per HBV , HCV e HIV, sia per il possibile ruolo patogenetico svolto da essi che per le implicazioni terapeutiche.

Tabella VIII: Classificazione in stadi dei linfomi non Hodgkin sec. Ann Arbor (Costwolds meeting, 1989)

L’impiego della PET per la diagnosi e la ristadiazione dei NHL aggressivi si è sempre più diffuso negli ultimi anni in considerazione della forte captazione del FDG da parte degli elementi neoplastici. Pressoché tutti i casi di DLBCL, di linfoma a cellule del mantello e di linfoma di Burkitt presentano alla diagnosi almeno una localizzazione PET-positiva. La persistenza di un segnale positivo alla PET dopo trattamento è altamente predittivo di presenza di tessuto neoplastico residuo o di recidiva e le recenti linee guida per la stadiazione hanno incluso la PET-negatività tra i criteri per definire la RC (Cheson BD et al, 2014) PubMed. Tuttavia, a differenza del linfoma di Hodgkin, non è ancora del tutto definito nei NHL aggressivi il ruolo predittivo della PET nella valutazione precoce della risposta al trattamento, e di conseguenza le decisioni terapeutiche dovrebbero basarsi sulla valutazione comparativa dei risultati dell’esame PET integrati con elementi clinici e altre indagini strumentali, compreso il prelievo bioptico delle sedi sospette per persistenza/recidiva di malattia.

Fattori prognostici

Il principale score prognostico storicamente impiegato nei NHL aggressivi è l’International Prognostic Index (IPI), che considera come variabili indipendenti di rischio 5 fattori: età >60 anni, PS ≥2 (ECOG-WHO), stadio III o IV sec. Ann Arbor, coinvolgimento di ≥2 sedi extranodali, aumento della LDH sierica (Shipp MA et al, 1993PubMed (Tabella IX). La presenza di 0-1 fattori di rischio determina una prognosi favorevole, con sopravvivenza stimata a 5 anni pari al 73%, mentre all’estremo opposto la presenza di 4-5 fattori di rischio conferisce una prognosi infausta con una sopravvivenza a 5 anni pari al 26%. Dal momento che l’età costituisce una variabile prognostica rilevante che condiziona la possibilità di trattare i pazienti con regimi più intensivi, è stata sviluppata una variante “IPI age-adjusted” per i pazienti di età pari o inferiore a 60 anni. Esiste attualmente un diffuso consenso relativamente al fatto che i pazienti inclusi nelle categorie a rischio “alto-intermedio” o “alto”, con una probabilità di guarigione inferiore al 50% con i trattamenti convenzionali, dovrebbero essere candidabili a trattamenti più aggressivi o sperimentali.



Tabella IX: International Prognostic Index

L’applicazione del tradizionale IPI al MCL non ha fornito risultati concordanti: per questo motivo è stato sviluppato uno score prognostico specifico (MIPI, Mantle-Cell-Lymphoma International Prognostic Index) basato su 4 variabili: età, ECOG, LDH e leucociti totali. Grazie a questo nuovo strumento i pazienti possono essere suddivisi in tre gruppi con prognosi ben distinta: basso rischio con OS mediana non raggiunta, rischio intermedio con OS mediana di 51 mesi e alto rischio con OS mediana di 29 mesi (Hoster E et al, 2008) PubMed.
Per quanto riguarda i fattori prognostici biologici, uno dei più noti è il marcatore di proliferazione Ki-67, che identifica la proporzione di cellule neoplastiche che sono entrate nel ciclo replicativo. Benché non vi sia assoluto consenso sul ruolo prognostico di questo marcatore, l’idea prevalente è che alti livelli di espressione di Ki-67 correlino con una prognosi sfavorevole sia nel DLBCL che nel MCL (Miller T et al, 1994 PubMedRäty R et al, 2002 PubMed). Più recentemente la tecnologia di analisi del DNA con microarray ha consentito di identificare sottogruppi con diverso significato prognostico. Il più noto degli studi di microarry nei NHL ha identificato due sottogruppi di DLBCL, il primo caratterizzato da espressione di geni caratteristici delle cellule del centro germinativo (GCB), con significato prognostico favorevole; il secondo caratterizzato da espressione genica tipica dell’attivazione dei linfociti B nel sangue periferico (ABC), a prognosi sfavorevole (Alizadeh AA et al, 2000PubMed (Figura VI). Le tecniche di microarray non sono tuttavia applicabili nella pratica diagnostica quotidiana: per questa ragione è stato sviluppato un algoritmo che permette di correlare con sensibilità e specificità elevata l’espressione di un pannello di marcatori (CD10, MUM1, BCL6, GCET1, FOXP1) con il profilo di espressione genica, consentendo quindi una valutazione prognostica dei DLBCL basata su semplici parametri immunoistochimici (Choi WW et al, 2009PubMed. Altri marcatori di significato prognostico sfavorevole sono risultati la deregolazione di p53, la ridotta espressione di p21, l’iperespressione di BCL2 e la presenza di traslocazioni coinvolgenti l’oncogene MYC (Savage KJ et al, 2009 PubMed; Horn H, 2015). In particolare, la contemporanea presenza di una traslocazione coinvolgente MYC e della traslocazione t(14;18) riguardante BCL2 identifica un nuovo sottotipo di linfoma con presentazione clinica aggressiva e sfavorevole risposta al trattamento convenzionate, definito linfoma “double-hit” (Aukema SM, 2011) PubMed. Molti, anche se non tutti, i casi identificati secondo la WHO come “linfomi non classificabili, con caratteristiche intermedie tra il linfoma B diffuso a grandi cellule e il linfoma di Burkitt” ricadono nella definizione di linfomi “double hit”.



Figura VI. Il profilo di espressione genetica nei linfomi B diffusi a grandi cellule influenza la prognosi. La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni dopo immunochemioterapia R-CHOP è significativamente migliore nei pazienti con profilo tipo “centro germinativo” (GCB, 74%) rispetto ai pazienti con profilo “attivato” (ABC, 40%).

Trattamento

Linfoma a cellule del mantello. Il MCL presenta caratteristiche istologiche intermedie tra i linfomi indolenti e quelli aggressivi, ma l’andamento clinico è più simile a quello dei NHL ad alto grado di malignità, sebbene sia stato per molto tempo considerato, a differenza dei NHL aggressivi, una malattia non eradicabile. Per queste ragioni il trattamento dei pazienti con MCL è stato assai eterogeneo e manca ad oggi una strategia standard di terapia.
I casi di MCL in stadio iniziale, localizzato, sono aneddotici e il trattamento si è basato in genere sull’impiego di RT combinata o meno a vari schemi di polichemioterapia.
Nelle forme avanzate il trattamento è in genere rappresentato dall’associazione polichemioterapica: il MCL è inizialmente chemiosensibile, ma successivamente ricade o progredisce nella maggior parte dei casi, in genere acquisendo una progressiva resistenza ai trattamenti. Anche il rituximab è inizialmente efficace in questo tipo di linfoma, ma una metanalisi ha evidenziato che l’associazione di rituximab e chemioterapia convenzionale aumenta la percentuale di RC ma non migliora né la PFS né la OS di questi pazienti (Schulz H et al, 2007PubMed. Il trattamento con schemi tipo R-CHOP dovrebbe essere considerato nei pazienti anziani o con comorbidità che precludano il ricorso a terapie di maggiore efficacia. Presso l’MD Anderson Cancer Center è stato sviluppato il trattamento HyperCVAD (basato sull’alternanza di cicli con ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, adriamicina, desametasone e methotrexate e citosin-arabinoside ad alte dosi), associato inizialmente al trapianto autologo di cellule staminali e successivamente alla terapia con rituximab: i risultati sono stati favorevoli, con una sopravvivenza libera da fallimento (FFS) a 3 anni del 64% e una OS dell’82%, anche se lo schema è gravato da una significativa tossicità nei pazienti di età >65 anni (Romaguera JE et al, 2005) PubMed.  Circa un terzo dei pazienti più giovani (≤65 anni) trattati con R-HyperCVAD, ottiene una stabile FFS ad un follow-up mediano di quasi 15 anni (Chihara D, 2015).

L’importanza della citarabina ad alte dosi è stata confermata dal più ampio studio randomizzato di fase 3 fino ad ora eseguito nel linfoma mantellare: 497 pazienti di età <66 anni sono stati randomizzati a ricevere un’induzione con 6 cicli R-CHOP vs 3 R-CHOP alternati a 3 cicli R-DHAP: in entrambi i gruppi era previsto il consolidamento con ASCT. Con un follow-up mediano di 51 mesi il gruppo trattato con ARA-C ad alte dosi in induzione ha mostrato tassi di RC superiori rispetto al gruppo R-CHOP (36% vs 25%), migliore PFS (84 vs 49 mesi) e migliore OS (mediana non raggiunta vs 82 mesi) (Hermine O, 2012).

Già alcuni anni fa uno studio italiano multicentrico ha valutato l’impiego in prima linea della HDS seguita da doppia aferesi e reinfusione di cellule staminali periferiche, associata al rituximab allo scopo di ottenere un “purging” in vivo: rispetto ai pazienti trattati con terapia convenzionale, l’approccio trapiantologico determina tassi di OS ed EFS significativamente migliori, e l’ottenimento di remissioni molecolari stabili potrebbe essere associato all’eradicazione della malattia (Gianni AM et al, 2003) PubMed (Figura VII). L’ottenimento della remissione molecolare si è confermato fattore prognostico di primaria importanza anche nel già citato European MCL Younger Trial: una remissione molecolare persistente per >12 mesi dopo il trapianto autologo è associata a una PFS a 2 anni superiore al 90%, indipendentemente dal rischio baseline secondo MIPI e dal tipo di chemioterapia utilizzato in induzione (Pott C, 2010) PubMed.

Figura VII. A) Schema dello studio R-HDS. B) La sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei 28 pazienti trattati con lo schema R-HDS (79%) è significativamente superiore a quella di una coorte di 35 controlli storici trattati con chemioterapia convenzionale (18%). C) La sopravvivenza globale (OS) a 54 mesi nei pazienti trattati con R-HDS è superiore a quella dei controlli (89% vs 42%, p=027).

Nonostante risposte cliniche di media-lunga durata, la maggior parte dei pazienti con MCL recidiva anche dopo terapia intensificata. Per questa ragione sono in corso studi che valutano l’impiego di varie terapie di mantenimento dopo il trapianto autologo o dopo chemioterapia intensificata.
Nei pazienti con malattia ricaduta o refrattaria è stato proposto l’impiego di cladribina, bendamustina, regimi di polichemioterapia contenenti fludarabina, e più recentemente di bortezomib, lenalidomide e talidomide, in genere in associazione con rituximab. Un recente studio italiano ha dimostrato l’efficacia dell’associazione rituximab-bendamustina-citarabina (R-BAC) sia in pazienti in prima linea che ricaduti. In particolare, nei pazienti con malattia ricaduta/refrattaria non candidabili a terapie intensive è stata ottenuta una risposta globale pari all’84% con un tasso di RC del 67% e una PFS a 1 anno del 62% (Visco C, 2013) PubMed. E’ peraltro evidente come il linfoma mantellare recidivato sia una malattia non eradicabile, neppure ricorrendo a schemi di terapia aggressivi e alle HDS: pertanto sono necessari nuovi approcci, in particolare con l’impiego di nuovi agenti biologici.

Molti di questi nuovi farmaci hanno dimostrato evidenze di efficacia interessanti da soli, in combinazione ad altri farmaci tradizionali, nel setting del mantenimento o del consolidamento e alcuni di essi hanno già ottenuto l’autorizzazione regolatoria da FDA o EMA per l’immissione in commercio.

Il bortezomib, associato a vari regimi di chemioterapia, ha consentito di ottenere un tasso di risposta pari al 50% in pazienti recidivati e del 70% in prima linea (Ruan J et al, 2011). Uno studio del gruppo SWOG ha documentato che una terapia di induzione basata sull’associazione di bortezomib e R-CHOP seguito da mantenimento con bortezomib (1 ciclo di 4 somministrazioni ogni 3 mesi per 2 anni) determina una percentuale di RC del 57% e una PFS a 2 anni del 62% (Till BG, 2014). In un ampio studio randomizzato (487 pazienti di nuova diagnosi non eleggibili a trapianto autologo) lo schema VR-CAP (dosi e modalità di somministrazione analoghe a R-CHOP sostituendo vincristina con bortezomib) ha consentito un miglioramento del 59% della PFS  rispetto a R-CHOP (24,7 vs 14,4 mesi rispettivamente), e un significativo prolungamento della durata media della RC (42,1 vs 18 mesi rispettivamente) anche se a prezzo di una maggiore tossicità ematologica (Robak T, 2015).

La lenalidomide, somministrata in modo continuativo alla dose di 25 mg al giorno per 21 giorni al mese in pazienti (età mediana 67 anni) con linfomi mantellari ricaduti/refrattari dopo varie linee di terapia, includenti anche bortezomib, ha determinato una risposta nel 28% dei pazienti, con un 8% di RC e una durata media della risposta pari a 16,8 mesi (Goy A, 2013PubMed. Come trattamento iniziale l’associazione di lenalidomide 20 mg al giorno per 21 giorni al mese per 12 cicli e rituximab a dose standard per 9 dosi complessive ha determinato una risposta globale nel 92% dei casi valutabili con un tasso di RC del 64%, facendo intravedere l’interessante possibilità di un regime di trattamento front-line senza l’impiego della chemioterapia (Ruan J, 2015).
Il temsirolimus (inibitore di mTOR) è risultato attivo nel 20-40% dei pazienti con MCL ricaduto/refrattario anche se la durata di risposta è stata di pochi mesi (Hess G et al, 2009) PubMed. Dati molto interessanti sono arrivati dall’impiego dei farmaci che agiscono sulla via di segnalazione del BCR . In uno studio di fase 1, l’inibitore di PI3Kδ idelalisib è risultato efficace nel 69% dei pazienti trattati con dosi pari o superiori a 150 mg due volte al giorno, anche se la PFS è stata di soli 4 mesi (Kahl BS, 2014).
Ibrutinib (inibitore di BTK) è stato impiegato in uno studio di fase 2 alla dose di 560 mg al giorno in 111 pazienti (età mediana 68 anni, 86% rischio MIPI intermedio o alto) con linfoma mantellare ricaduto/refrattario dopo una mediana di 3 linee di terapia (il 43% dei pazienti aveva ricevuto anche bortezomib), ottenendo un tasso di risposta globale del 68%, di RC del 21% e una PFS mediana di 13,9 mesi (Wang ML, 2013) PubMed. L’associazione di ibrutinib, bendamustina e rituximab in pazienti con linfomi B ricaduti/refrattari di varia istologia ha mostrato risultati particolarmente interessanti nei pazienti con linfoma mantellare: la risposta globale è stata del 94% e la RC del 76% (Maddocks K, 2015). Uno studio randomizzato di confronto tra ibrutinib e temsirolimus in pazienti ricaduti/refrattari dopo almeno una linea di terapia contentente rituximab ha evidenziato netta superiorità di ibrutinib in termini di efficacia (72% vs 40%, rispettivamente), PFS (mediana 14 vs 6 mesi, rispettivamente) e migliore tollerabilità (Rule S, 2015). Alla luce di questi dati, ibrutinib ha ottenuto l’autorizzazione AIFA all’immissione in commercio per i pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario. Gli studi futuri dovranno valutarne il ruolo in terapia di prima linea: è stato avviato recentemente avviato uno studio di fase 3 di confronto tra R-bendamustina e R-bendamustina-ibrutinib in pazienti di età >65 anni con linfoma mantellare non pretrattato. Un altro studio europeo randomizzato (TRIANGLE) confronterà l’outcome dei pazienti giovani con linfoma mantellare di nuova diagnosi tra 3 bracci di trattamento: chemioterapia e mantenimento con ibrutinib, trapianto autologo front-line e trapianto autologo seguito da mantenimento con ibrutinib.

Linfoma B diffuso a grandi cellule. Il trattamento dei pazienti con DLBCL in stadio localizzato (I-II con IPI basso) si basa sul tradizionale schema CHOP associato a rituximab. Il ruolo della RT di consolidamento dopo una breve immunochemioterapia (3-4 cicli R-CHOP) è ancora oggetto di discussione (Horning SJ et al, 2004 PubMedFisher RI et al, 2004 PubMed). Nel caso di presentazione bulky (>10 cm) il trattamento di scelta è rappresentato da 6-8 cicli R-CHOP associati a RT di consolidamento (30-36 Gy “involved-field”). La rivalutazione in corso di terapia (ad esempio dopo 4 cicli R-CHOP) può essere utile per guidare le scelte terapeutiche successive: l’ottenimento della negatività alla PET è predittivo di guarigione, tuttavia, stante la limitata esperienza nell’impiego della cosiddetta interim-PET nei DLBCL, una revisione istologica di conferma delle sedi PET-positive è sempre raccomandata prima di decidere di intensificare il trattamento.
I pazienti in stadio avanzato (III-IV) vengono di norma trattati con 6-8 cicli di chemioterapia R-CHOP. Studi randomizzati hanno chiaramente dimostrato il beneficio dell’associazione di rituximab alla chemioterapia CHOP sia nei pazienti anziani (Coiffier B et al, 2002 PubMed) che nei giovani (Pfreundschuh M et al, 2006) PubMed (Figura VIII).



Figura VIII. A) Studio LNH-98.85 del gruppo GELA. La sopravvivenza globale e quella libera da eventi sono significativamente superiori nei pazienti >60 anni con linfoma B diffuso a grandi cellule che ricevono R-CHOP rispetto a quelli che ricevono CHOP.  B) Studio LNH-98.5 del gruppo GELA. Il beneficio del trattamento R-CHOP sul prolungamento della EFS è presente sia nei pazienti a basso rischio che in quelli ad alto rischio, anche se risulta più evidente nel primo gruppo. C) Studio MInT. Dopo un tempo di osservazione mediana di 23 mesi, la sopravvivenza globale nei pazienti giovani (<60 anni) con linfoma B diffuso a grandi cellule a buona prognosi è superiore nel gruppo che riceve R-CHOP rispetto a quello che riceve CHOP.

Il follow-up a 10 anni dello studio randomizzato GELA, ha confermato che la sopravvivenza dei pazienti anziani affetti da DLBCL e trattati con R-CHOP è significativamente superiore a quella dei pazienti trattati con CHOP (43,5% vs 27,6%) (Coiffier B et al, 2010) PubMed. La disponibilità della terapia di supporto con fattore di crescita granulocitario (G-CSF) ha permesso di intensificare la terapia. Lo schema “dose-dense” CHOP-14 si è dimostrato superiore al classico CHOP-21, e l’aggiunta di rituximab (R-CHOP-14) è risultata superiore alla chemioterapia CHOP-14 da sola (Blayney DW et al, 2003 PubMedPfreundschuh M et al, 2008 PubMed). Tali conclusioni non sono state confermate da studi randomizzati condotti da altri gruppi (Cunningham D, 2013), ragion per cui la chemioterapia R-CHOP-21 rimane lo standard nella pratica clinica. Il gruppo francese GELA ha condotto uno studio su 380 pazienti giovani (18-59 anni) con DLBCL a rischio IPI = 1 (41% in stadio iniziale, 59% in stadio avanzato), randomizzati a ricevere un trattamento standard (R-CHOP) o un trattamento intensificato (R-ACVBP). Pur rilevando un significativo aumento degli effetti collaterali severi, in particolare la neutropenia febbrile (38% nel trattamento intensificato vs 9% nel trattamento standard), lo studio ha concluso che nei pazienti giovani a rischio IPI intermedio-basso la terapia R-ACVBP determina un significativo vantaggio rispetto a R-CHOP sia in termini di PFS (87% vs 73% a 3 anni) che di OS (92% vs 84% a 3 anni) (Recher C et al, 2011) PubMedIl ruolo della HDS/ASCT come consolidamento di prima linea dei DLBCL con caratteristiche prognostiche sfavorevoli suggerito da alcuni lavori condotti in epoca pre-rituximab che evidenziavano un beneficio del consolidamento trapiantologico in termini RC e di EFS (Gianni AM, 1997 PubMed; Greb A, 2004), è stato smentito recentemente da uno studio randomizzato del gruppo tedesco che ha confrontato, in pazienti giovani ad alto rischio, il trattamento con dosi standard (rituximab-CHOEP-14) e il trattamento con dosi intensificate degli stessi agenti chemioterapici (rituximab-MegaCHOEP) seguito da ASCT: ad un follow-up mediano di 42 mesi, l’EFS a 3 anni è stata del 69,5% nel gruppo trattato con dosi standard e 61,4% nel gruppo trattato con dosi intensificate, osservandosi inoltre una significativa maggior tossicità ematologica e infettiva nei pazienti trattati con lo schema R-MegaCHOEP (Schmitz N, 2012) PubMed. In conclusione, i dati ad oggi disponibili suggeriscono che tutti i pazienti con DLBCL avanzato alla diagnosi debbano essere tratatti con la chemioterapia R-CHOP; pazienti con caratteristiche prognostiche particolarmente sfavorevoli quali i  linfomi “double-hit” dovrebbero essere considerati per opzioni intensificate front-line all’interno di studi clinici.
La HDS/ASCT rappresenta invece il trattamento standard dei pazienti ricaduti o refrattari alla terapia di prima linea (Philip T, 1995). Sono stati proposti numerosi regimi di chemioterapia di seconda linea, nessuno dei quali è risultato significativamente superiore ad altri; in linea generale, i pazienti che ottengono una seconda RC prima della HDS/ASCT hanno una sopravvivenza superiore (65% vs 30%) rispetto ai pazienti chemorefrattari (Moskowitz CH et al, 1999) PubMedUna sottoanalisi biologica dei pazienti inseriti nello studio randomizzato CORAL (R-ICE vs R-DHAP come terapia di reinduzione pre-ASCT in pazienti con DLBCL ricaduto/refrattario) ha evidenziato che i pazienti con pattern genetico GCB traggono vantaggio dal trattamento con R-DHAP mentre nei pazienti con profilo genetico ABC la prognosi è infausta indipendentemente dalla terapia di reinduzione adottata (Thieblemont C et al, 2011) PubMed. I pazienti ricaduti o non responsivi dopo la HDS/ASCT possono, in casi selezionati, essere avviati al trapianto allogenico di cellule staminali . Pazienti ricaduti/refrattari anziani o non candidabili alla terapia HDS vengono in genere trattati in maniera conservativa (RT, rituximab, schemi di polichemioterapia tradizionale): un recente studio su pazienti ricaduti e non candidabili a trapianto ha dimostrato che la combinazione di rituximab, gemcitabina e oxaliplatino determina un incoraggiante tasso di RC pari al 44% dei pazienti (Mounier N, 2013) PubMed.

Sono in fase di studio nuovi farmaci biologici, con risultati per alcuni di essi incoraggianti. La lenalidomide, somministrata come agente singolo in pazienti fortemente pretrattati, ha consentito di ottenere una risposta globale nel 35% dei casi con un tasso di RC del 13% (Witzig TE, 2011PubMed. I pazienti ricaduti/refrattari con caratteristiche genetiche sfavorevoli (non-GCB) presentano risposta nettamente migliore alla lenalidomide rispetto al gruppo GCB (risposte globali 53% vs 9%, RC 23% vs 4%) (Hernandez-Ilizaliturri FJ, 2011) PubMed. Uno studio italiano di fase 2 condotto su 49 pazienti di età >60 anni con DLBCL non pretrattati ha mostrato che la combinazione di lenalidomide 15 mg al giorno per 14 giorni e R-CHOP-21 determina la RC nell’86% dei pazienti  con una PFS a 2 anni del 71% nei casi GCB e dell’81% nei casi non-GCB (Vitolo U, 2014) PubMed. Un trial di fase 2 con l’inibitore di BTK ibrutinib su 79 pazienti con DLBCL altamente pretrattati ha mostrato risposte globali del 37% nei linfomi ABC e del 5% nei linfomi GCB (Wilson WH, 2015). L’associazione di ibrutinib alla terapia R-CHOP in pazienti di nuova diagnosi ha determinato risposta in tutti i pazienti, con un tasso di RC del 100% nel sottogruppo di pazienti non-GCB (Younes A, 2014). È in corso uno studio internazionale randomizzato di confronto tra R-CHOP con ibrutinib o con placebo in pazienti con DLBCL di tipo ABC di nuova diagnosi. Altri studi hanno testato l’efficacia degli inibitori di mTOR (temsirolimus ed everolimus) e gli inibitori delle HDAC (vorinostat e panobinostat). Nell’insieme queste esperienze suggeriscono che la target therapy, a differenza della chemioterapia convenzionale, funzioni in maniera differenziale a seconda del profilo genico dei DLBCL e che tali collerazioni biologiche potranno diventare di importanza sempre maggiore nella decisione del trattamento da intraprendere nel singolo paziente.

Sono stati recentemente riportati risultati favorevoli con nuovi agenti immunoterapici. L’anticorpo umanizzato anti-CD20 obinutuzumab (GA101) associato a chemioterapia standard (G-CHOP) è stato impiegato in 80 pazienti con DLBCL non pretrattati di stadio III-IV, ottenendo una risposta nell’82,5% dei pazienti (RC 55%) con un profilo di tossicità atteso e reazioni infusionali lievi-moderate per lo più limitate al primo ciclo (Zelenetz A, 2013). Uno studio randomizzato internazionale di confronto tra R-CHOP e G-CHOP nella terapia di prima linea del linfomi B diffusi a grandi cellule (studio GOYA) è stato completato e i risultati sono in corso di valutazione. L’anticorpo anti-CD30 brentuximab-vedotin è stato impiegato in uno studio di fase II su 49 pazienti con DLBCL ricaduto/refrattario (circa il 15-20% dei DLBCL è CD30+), ottenendo una risposta nel 44% dei casi, incluso un 17% di RC. Risposte obiettive sono state ottenute anche in pazienti con altri linfomi B aggressivi, inclusi i linfomi “gray zone”, il linfoma primitivo del mediastino e le malattie linfoproliferative post-trapianto (Jacobsen ED, 2015). L’anticorpo bispecifico blinatumomab stimola i linfociti T citotossici (CD3+) del paziente e ne reindirizza l’attività litica nei confronti delle cellule B (CD19+): l’esperienza clinica con questo nuovo farmaco si riferisce in gran parte a studi in pazienti (adulti e pediatrici) con leucemia acuta linfoblastica, tuttavia uno dei primi studi pilota con blinatumomab aveva arruolato pazienti con DLBCL ricaduti/refrattari, dimostrando tassi di risposta globale superiori al 50% ma con significativi limiti di tollerabilità (tossicità al SNC) legati alla dose elevata di farmaco necessaria per ottenere tali risposte. Un recente lavoro di fase I/II ha mostrato che un approccio di aumento graduale della dose consente di limitare gli effetti collaterali rispetto a una terapia a dose fissa: in una coorte di pazienti con linfoma B diffuso a grandi cellule refrattario al trapianto autologo e con una mediana di 4 linee precedenti di trattamento, la risposta globale a blinatumomab è stata del 43%, con una durata mediana di risposta di 11,6 mesi e nessun evento neurologico di grado 4 o fatale (Viardot A, 2014).
Linfoma B a grandi cellule primitivo del mediastino. A causa della scarsa frequenza di questa forma, non sono disponibili studi controllati per stabilire quale sia il miglior trattamento. E’ stato dimostrato che gli schemi di terapia a intervalli intensificati (cosiddetti schemi di terza generazione, MACOP-B e VACOP-B) determinano migliori risultati in termini di OS e EFS rispetto alla chemioterapia CHOP (Todeschini G et al, 2004)PubMed (Figura IX). Il ruolo della radioterapia di consolidamento sul mediastino, l’aggiunta di rituximab agli schemi di terza generazione, la terapia HDS in pazienti con malattia avanzata e presentazione particolarmente sfavorevole sono ancora oggetto di controversie (Dunleavy K, 2015). L’impiego dello schema Dose Adjusted-EPOCH associato a rituximab (senza radioterapia) è risultato particolarmente efficace (RC nel 96% dei pazienti con follow-up da 10 mesi a 14 anni) e sicuro, non essendo stati finora riportati casi di tossicità cardiaca o polmonare a lungo termine (Dunleavy K, 2013a).

Figura IX. Confronto della sopravvivenza globale in pazienti con linfoma B a grandi cellule primitivo del mediastino trattati con uno schema intensificato (MACOP-B/VACOP-B) o con il tradizionale schema CHOP.

Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale. La chemioterapia convenzionale dei NHL è inefficace in queste forme in quanto la maggior parte dei farmaci non è in grado di attraversare con sufficienti concentrazioni la barriera emato-encefalica. Gli schemi terapeutici maggiormente utilizzati nei pazienti immunocompetenti si basano sulla somministrazione di alte dosi di methotrexate (≥2 g/m2) e citarabina, farmaci in grado di assicurare concentrazioni terapeutiche nel SNC. La radioterapia di consolidamento è tuttora inclusa nella maggior parte dei protocolli di trattamento, anche se le sequele neurologiche determinate dall’associazione di chemio- e radio-terapia possono essere rilevanti e invalidanti.

Linfomi correlati ad AIDS. I linfomi più frequentemente associati all’AIDS sono il linfoma di Burkitt (in genere pazienti con livelli di immunosoppressione moderata/non severa), il linfoma primitivo del SNC (soprattutto in pazienti con conte di linfociti CD4 molto basse) e il DLBCL. L’incidenza di questi linfomi nell’era della terapia anti-retrovirale ad alta efficacia (HAART) è in diminuzione. Nei pazienti in buone condizioni cliniche il trattamento rispecchia quello impiegato nei soggetti HIV-. Nei pazienti con conta linfocitaria severamente ridotta (CD4+ <50/mmc)  l’impiego di rituximab è stato associato ad un aumentato rischio di neutropenia severa e infezione e ne era stato pertanto messo in discussione il ruolo (Kaplan LD et al, 2005) PubMed tuttavia una metanalisi condotta su quasi 1500 pazienti ha dimostrato che il rituximab determina in tutti i pazienti tassi più elevati di RC e migliore PFS (Barta SK, 2013) PubMed, per cui oggi il suo impiego è universale. Data la frequente presenza di tropismo per il SNC è inoltre utile la rachicentesi profilattica in corrispondenza di ogni ciclo di chemioterapia per tutti i pazienti HIV+.

Linfoma linfoblastico. Il trattamento dei linfomi linfoblastici con protocolli chemioterapici propri dei linfomi non Hodgkin (CHOP, mBACOD) determina tassi di remissione e guarigione insoddisfacenti, inferiori al 50% (Morel P et al, 1992) PubMed. L’impiego di terapie intensificate, come quelle utilizzate nella leucemia linfoblastica acuta, consente invece di ottenere la RC nell’80-100% dei casi, sia nei bambini che negli adulti (Hoelzer D et al, 2002) PubMed. La prognosi dei pazienti adulti è peraltro inferiore a quella pediatrica, a causa della maggior frequenza di recidiva sia in sede mediastini che al SNC, nonostante la radioterapia.
Nei pazienti pediatrici il ruolo della radioterapia profilattica è stata messa in discussione dal momento che il gruppo tedesco BFM ha dimostrato che l’impiego di una chemioterapia intensificata è altrettanto efficace dell’irradiazione encefalica nel prevenire le recidive leucemiche al SNC e consente di evitare gli effetti a lungo termine della radioterapia (Reiter A et al, 2000) PubMed. Non è dimostrato tuttavia che regimi chemioterapici così intensivi possano essere tollerati anche da pazienti adulti.
Il ruolo del trapianto autologo di cellule staminali in prima RC è stato esaminato in una coorte prospettica di 65 pazienti adulti: pur determinando un trend verso una minor frequenza di recidive, il trapianto autologo non sembra migliorare la sopravvivenza globale rispetto al trattamento chemioterapico convenzionale seguito da un mantenimento prolungato (Sweetenham JW et al, 2001) PubMed.

Linfoma di Burkitt. A causa dell’elevata cinetica e della frequente presenza di localizzazioni extranodali (testicolare, SNC…) il linfoma di Burkitt non risponde agli schemi di chemioterapia convenzionali né agli schemi comunemente impiegati nella leucemia linfoblastica. L’utilizzo di protocolli di chemioterapia intensificata associato alla profilassi delle localizzazioni al SNC, tuttavia, determina in questo tipo di linfoma alte percentuali di guarigione. Una breve chemioterapia intensiva, basata sull’alternanza del ciclo CODOX-M (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina, methotrexate ad alte dosi) e del ciclo IVAC (ifosfamide, etoposide, alte dosi di citarabina) determina nei pazienti con malattia avanzata una OS a 2 anni del 69,9% (Mead GM et al, 2002) PubMed, percentuale di pazienti che può virtualmente essere considerata guarita dal momento che le recidive di linfoma di Burkitt oltre i 12 mesi dall’ottenimento della prima RC sono sporadiche.  L’applicazione nei soggetti adulti di schemi derivati dall’esperienza pediatrica (Pediatric Oncology Group, POG 8617), basati sull’alternanza di ciclofosfamide iperfrazionata (attiva in fase S), vincristina, doxorubicina, methotrexate e citarabina ad alte dosi (entrambi questi ultimi in grado di passare la barriera emato-encefalica) ha evidenziato che anche nei soggetti adulti possono essere ottenute elevate percentuali di RC (93%) ed EFS (72% con un follow-up mediano di 8 anni) non differenti da quelle che si ottengono nei pazienti pediatrici (Todeschini G et al, 1997 PubMedTodeschini G et al, 2012 PubMed). Nei soggetti anziani o che per comorbidità non possano praticare terapie intensificate le prospettive sono assai scadenti: tuttavia, un recente lavoro prospettico condotto su 30 pazienti (11 dei quali affetti da HIV), ha evidenziato che anche regimi chemioterapici meno intensivi (dose ajusted-EPOCH-R) sono in grado di determinare tassi elevati di RC, con una sopravvivenza del 90-100% ad un follow-up mediano di 73-86 mesi (Dunleavy K, 2013b). Il consolidamento con HDS/ASCT e la terapia di mantenimento non hanno sostanziale valore nel contesto del linfoma di Burkitt. L’immunoterapia R-HyperCVAD, nell’esperienza dell’MD Anderson Cancer Center, è risultata più efficace rispetto ai controlli storici trattati con il solo HyperCVAD in termini di OS, EFS e DFS a 3 anni, rispettivamente dell’89%, 80% e 88% (Thomas DA et al, 2006PubMed (Figura X).

Figura X. Il trattamento con chemioimmunoterapia R-HyperCVAD nei pazienti con linfoma di Burkitt o leucemia linfoblastica acuta L3 consente di ottenere ottimi risultati in termini di sopravvivenza globale (89%), libera da eventi (80%) e libera da malattia (88%).

L’estrema chemiosensibilità del linfoma di Burkitt, come di altri NHL aggressivi con massa bulky, può determinare, in coincidenza con l’inizio del trattamento, l’insorgenza di una sindrome da lisi tumorale, conseguenza della citolisi massiva che rilascia in circolo grandi quantità di fosfati, a cui consegue la chelazione del calcio e la precipitazione a livello renale. Ne conseguono iperfosfatemia, ipocalcemia, insufficienza renale talvolta grave ma generalmente transitoria, iperpotassiemia, ipervolemia, iperuricemia e acidosi. La prevenzione della sindrome da lisi tumorale si basa sull’iperidratazione con diuresi forzata, sull’alcalinizzazione delle urine e sulla somministrazione di farmaci uricosurici.
I pazienti con malattia refrattaria o ricaduta hanno una prognosi assai sfavorevole e dovrebbero essere inseriti in contesti sperimentali e protocolli clinici.

Linfomi associati a infezione da HHV-8. La malattia di Castleman multicentrica è spesso associata alla presenza del virus HHV-8, in particolare nei pazienti con concomitante infezione da HIV. La malattia, caratterizzata da linfoadenopatia generalizzata, epatosplenomegalia, sintomi sistemici e gradi variabili di citopenia, può andare incontro a spontanee esacerbazioni e remissioni, ma in alcuni casi presenta un decorso clinico severo e rapidamente progressivo. La chemioterapia è risultata di limitata efficacia in tali casi, così come diversi agenti antivirali (ganciclovir, cidofovir, etc…). Risultati migliori sono stati ottenuti impiegando rituximab come agente singolo: 4 infusioni settimanali di rituximab a dose standard hanno determinato la RC di 20 su 21 pazienti e di 22 su 24 pazienti trattati rispettivamente in due studi prospettici in pazienti HIV+, con una DFS del 71-79% a 2 anni (Bower M, 2007 PubMed; Gerard L, 2007 PubMed). Considerato il ruolo cruciale dell’iperproduzione di IL-6 nella patogenesi della malattia di Castleman, è stato sviluppato un anticorpo monoclonale anti-IL-6 (siltuximab), somministrato per via endovenosa ogni 3-6 settimane in maniera continuativa: risultati di recenti studi di fase 1-2 ne hanno dimostrato l’efficacia nel controllo a lungo termine della malattia (Kurzrock R, 2013 PubMed; van Rhee F, 2014 PubMed).

Il Primary Effusion Lymphoma (PEL) è un raro linfoma B aggressivo, associato all’infezione da HIV, ad altri stati di immunodeficienza e all’età avanzata. Il ruolo patogenetico di HHV-8 è stato dimostrato virtualmente in tutti i casi documentati di PEL. Le casistiche relative a questo linfoma sono molto limitate: nella maggior parte dei pazienti sono stati impiegati schemi di terapia CHOP-like con risposte di brevissima durata, e sopravvivenza mediana di circa 6 mesi (Chen YB, 2007) PubMed.

LINFOMI A CELLULE T/NK

Definizione

I linfomi a cellule T rappresentano un gruppo assai eterogeneo di disordini linfoproliferativi, alcuni caratterizzati da andamento indolente (leucemia a grandi linfociti granulari, LGL) o con coinvolgimento prevalentemente cutaneo (micosi fungoide), altri invece ad andamento aggressivo e interessamento sistemico (leucemia aggressiva a cellule NK, linfomi T periferici NAS).

Epidemiologia e fattori di rischi

I linfomi T rappresentano circa il 10% di tutti i NHL. Gli istotipi più frequenti sono il linfoma T periferico NAS e il linfoma T angioimmunoblastico (Armitage J et al, 2008) PubMed (Tabella X). Alcuni linfomi T presentano incidenza aumentata in alcune aree geografiche o in rapporto a specifici fattori di rischio. Il linfoma/leucemia a cellule T è assai frequente in Giappone, in relazione all’alta prevalenza di infezione da HTLV-I. In generale, i linfomi T sono più frequenti nella razza asiatica che nelle altre razze. Il linfoma T intestinale “enteropathy-like” è associato alla malattia celiaca ed è quindi più frequente nelle popolazioni che presentano aplotipi HLA che predispongono alla celiachia. Come per i linfomi B, la terapia immunosoppressiva o gli immunodeficit congeniti predispongono allo sviluppo di patologie linfoproliferative T.

Tabella X: Classificazione e frequenze relative dei linfomi non Hodgkin T/NK negli adulti

Genetica molecolare

Al pari dei linfomi B, lo spettro dei disordini linfoproliferativi derivanti dai linfociti T/NK richiama, anche se non completamente, lo sviluppo ontogenetico di tali cellule.
Le cellule T mature dell’immunità acquisita includono cellule naive, cellule effettrici (helper e citotossiche) e cellule memory. I linfomi derivanti da tali cellule si presentano soprattutto negli adulti e con prevalente interessamento nodale. La maggior parte dei linfomi T periferici NAS deriva da linfociti T helper CD4+. Recentemente sono stati individuati nuovi subset di linfociti T CD4+ con funzioni specifiche da cui deriverebbero particolari patologie linfoproliferative. I linfociti T helper follicolari presentano un profilo antigenico tipico delle cellule T ma esprimono anche i marcatori del centro germinativo BCL6 e CD10 e secernono alti livelli di CXCL13, che promuove la migrazione e la maturazione delle cellule B nel centro germinativo: tali caratteristiche si ritrovano anche nel linfoma T angioimmunoblastico, caratterizzato dalla notevole espansione di cellule B e cellule follicolari dendritiche a livello linfonodale, e da ipergammaglobulinemia policlonale (Dupuis J et al, 2006) PubMed. La leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto, associata all’infezione da virus HTLV-1, presenta caratteristiche fenotipiche simili a quelle dei linfociti T regolatori (Treg), quali positività per CD25 e per il fattore di trascrizione FOXP3: tali analogie potrebbero essere messe in relazione con la marcata immunosoppressione che caratterizza questo tipo di linfoma (Roncador G et al, 2005) PubMed.
Le cellule T mature dell’immunità innata includono una parte dei linfociti T CD4- CD8- e i linfociti NK (CD3- CD16+ CD56+). Le neoplasie che derivano da questi linfociti interessano prevalentemente l’età pediatrica e i giovani adulti e hanno una distribuzione prevalentemente extranodale, analogamente alla loro controparte fisiologica, funzionalmente impiegata nella difesa aspecifica contro antigeni esogeni. Tali neoplasie includono la leucemia aggressiva a cellule NK, i linfomi T epatosplenici e i linfomi a cellule T γδ a interessamento cutaneo e mucoso (Jaffe ES, 2006) PubMed.
Solo una piccola parte dei linfomi T è stata finora associata a specifiche anomalie cromosomiche. L’esempio più rilevante è quello del linfoma anaplastico a grandi cellule ALK+, caratterizzato dalla traslocazione t(2;5) e varianti (Amin HM, Lai R, 2007) PubMed.

Recenti studi di gene expression profiling hanno identificato tre sottogruppi di linfomi T, sulla base del profilo di espressione di tre citochine (CCR4, CXCR3, CCR3) con significato prognostico (Asano N et al, 2010) PubMed. Va sottolineato comunque che gli studi di genetica molecolare nei linfomi T sono stati condotti su casistiche limitate e ad oggi non rappresentano modelli su cui basare le scelte terapeutiche.

Diagnosi differenziale

Il linfoma T periferico NAS rappresenta la forma più frequente di NHL T: all’interno di questa categoria rientrano forme istologicamente eterogenee, alcune caratterizzate da pleomorfismo cellulare in cui gli elementi neoplastici sono commisti a un ricco infiltrato infiammatorio, altre più monomorfe, che ricordano l’aspetto dei linfomi a grandi cellule B. In generale, i linfomi T periferici NAS sono neoplasie aggressive, più frequenti nell’adulto e nell’anziano, si presentano in stadio avanzato e possono avere interessamento nodale o extranodale.
Il linfoma T angioimmunoblastico presenta caratteristiche cliniche e patologiche specifiche: esordisce con linfoadenopatia generalizzata, epatosplenomegalia, rash cutaneo e importanti sintomi sistemici (Mourad N et al, 2008) PubMed. Sono tipici l’ipergammaglobulinemia policlonale, la presenza di eosinofilia e di anemia emolitica Coombs-positiva. Le cellule neoplastiche esprimono all’esame citofluorimetrico i marcatori T CD4 e CD57 ma anche in maniera aberrante i marcatori B CD10 e BCL6: tali caratteristiche hanno fatto supporre che la cellula di origine di questo linfoma sia il linfocita T helper follicolare. Dal punto di vista istologico le cellule neoplastiche sono circondate da un infiltrato infiammatorio con espansione particolare dei linfociti B: molto frequentemente tali linfociti risultano EBV-positivi.
Il linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) è anch’esso un’entità eterogenea dal punto di vista citologico e molecolare. L’espressione del marcatore CD30 è caratteristica, come pure l’assente o debole espressione dei marcatori T: per tali ragioni la diagnosi differenziale rispetto al linfoma di Hodgkin è talora difficile (Figura XI). Un marcatore utile in tal senso è PAX-5, fattore di trascrizione B-lineage che viene espresso in maniera variabile nel linfoma di Hodgkin e risulta sempre negativo negli ALCL. Dal punto di vista molecolare il linfoma anaplastico si caratterizza per l’iperespressione della chinasi ALK, derivante dalla traslocazione t(2;5). Esistono tuttavia casi di linfoma anaplastico ALK-, che interessano soggetti in età più avanzata e presentano una prognosi decisamente peggiore (Salaverria I et al, 2008PubMed: si ritiene che tali casi rappresentino un’entità patogeneticamente distinta, come sottolineato dall’introduzione di una categoria a parte definita provvisoria, nella classificazione WHO 2008. Recenti studi di next generation sequencing hanno individuato due lesioni genetiche ricorrenti negli ALCL ALK- (DUSP22 e p63, una variante di p53) che contribuiscono a definirli come una vera e propria entità distinta nell’ambito dei linfomi T: queste due nuove mutazioni sembrano avere rilevante significato prognostico dal momento che in una singola casistica la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con mutazione di DUSP22 è stata del 90% mentre quella dei pazienti con mutazione di TP63 è stata solamente del 17% (Parilla Castellar ER, 2014).

Figura XI. Caratterizzazione di un caso di linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+. A) La morfologia delle cellule neoplastiche è caratterizzata da ampia taglia, nuclei irregolari e macronucleolati. E&E. B) Le cellule neoplastiche esprimono elevati livelli di CD30. C) La colorazione immunoistochimica per la proteina ALK mostra distribuzione nucleare e citoplasmatica corrispondente alla presenza di traslocazione t(2;5). D) Si evidenzia significativa espressione della molecola citotossica granzyne-B.

Presentazione clinica

Data la loro eterogeneità patologica, anche la presentazione clinica dei linfomi T è assai varia. Nella maggior parte dei casi l’interessamento è nodale, ma alcune entità si caratterizzano, oltre che sul piano citologico, anche per le tipiche sedi coinvolte. Il linfoma T epatosplenico colpisce giovani adulti di sesso maschile, presentandosi con epatosplenomegalia massiva in assenza di coinvolgimento nodale. Il linfoma intestinale T “enteropathy-type” si manifesta, quasi esclusivamente in soggetti celiaci, con localizzazioni intestinali (uniche o multifocali) che danno spesso luogo a perforazione intestinale e peritonite. Il linfoma T sottocutaneo panniculitico si presenta con multipli noduli sottocutanei di varia forma e dimensione, prevalentemente distribuiti alle estremità, in assenza di coinvolgimento cutaneo. Al contrario, alcuni linfomi T sono limitati alla cute: la micosi fungoide si presenta sotto forma di placche eritematose più o meno diffuse e variabilmente associate a un quadro eritrodermico generalizzato (se presente interessamento sistemico e leucemizzazione si parla di sindrome di Sezary). Esiste una variante del linfoma anaplastico CD30+ confinata esclusivamente alla cute, in genere sotto forma di lesione singola di colore rosso violaceo, più frequenti negli anziani e nel sesso maschile. Sono stati recentemente riportati alcuni casi di ALCL associato a protesi mammaria: nella maggior parte si tratta di effusioni isolate e limitate alla capsula protesica, mentre la presenza di masse nodali periprotesiche rappresenta un fattore prognostico sfavorevole per la sopravvivenza (Miranda RN, 2014).
Infine, alcune forme aggressive di linfoma T si associano caratteristicamente a una sindrome emofagocitica, caratterizzata da sintomi sistemici, pancitopenia ed epatosplenomegalia: allo striscio midollare si dimostra la presenza di un gran numero istiociti con atteggiamento di fagocitosi nei confronti di eritrociti, piastrine e talora precursori mielo-eritroidi. La sindrome emofagocitica dipende dalla produzione di citochine e chemochine da parte della componente neoplastica, ha un decorso talora rapidamente fatale, ma va incontro a remissione se si instaura una terapia antineoplastica efficace.

Fattori prognostici

Nonostante i primi lavori retrospettivi avessero messo in luce dati contrastanti, esiste ora una solida evidenza che la prognosi dei pazienti con NHL T sia peggiore rispetto a quella dei linfomi B (Morabito F et al, 2004) PubMed, pur con delle differenze sostanziali in relazione a specifici istotipi (Figura XII).

Figura XII. Curve di sopravvivenza di vari istotipi di linfomi non Hodgkin T/NK. Cut ALCL: linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+ cutaneo. ALK-pos ALCL: linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+ ALK-positivo. SCPTCL: linfoma sottocutaneo panniculitico. ALK-neg ALCL: linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+ ALK-negativo. NKTCL: linfoma extranodale T/NK “nasal-type”. AILT: linfoma angioimmunoblastico. PTCLNOS: linfoma T periferico non altrimenti specificato. ETTL: linfoma T “enterropathy-type”. HSTCL: linfoma Tγδ epatosplenico.

Il tradizionale indice prognostico IPI, sviluppato nel setting dei linfomi aggressivi prima della distinzione immunofenotipica tra NHL B e T, mantiene il proprio valore anche quando applicato a casistiche di pazienti con NHL T (Weisenburger DD et al, 2008) PubMed. Uno studio italiano multicentrico ha più recentemente portato a definire un modello prognostico specificamente disegnato per i linfomi T, e pertanto chiamato PIT (Prognostic Index for T cell lymphoma): questo modello riconosce l’importanza del coinvolgimento midollare come fattore prognostico indipendente, accanto a fattori tradizionali (età, performance status, LDH), individuando così gruppi di pazienti con diversa probabilità di sopravvivenza a 5 anni (da 62% in presenza di un solo fattore di rischio a 18% in presenza di tre o quattro fattori di rischio) (Gallamini A et al, 2004) PubMed (Tabella XI).



Tabella XI: Prognostic Index for Peripheral T-Cell Lymphoma (PIT score)


Nell’ambito dei linfomi T periferici NAS sono stati proposti ulteriori fattori prognostici, anche alla luce della notevole eterogeneità di questa entità patologica: l’espressione di alti livelli di antigeni EBV-associati, alti livelli di indice proliferativo (Ki-67), l’assente espressione di marcatori Th1/Th2, un’elevata percentuale di cellule neoplastiche trasformate e, più recentemente, l’iperespressione di NF-kB sono stati individuati come variabili prognostiche negative, anche se nessuna di queste variabili ha trovato una reale applicazione nella pratica clinica. Molti studi hanno messo in evidenza che i linfomi anaplastici a grandi cellule ALK+ hanno una prognosi migliore rispetto a quelli ALK- (Gascoyne RD et al, 1999) PubMed, anche se negli stadi avanzati (IPI alto rischio) la sopravvivenza dei linfomi ALK+ è scarsa come nelle altre forme di NHL T (Savage KJ et al, 2008) PubMed. Uno studio del gruppo GELA ha evidenziato come la migliore prognosi dei linfomi ALK+ sia da mettere essenzialmente in relazione alla più giovane età di comparsa: considerando solo pazienti di età inferiore a 40 anni, la prognosi delle forme ALK+ e ALK- è risultata simile (Sibon D, 2012).

Trattamento

Linfomi T cutanei. I pazienti con linfomi T limitati alla cute (micosi fungoide, linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+ cutaneo) hanno in genere decorso indolente e lunga sopravvivenza pur con tendenza alla recidiva (Tulpur R et al, 2012). Il trattamento è in genere locale, di tipo chirurgico in caso di lesioni singole. Nei pazienti con lesioni multiple (ad es. micosi fungoide) è stata impiegata con successo la fotochemioterapia con psoraleni (PUVA); le lesioni sono inoltre sensibili alla radioterapia tradizionale e alla radioterapia con elettroni, in particolare nei pazienti con lesioni a placche o tumorali. Nei pazienti con malattia avanzata e coinvolgimento sistemico è necessario ricorrere alla polichemioterapia o a nuovi agenti come l’inibitore delle istone deacetilasi vorinostat (Willemze R et al, 2005 PubMedMann BS et al, 2007 PubMed).

Linfomi T sistemici. Gli studi sul trattamento dei linfomi T sono nella maggior parte dei casi retrospettivi, vista la loro rarità, e comprendono in genere pazienti con forme istologiche diverse tra loro. Le indicazioni sul trattamento che derivano da questi studi si riferiscono quindi alle forme più frequenti, ossia il linfoma T periferico NAS e il linfoma T angioimmunoblastico. L’impiego della tradizionale chemioterapia CHOP o di schemi analoghi nei linfomi T determina risultati nettamente inferiori rispetto ai linfomi B, con una sopravvivenza a 5 anni che non supera il 30-35%: inoltre, un ampio studio internazionale ha mostrato che, a differenza dei linfomi B, l’aggiunta di antracicline agli schemi polichemioterapici nei NHL T non comporta alcun beneficio in termini di sopravvivenza, confermando la necessità di individuare modalità di trattamento diverse dagli schemi CHOP-like (Vose J, 2008) PubMed (Figura XIII).

Figura XIII. Curve di sopravvivenza di pazienti con linfoma non Hodgkin T periferico NAS.  L’incorporazione delle antracicline nella chemioterapia di prima linea (linea continua) o la loro assenza (line tratteggiata) non determina alcuna differenza in termini di sopravvivenza.


Strategie alternative includono: a) impiego di regimi intensificati di chemioterapia; b) aggiunta dell’anticorpo monoclonale alemtuzumab o di bortezomib alla tradizionale chemioterapia CHOP; c) impiego della chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali. Inoltre, alcuni nuovi farmaci si sono dimostrati particolarmente promettenti nel setting dei linfomi T.
L’impiego di regimi intensificati di chemioterapia è stato studiato prevalentemente dal gruppo americano dell’MD Anderson Cancer Center: nella loro esperienza (retrospettiva) l’utilizzo di schemi quali HyperCVAD, Hyper-CHOP, M-BACOS, ASHOP, MINE non determina risultati superiori rispetto al tradizionale CHOP né in termini di risposta (59% con i regimi intensificati vs 58% con il CHOP) né in termini di sopravvivenza a 3 anni (49% vs 43% rispettivamente) (Escalon MP et al, 2005) PubMed.
Il Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi (GITIL) ha condotto uno studio prospettico di fase II per testare l’aggiuta dell’anticorpo monoclonale anti-CD52 alemtuzumab (Campath) alla chemioterapia CHOP. Pur in presenza di risultati incoraggianti (la RC è stata ottenuta nel 71% dei pazienti trattati con 8 cicli C-CHOP), la sopravvivenza stimata a 2 anni è del 53%, non superiore quindi a quella ottenuta con il solo schema CHOP. Tra le ragioni di questo relativo insuccesso è da sottolineare l’elevata incidenza di gravi infezioni a seguito di alemtuzumab, che ne limitano l’uso in una popolazione di pazienti caratterizzata di per se da una severa immunosoppressione (Gallamini A et al, 2007) PubMed. Analogo risultato è stato ottenuto dall’associazione di bortezomib e CHOP: a fronte di un maggior tasso di risposta globale e RC (rispettivamente 76% e 65%), la sopravvivenza a 3 anni è stata del 47% e la PFS del 35% (Kim SJ, 2012).
La maggior parte degli studi sulle strategie alternative di trattamento dei linfomi T si è concentrata sull’impiego della chemioterapia sequenziale ad alte dosi front-line, seguita dal trapianto autologo di cellule staminaliI risultati di questi studi sono controversi e solo una parte di essi mostra un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine (Reimer P et al, 2004) PubMedD’altra parte, la maggior parte degli studi concorda sul fatto che l’ottenimento della RC con la chemioterapia di prima linea è il fattore prognostico predittivo più importante nel condizionare la sopravvivenza di questi pazienti, e la chemiorefrattarietà dei linfomi T implica purtroppo che una proporzione consistente di pazienti non riesca a giungere alla fase di consolidamento (Rodriguez J et al, 2007 PubMedKyriakou C et al, 2008 PubMed). Uno studio prospettico italiano con un follow-up particolarmente lungo ha mostrato che in una popolazione eterogenea di pazienti con NHL T la terapia ad alte dosi seguita da trapianto determina una sopravvivenza a 12 anni del 34%: anche in questo caso la differenza in termini di sopravvivenza tra i pazienti che ottengono la RC prima del trapianto (48%) vs quelli che non la ottengono (22%) è particolarmente significativa (Corradini P et al, 2006PubMed. Pur in assenza di un formale confronto randomizzato tra la chemioterapia convenzionale e la terapia ad alte dosi, l’opzione dell’autotrapianto è considerabile il trattamento di scelta per pazienti con buon performance status e che ottengano una risposta alla terapia di prima linea. Un recente studio italiano ha evidenziato che circa il 65% dei pazienti giovani con linfoma T periferico alla diagnosi ottiene una risposta dopo trattamento con alemtuzumab-CHOP e consolidamento con chemioterapia intensiva: la sopravvivenza globale dello studio è del 50% a 4 anni, senza differenze tra i pazienti sottoposti a trapianto autologo o allogenico, sulla base della disponibilità di un donatore (Corradini P, 2014).
Nel tentativo di migliorare i tassi di RC dei pazienti con NHL T aggressivo, come preparazione al trapianto o in pazienti non candidabili ad esso, sono stati studiati vari nuovi farmaci e per alcuni di essi disponiamo ora di risultati di studi di fase II con un follow-up adeguato. Il pralatrexate è un derivato del methotrexate, con cui condivide il meccanismo di azione: uno studio su 115 pazienti ha consentito di definire che il pralatrexate induce una risposta in circa il 30% dei pazienti con linfoma T/NK recidivato o refrattario, indipendentemente dall’età, dal sottotipo istologico e dal numero di linee precedenti di trattamento (O’Connor OA et al, 2011) PubMed. Sulla base di tale risultato il pralatrexate è stato approvato nel 2009 dall’FDA. Gli inibitori dell’istone deacetilasi romidepsina (depsipeptide), panobinostat ed everolimus sono risultati efficaci in pazienti con linfomi T recidivati o refrattari (Ellis L, 2008; Piekarz R, 2011; Coiffier B, 2012; Witzig TE, 2015), inducendo una risposta nel 25-44% dei pazienti trattati con una durata mediana della risposta tra 9 e 28 mesi: sulla base di tali esperienze sono attualmente in corso studi di fase I/II di associazione tra HDAC e chemioterapia (CHOP) come terapia di prima linea dei linfomi T periferici. La bendamustina è stata impiegata come agente singolo in pazienti con linfomi T refrattari ad almeno una precedente linea di chemioterapia, inducendo una risposta nel 50% dei casi e un significativo tasso di RC pari al 28% (Damaj G, 2013) PubMed. La gemcitabina ha determinato RC nel 30% dei pazienti con una PFS mediana di 34 mesi nei pazienti responsivi (Zinzani PL, 2013). L’agente denileukin diftitox (IL-2 associata alla tossina difterica) determina una risposta favorevole nel 61,5% dei pazienti con PTCL ricaduti/refrattari CD25+  e, in combinazione con la chemioterapia CHOP, un tasso di risposta globale del 65% con una durata media della risposta di 30 mesi in pazienti con linfoma T periferico non pretrattati (Foss F, 2013) . In uno studio di fase I su 26 pazienti con linfoma T CD30+ l’associazione di brentuximab-vedotin 1,8 mg/kg e chemioterapia CHOP in prima linea ogni 3 settimane per 6 cicli, seguita da mantenimento con brentuximab-vedotin per ulteriori 8-10 cicli, ha portato all’ottenimento della remissione completa nell’88% dei pazienti con un tasso di PFS a 1 anno del 71% (Fanale MA, 2014) PubMed.  Visti questi risultati, è in corso uno studio randomizzato di fase 3 (ECHELON-2) per valutare l’efficacia di brentuximab-vedotin in associazione a ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone vs CHOP come trattamento di prima linea nei linfomi T CD30+.

Linfomi anaplastici a grandi cellule. In uno studio del gruppo francese GELA su 138 pazienti con ALCL (64 ALK+ e 74 ALK-) il trattamento con schema ACVBP seguita in alcuni casi da chemioterapia ad alte dosi e autotrapianto ha determinato risultati favorevoli, in particolare nei pazienti di età <40 anni (sopravvivenza a 8 anni superiore all’80%, senza differenze tra i pazienti ALK+ e ALK-) (Sibon D, 2012). Un’analisi retrospettiva condotta dal gruppo tedesco su pazienti con linfomi T di varia istologia ha evidenziato che l’aggiunta di etoposide al tradizionale schema CHOP conferiva un particolare beneficio nei pazienti con ALCL ALK+ (EFS a 3 anni 91% vs 57% per i pazienti trattati con CHOEP o CHOP rispettivamente), senza tuttavia beneficio sulla sopravvivenza globale (Schmitz N, 2010). L’anticorpo monoclonale anti-CD30 brentuximab-vedotin si è dimostrato particolarmente efficace negli ALCL, indipendentemente dalla positività di ALK: in pazienti recidivati o refrattari l’infusione di brentuximab 1,8 mg/kg ogni 3 settimane ha determinato un tasso di risposta obiettiva del 86% e di RC del 57% con una durata mediana della risposta di 12,6 mesi (Younes A, 2010; Pro B, 2012). Una analisi con più lungo follow-up ha dimostrato una durata mediana della risposta di 26,3 mesi per i pazienti che hanno ottenuto la RC e una PFS mediana non raggiunta per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico dopo aver ottenuto la RC con brentuximab-vedotin (Pro B, 2013). In un piccolo studio di 11 pazienti con ALCL ALK+ recidivati/refrattari l’impiego dell’inibitore orale di ALK crizotinib ha determinato una risposta nella totalità dei casi, con una OS a 2 anni del 73% e una PFS del 64% (Gambacorti-Passerini C, 2014).

Linfoma T epatosplenico. Si tratta di una forma a decorso aggressivo, in cui il trattamento con schemi tradizionali (CHOP) determina risultati scarsi e di breve durata. Molti pazienti sono giovani e possono tollerare schemi intensificati di chemioterapia (ad esempio ICE o IVAC), seguiti da consolidamento con trapianto autologo o allogenico: una strategia di questo tipo consente una OS a 5 anni attorno al 50% (Voss MH, 2013).

Linfomi T/NK extranodali. Il trattamento delle forme localizzate si basa su radioterapia a dosaggi molto più alti di quanto utilizzato negli altri tipi di linfoma (55-60 Gy) con risposte complete in circa il 70% dei casi. I trattamenti polichemioterapici tradizionali danno invece risultati molto deludenti nelle forme sistemiche: dati preliminari più incoraggianti sembrano venire da uno schema di combinazione di asparaginasi, steroide, methotrexate, ifosfamide ed etoposide (SMILE) con tassi di RC pari al 50% (Yamaguchi M et al, 2008) PubMed.

Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL). Si tratta di una neoplasia aggressiva con prognosi infausta, associata all’infezione da HTLV-I ed endemica nei Paesi orientali: mogamulizumab, anticorpo monoclonale umanizzato anti-CCR4, ha determinato un tasso di risposta globale del 50% in pazienti chemorefrattari con una sopravvivenza mediana di 13,7 mesi. Tale farmaco è stato approvato in Giappone per il trattamento della ATLL ricaduta/refrattaria ed è in studio anche nei Paesi occidentali per il trattamento dei linfomi T (Ishida T, 2012) PubMed.

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