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Linfoma di Hodgkin

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Sebbene il linfoma di Hodgkin (LH) rappresenti circa l’1% di tutte le neoplasie, le sue peculiari caratteristiche istologiche e biologiche, la presentazione clinica e i brillanti successi raggiunti dai trattamenti chemioterapici negli ultimi decenni, ne fanno un’entità unica all’interno dei disordini linfoproliferativi maligni.

Il linfoma di Hodgkin venne descritto per la prima volta nei suoi caratteri clinici e patologici da Sir Thomas Hodgkin nel 1832 (Figura I) mentre la cellula multinucleata di Reed-Sternberg (RS), ossia l’elemento tumorale caratteristico del linfoma, venne identificata solo all’inizio del ‘900 (Figura II).

La caratterizzazione biologica di tale cellula ha percorso tutto il secolo scorso e solo recentemente il linfoma di Hodgkin ha potuto essere ricondotto nell’ambito dei linfomi di derivazione linfocitaria B.

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_1

Figura I. Prima descrizione del linfoma di Hodgkin (sinistra); Sir Thomas Hodgkin (destra).

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_2

Figura II. Prima descrizione della cellula di Reed-Sternberg.

 

EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

 

L’incidenza del LH è di circa 2-3 casi/100.000 abitanti/anno in Europa e negli Stati Uniti, con una caratteristica distribuzione bimodale che mostra un primo picco d’incidenza tra i 20-30 anni e un secondo picco attorno ai 60 anni. A livello italiano (dati AIRTUM 2005-2009) l’incidenza si assesta attorno a 4 casi/100.000 abitanti/anno per i maschi e 3,3 per le femmine con un incremento annuo stimato del 3,5% per i maschi e del 3,8% per le femmine (Figura III) (AIRTUM).

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_3

Figura III. Incidenza del linfoma di Hodgkin in Italia (dati AIRTUM). E = tasso standardizzato per età.

 

Il LH è più frequente nella razza bianca e sembra prediligere piccoli nuclei familiari con elevato standard socio-economico nell’infanzia. Mentre nei paesi in via di sviluppo la malattia predilige l’infanzia, nei paesi più sviluppati la fascia d’età più colpita è rappresentata dall’adolescenza e dai giovani adulti. Questo dato è stato messo in relazione all’incontro con il virus di Epstein-Barr (EBV) che può giocare un ruolo nella patogenesi del linfoma, come descritto in seguito. Si ipotizza che fattori di rischio per l’insorgenza del linfoma di Hodgkin siano rappresentati da eventi infettivi, con predilezione per l’infezione da EBV, e da fattori genetici predisponenti, come dimostrato da un tasso aumentato di aggregazione familiare e geografica. Meno rilievo, diversamente dai linfomi non-Hodgkin, assumono i fattori di rischio occupazionali o ambientali.

Stati di immunodeficit, come l’infezione da HIV, possono predisporre all’insorgenza di questa tipologia di linfoma (Dolcetti, 2001)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Dolcetti+R%2C+Boiocchi+M%2C+Gloghini+A%2C+Carbone+A.+Pathogenetic+and+histogenetic+features+of+HIV-associated+Hodgkin%27s+disease.+European+J+Cancer+2001%3B+10%3A+1276-1287.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

 

DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE

 

Nella classificazione WHO del 2008 (Swerdlow, 2008) il LH è  suddiviso in due gruppi:

  • linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPLH) che rappresenta circa il 5% di tutti i LH
  • linfoma di Hodgkin classico (cLH) che comprende 4 sottotipi morfologici:
    • LH sclero-nodulare                      75-80%
    • LH a cellularità mista                  20-25%
    • LH ricco in linfociti                      5%
    • LH a deplezione linfocitaria       <1%

 

Il LH si caratterizza per la presenza delle cellule neoplastiche (cellula di Reed-Sternberg e cellula di Hodgkin per la variante classica, cellula LP – Lymphocyte Predominant – per la variante a predominanza linfocitaria) all’interno di un ampio microambiente polimorfo reattivo (composto da eosinofili, linfociti, plasmacellule, fibroblasti e fibre collagene), di cui le cellule neoplastiche rappresentano spesso solo una minima parte (circa 1%) (Swerdlow, 2008).

Lo straordinario miglioramento dei risultati terapeutici ottenuti con gli attuali trattamenti chemioterapici ha fatto perdere quasi completamente il significato prognostico della sottoclassificazione istologica del LH classico.

 

ASPETTI MORFO-ISTOLOGICI

 

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL)

L’elemento neoplastico caratteristico (cellula LP), un tempo denominata cellula L&H (lymphocytic and/or histiocytic cell), è caratterizzata da grandi dimensioni con un nucleo prominente e abbondante citoplasma. Il nucleo è frequentemente multilobato, da cui la definizione di “cellula pop-corn”, con multipli e piccoli nucleoli.

Normalmente la struttura linfonodale è sovvertita da un infiltrato nodulare e/o diffuso (raramente solo diffuso) composto in prevalenza da piccoli linfociti e istiociti che compongono il microambiente reattivo, in cui sono presenti sparse e rare cellule LP (Figura IV). La struttura nodulare è sostenuta da un’ampia rete di cellule follicolari dendritiche mentre le cellule LP sono circondate a rosetta da linfociti T helper follicolari.

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_4

Figura IV. Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (immagini fornite per gentile concessione da M. Chilosi); EE (Ematossilina Eosina): infiltrato neoplastico nodulare; CD20: marcata positività per il CD20 da parte delle cellule LP e dei linfociti B del microambiente tumorale; BCL6: positività delle cellule LP per BCL6; CD30: negatività delle cellule LP per CD30

 

A differenza del LH classico meno frequente è la presenza di altri elementi cellulari (neutrofili, eosinofili, plasmacellule) e rara è la fibrosi.

 

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

La cellula di RS è un elemento di grandi dimensioni, normalmente binucleata o con nucleo bilobato e citoplasma abbondante. I nuclei sono rotondeggianti e presentano tipicamente un singolo nucleolo prominente ed eosinofilo (Figura V).

Esistono alcune varianti della cellula RS come la forma mononucleata, detta cellula di Hodgkin, la “cellula mummificata” con caratteristiche di condensazione citoplasmatica e nucleo picnotico, tipica del sottotipo a cellularità mista, e la variante lacunare tipica del linfoma di Hodgkin sclero-nodulare.

Le cellule RS sono normalmente disperse in un ricchissimo infiltrato reattivo polimorfo, composto in misura variabile da varie tipologie cellulari, di cui rappresentano solo una minima parte (da 0,1% a 10%).

 

Linfoma di Hodgkin classico variante sclero-nodulare

La caratteristica peculiare di questa variante è la presenza di un infiltrato disposto in aggregati nodulari, talvolta confluenti, circondati da ampi fasci di fibre collagene. Al microscopio le cellule RS, talora in aggregati, appaiono inserite in una nicchia o lacuna per un meccanismo di retrazione citoplasmatica dovuto al processo di fissazione e vengono perciò definite “cellule lacunari”. Quando gli aggregati di cellule RS sono prominenti si parla di “variante sinciziale” (Figura VI).

 

Linfoma di Hodgkin a cellularità mista

Predominante è il ricco infiltrato reattivo di tipo misto composto da numerosi tipi cellulari (neutrofili, eosinofili, istiociti, linfociti, plasmacellule) presenti in misura variabile. Normalmente assenti sono le bande fibrotiche. Le cellule RS possono presentare dei fenomeni di apoptosi con picnosi del nucleo e citoplasma coartato (“cellula mummificata”).

 

Linfoma di Hodgkin ricco in linfociti

In questa forma l’infiltrato si dispone in noduli e solo molto raramente in maniera diffusa. I noduli sono principalmente composti da piccoli linfociti maturi con un aspetto che richiama il LH a predominanza linfocitaria nodulare, sebbene in questo caso siano presenti le classiche cellule di RS. Rara è la presenza di bande fibrotiche. Questo sottotipo morfologico entra in diagnosi differenziale con il LH a predominanza linfocitaria nodulare, dal quale si distingue per il profilo immunofenotipico.

 

Linfoma di Hodgkin a deplezione linfocitaria

Caratteristica tipica di questa rara forma è l’assenza pressoché completa degli elementi reattivi che compongono il tipico microambiente tumorale. Le cellule di RS possono essere circondate e isolate da un denso e diffuso reticolo fibroso (sottotipo fibroso) oppure possono esser presenti in gran numero e con aspetti atipici e pleomorfici (sottotipo sarcomatoso).

 

IMMUNOFENOTIPO

 

Il LH classico e quello a predominanza linfocitaria nodulare presentano caratteristiche immunofenotipiche differenti (Tabella I), utili in chiave diagnostica soprattutto nella distinzione da altre forme linfomatose ed espressione del differente percorso patogenetico alla base di queste due entità.

Tabella I. Caratteristiche fenotipiche della cellula LP (tipica del NLPHL) e della cellula RS (cHD).

 

Le cellule LP sono usualmente CD45+ ed esprimono un’ampia serie di marcatori di linea B (CD19, CD20, CD22, CD79a). A differenza del LH classico sono negativi i marcatori CD15 e CD30 (Figura IV), mentre sono costitutivamente espressi i fattori di trascrizione OCT-2, BOB1, PU.1, AID e PAX-5, che rappresentano dei fattori trascrizionali fondamentali nella linfopoiesi B.

Le cellule dell’infiltrato reattivo sono per la maggior parte linfociti B maturi con la presenza di istiociti CD68+ e di una rete di cellule follicolari dendritiche identificabili per la positività del CD21. Le cellule LP sono usualmente circondate a rosetta da linfociti T helper follicolari, positivi per CD4, CD57, MUM-1 e PD1.

La cellula di RS presenta invece un fenotipo peculiare caratterizzato dalla negatività di CD45 e dall’intensa espressione di CD30 e CD15 (in circa il 70% dei casi) (Figure V e VI). Assenti o positivi in una percentuale minoritaria sono i marcatori di linea B e le catene delle immunoglobuline. Il CD20 è espresso, a bassa intensità, nel 30% dei casi. Non sono usualmente espressi PU.1, OCT-2 e il suo coattivatore BOB1, mentre debole, ma costante, è la positività per PAX-5. Spesso sono presenti marcatori d’infezione EBV come LMP1 ed EBER (30-40% dei casi).

  

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_5

Figura V. Linfoma di Hodgkin classico (immagini fornite per gentile concessione da M. Chilosi); EE (Ematossilina Eosina); CD15: positività delle cellule RS per il CD15; Fascina: positività delle cellule RS per la fascina; CD3: linfociti T presenti nel microambiente tumorale e attorno alle cellule di RS

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Figura VI. Linfoma di Hodgkin classico, variante sinciziale (immagini fornite per gentile concessione da M. Chilosi). Si caratterizza per la presenza prominente di aggregati di cellule di RS. EE (Ematossilina Eosina)

 

ASPETTI BIOLOGICI E PATOGENETICI

 

La caratterizzazione biologica della cellula neoplastica alla base del linfoma di Hodgkin ha rappresentato per decenni un campo di vasta ricerca e solo negli anni ’90, grazie all’utilizzo di tecniche di biologia molecolare su singola cellula, si è riusciti in parte a far luce sui meccanismi patogenetici alla base di questo linfoma (Kuppers, 2009; Jona, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jona+A%2C+Szodoray+P%2C+Ill%C3%A9s+A.+Immunological+pathomechanism+of+Hodgkin%27s+lymphoma.+Exp+Hematol+2013%3B+41%3A+995-1004.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ).

 

Origine della cellula LP

L’espressione di numerosi marcatori di linea B e l’architettura istologica che simula la struttura follicolare orientano per un’origine di queste cellule da elementi del centro germinativo. L’analisi in biologia molecolare dei geni delle regioni variabili delle immunoglobuline ha dimostrato che le cellule LP presentano mutazioni somatiche funzionali, segno di derivazione da una cellula B in cui è avvenuto l’incontro antigenico (Figura VII) (Braeuninger, 1997[ilink url=”• Braeuninger A, Küppers R, Strickler JG, et al. Hodgkin and Reed-Stemberg cells in pymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 9337-9342. ” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Kuppers, 1994; Marafioti, 1997[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Marafioti+T%2C+Hummel+M%2C+Anagnostopoulos+et+al.+Origin+of+nodular+lymphocyte-predominant+Hodgkin%27s+disease+from+a+clonal+expansion+of+highly+mutated+germinal-center+B+cells.+N+Engl+J+Med+1997%3B+337%3A+453-458″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Studi di gene expression profiling (GEP) collocano la cellula LP nel processo differenziativo tra il centro germinativo e il pool delle cellule B di memoria (Brune, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Brune+V%2C+Tiacci+E%2C+Pfeil+I%2C+et+al.+Origin+and+pathogenesis+of+nodular+lymphocyte-predominat+Hodgkin+lymphoma+as+revealed+by+global+gene+expression+analysis.+J+Exp+Med+2008%3B+205%3A+2251-2268.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

 

Origine della cellula di Reed-Sternberg e di Hodgkin

Più complessa è stata l’interpretazione dell’origine di questa cellula sia a causa della sua rarità nel contesto tumorale, sia per il suo peculiare pattern immunofenotipico che la differenzia da tutti gli altri elementi emopoietici.

Studi di biologia molecolare hanno però dimostrato come in quasi tutti i casi di LH classico siano presenti delle mutazioni somatiche a carico dei geni delle regioni variabili delle immunoglobuline e come in un quarto di essi tali mutazioni siano di tipo non funzionale (crippling mutations) (Kuppers, 1994; Kanzler, 1996[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Kanzler+H%2C+K%C3%BCppers+R%2C+Hansmann+ML%2C+Rajewsky+K.+Hodgkin+and+Reed-Stemberg+cells+in+Hodgkin%27s+disease+represent+the+outgrowth+of+a+dominant+tumor+clone+derived+from+%28crippled%29+germinal+center+B+cells.+J+Exp+Med+1996%3B+184%3A+1495-1505.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Brauninger, 2003). È stato quindi ipotizzato che l’elemento d’origine sia una cellula B del centro germinativo in fase pre-apoptotica diventata poi indipendente dai meccanismi di morte cellulare (Figura VII). Esiste però una piccola frazione di casi di LH classico che non presentano riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline bensì del T-cell receptor (TCR), con associata espressione di marcatori di linea T. In questi particolari casi è stata ipotizzata una derivazione linfocitaria T (Muschen, 2000). In realtà non è possibile escludere che possa trattarsi di presentazioni LH-like di linfomi anaplastici.

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_7

Figura VII. Ipotesi patogentica del NLPHL e del LH classico (Jona, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jona+A%2C+Szodoray+P%2C+Ill%C3%A9s+A.+Immunological+pathomechanism+of+Hodgkin%27s+lymphoma.+Exp+Hematol+2013%3B+41%3A+995-1004.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

 

Nel LH classico la perdita d’espressione dei tipici marcatori di linea B è stata imputata a deregolazione dei fattori trascrizionali normalmente attivi nella linfopoiesi B come OCT-2, il suo coattivatore BOB1, PU.1, EBF1, TCF3, PAX-5 e contemporaneamente all’attivazione aberrante di un ampio gruppo di fattori trascrizionali come Notch-1, STAT3, STAT5A/B, STAT6, GATA2 e PcG (Kuppers, 2009; Jona, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jona+A%2C+Szodoray+P%2C+Ill%C3%A9s+A.+Immunological+pathomechanism+of+Hodgkin%27s+lymphoma.+Exp+Hematol+2013%3B+41%3A+995-1004.” style=”tick”]PubMed[/ilink]).

Tale riprogrammazione è legata sia alla presenza di lesioni genetiche sia all’attivazione preferenziale di alcune vie di segnale su base autocrina e paracrina (Kuppers, 2009).

Raffinati studi di analisi citogenetica e molecolare hanno infatti dimostrato la presenza di alterazioni a carico di numerosi geni coinvolti sia nel processo di apoptosi (TP53, FAS, caspasi 8 e 10, FADD, BAD, ATM), sia in geni codificanti per elementi delle vie di segnale di JAK-STAT (JAK2, SOCS1) e NF-KB (REL, NFKBIA, NFKBIE, TNFAIP3, BCL3). Altre vie di segnale attivate descritte nel LH sono PI3K-AKT, ERK e AP1 (Kuppers, 2009; Jona, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jona+A%2C+Szodoray+P%2C+Ill%C3%A9s+A.+Immunological+pathomechanism+of+Hodgkin%27s+lymphoma.+Exp+Hematol+2013%3B+41%3A+995-1004.” style=”tick”]PubMed[/ilink]).

Tutti questi dati suggeriscono come nel processo patogenetico del linfoma di Hodgkin siano presenti sia meccanismi che bloccano i fenomeni di apoptosi, sia meccanismi che portano a un’attivazione costitutiva dei processi di proliferazione.

Alla base di questo processo patogenetico si intrecciano numerose alterazioni genetiche con meccanismi di proliferazione autocrina e paracrina.

 

Ruolo dell’infezione da EBV e ruolo del microambiente

L’EBV è stato identificato in circa il 40% dei casi di LH classico nei paesi occidentali (Thomas, 2004)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Thomas+R%2C+Re+D%2C+Wolf+J%2C+Diehl+V.+Part+I%3A+Hodgkin%27s+lymphoma-molecular+biology+of+Hodgkin+and+Reed-Stemberg+cells.+Lancet+Oncol+2004%3B+5%3A+11-18.” style=”tick”]PubMed[/ilink] e fino al 90% dei casi di LH pediatrici nei paesi in via di sviluppo (Kutok, 2006)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Kutok+JL%2C+Wang+F.+Spectrum+of+Epstain-Barr+virus+associated+diseases.+Ann+Rev+Pathol+2006%3B+1%3A+375-404.” style=”tick”]PubMed[/ilink] , soprattutto nelle forme a cellularità mista e a deplezione linfocitaria. Ciò sottolinea quindi lo stretto legame tra l’infezione e la possibile insorgenza di questo linfoma. È stato dimostrato infatti come proteine virali quali LMP1 e LMP2A possano fungere da oncogeni attivando vie di segnale normalmente legate al B-cell receptor (BCR) e allo stesso tempo possano proteggere e recuperare cellule B destinate a fenomeni di apoptosi (Kuppers, 2009).

Il fatto che le cellule neoplastiche rappresentino solo una minima percentuale nel contesto tumorale sottolinea l’importanza del microambiente nello sviluppo e nella progressione del LH (Figura VIII). Le cellule di RS instaurano un complesso cross-talk con gli elementi non neoplastici sia attraverso interazioni cellula-cellula sia attraverso la produzione di mediatori solubili come citochine e chemochine. Tali interazioni portano sia all’amplificazione dei meccanismi di proliferazione e automantenimento della cellula neoplastica sia a fenomeni di mascheramento immunologico attraverso la modulazione della risposta immune, andando ad agire sui linfociti B (soprattutto nel NPLHL) e T (helper, citotossici e regolatori) presenti nel microambiente.

 

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Figura VIII. Interazioni tra cellula RS e microambiente tumorale (Jona, 2013).

 

STORIA NATURALE E PRESENTAZIONE CLINICA

 

Il LH si presenta più frequentemente con linfoadenomegalie superficiali associate o meno a sintomatologia sistemica.

La diagnosi, a cui si giunge normalmente attraverso biopsia linfonodale o, meno frequentemente, con biopsia di strutture extranodali interessate dal linfoma, può essere talora ritardata dall’assenza o aspecificità dei sintomi d’esordio. Tale non rara evenienza è stata anche oggetto di rappresentazione cinematografica (Nanni Moretto – Caro Diario – Medici 1 e 2; http://www.youtube.com/watch?v=Ky39OuyUwbghttp://www.youtube.com/watch?v=b_g8SQmKR2s)

Controindicata e talora fuorviante ai fini diagnostici è la citologia da agoaspirato.

Le sedi linfonodali maggiormente interessate sono quelle laterocervicali e sovraclaveari (70-80%), meno frequentemente quelle ascellari (10%) e inguinali (10-20%) (Figura IX). I linfonodi sono normalmente di consistenza dura-parenchimatosa, non dolenti e inizialmente mobili rispetto ai piani profondi. In seguito tendono alla confluenza e all’adesione in profondità.

 

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Figura IX. Interessamento linfonodale nel linfoma di Hodgkin.

 

L’interessamento mediastinico è molto frequente (45% dei pazienti con stadio I/II sovradiaframmatico) e spesso può presentarsi come voluminosa massa (bulky), ben evidenziabile con radiografia del torace. In tale evenienza possono essere associati sintomi da ingombro mediastinico come tosse secca e stizzosa, dispnea, disfagia, ostruzione bronchiale fino a quadri clinici rilevanti come la sindrome della vena cava superiore, la comparsa di versamento pleuro-pericardico e fenomeni di atelettasia polmonare.

Vi può essere anche interessamento d’organo con frequenza variabile: milza 10-15%, fegato 10%, polmone 6%, scheletro 5%, altre sedi 10%. Tali frequenze dovranno peraltro essere aggiornate alla luce dell’estensivo impiego delle più recenti tecniche di imaging.

Il linfoma si sviluppa usualmente per contiguità linfatica coinvolgendo progressivamente le varie stazioni linfonodali e successivamente per contiguità assiale interessando il mediastino e le regioni sottodiaframmatiche. Il coinvolgimento d’organo può avvenire per contiguità o per diffusione ematogena (fegato e midollo osseo).

I sintomi caratteristici (definiti “sistemici”) del LH, presenti in circa il 25-30% dei pazienti, sono:

  • febbre: usualmente serotina, può essere continua, remittente o ciclica (febbre di Pel-Ebstain)
  • sudorazioni notturne: usualmente particolarmente abbondanti e non necessariamente correlate alla temperatura corporea
  • perdita di peso: si considera significativa una perdita di peso di almeno il 10% nei 6 mesi precedenti all’esordio, in assenza di altre cause evidenti.

Altri sintomi possono essere:

  • il prurito: sine-materia, diffuso e talora particolarmente intenso. Spesso i pazienti presentano lesioni diffuse da grattamento
  • rara è la comparsa di dolore in sede di linfoadenomegalie dopo l’assunzione di alcolici.

Nella classificazione di Ann Arbor i primi tre sintomi definiscono lo stadio B, la loro assenza definisce invece lo stadio A.

In generale si ipotizza che tali sintomi siano legati alla liberazione da parte del  tumore di sostanze attive a livello ipotalamico e di molecole vasoattive (istamina, prostaglandine…).

 

STADIAZIONE

 

Il processo di stadiazione è fondamentale per inquadrare correttamente la diffusione del linfoma e ha delle implicazioni sia in chiave prognostica sia per la strategia terapeutica da adottare.

Il sistema di stadiazione per il LH è stato proposto per la prima volta nel 1971 alla Conferenza di Ann Arbor ed è stato poi parzialmente modificato nel Meeting di Costwolds nel 1988 (Tabella II) (Lister, 1989)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Lister++TA%2C+Crowther+D%2C+Sutcliffe+SB%2C+et+al.+Report+of+a+committee+convened+to+discuss+the+evaluation+and+staging+of+patients+with+Hodgkin%27s+disease%3A+Costwolds+meeting.+J+Clin+Oncol+1989%3B+7%3A+1630-1636.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Tale sistema si basa sulla valutazione dell’interessamento linfonodale sovra- e sottodiaframmatico e sulla possibile estensione ad altri organi extranodali, valorizzando in questo modo la storia naturale e il comportamento biologico del LH. Importanza è stata inoltre data alla presenza o assenza dei sintomi sistemici B precedentemente descritti. Questo sistema di stadiazione è attualmente adottato anche per i linfomi non-Hodgkin nodali.

Del tutto recentemente è stato proposto un aggiornamento del sistema classificativo sia per il LH che per i linfomi non-Hodgkin  (Cheason, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Cheason+BD%2C+Fisher+RI%2C+Barrington+SF%2C+eta+al.+Recommendations+for+the+initial+evaluation%2C+staging%2C+and+response+assessment+of+Hodgkin+and+Non-Hodgkin+lymphoma%3A+the+Lugano+Classification.+J+Clin+Oncol+2014%3B+published+ahead+of+print+on+August+11%2C+2014.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Tabella_2

Tabella II. Stadiazione del linfoma di Hodgkin.

 

Nel percorso di stadiazione vanno integrati elementi clinico-anamnestici e dati di tipo laboratoristico-strumentale:

  • accurata anamnesi per valorizzare la presenza di sintomi sistemici ed eventuali comorbidità
  • esame obiettivo completo per identificare le linfoadenomegalie, l’epatosplenomegalia ed eventuali sintomi/segni correlati alla presenza del linfoma e all’interessamento di organi extranodali
  • esami di laboratorio routinari: comprendenti in particolare emocromo completo con formula, VES, PCR, fosfatasi alcalina, ionemia, esami di funzionalità renale ed epatica, LDH, sierologia per HBV, HCV, HIV e test di gravidanza per le donne in età fertile.

Le indagini bioumorali possono evidenziare un aumento degli indici di flogosi, una lieve/moderata anemia su base infiammatoria (rara da infiltrazione midollare) e una moderata neutrofilia ed eosinofilia; può esser presente anche linfopenia.

  • indagini radiologiche:
    • Rx torace ed ecografia (addome e/o ecografia mirata su strutture d’interesse)
    •  TC collo-torace-addome-pelvi
    • 18FDG-PET
  • indagini cardiologiche:Biopsia osteomidollare (BOM): tale indagine ha particolare valore nei casi di malattia avanzata e nei casi sintomatici (Levis, 2004a)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Levis+A%2C+Pietrasanta+D%2C+Godio+L%2C+et+al.+A+large-scale+study+of+bone+marrow+involvement+in+patients+with+Hodgkin%27s+lymphoma.+Clin+Lymphoma+2004a%3B+5%3A+50-55.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Negli stadi I e II senza sintomi B la probabilità di coinvolgimento midollare è invece minima e quindi il riscontro bioptico appare meno utile, tanto che ci si sta orientando verso l’omissione della BOM in questi casi. Non più utilizzata la doppia BOM come d’uso un tempo.
    • ECG ed ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca
    • se vi sono problematiche polmonari note è utile una valutazione spirometrica

 

Ruolo della PET nella definizione dello stadio

Il linfoma di Hodgkin presenta un’elevata avidità per il FDG (97-100% dei casi) e per tale motivo la 18FDG-PET si è rapidamente affiancata negli ultimi anni alle classiche metodiche radiologiche di stadiazione (Connors, 2011)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Connors+JM.+Positron+Emission+Tomography+in+the+management+of+Hodgkin+Lymphoma.+Hematology+2011%3A+317-322.” style=”tick”]Pubmed[/ilink] . In particolare essa ha dimostrato una maggior sensibilità nell’identificare le lesioni extranodali, come ad esempio quelle ossee, con una bassa percentuale di falsi positivi (Connors, 2011[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Connors+JM.+Positron+Emission+Tomography+in+the+management+of+Hodgkin+Lymphoma.+Hematology+2011%3A+317-322.” style=”tick”]Pubmed[/ilink]; Hutchings, 2012[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Hutchings+M.+Hoe+does+PET%2FCT+help+in+selecting+therapy+for+patients+with+Hodgkin+lymphoma%3F+Hematology+2012%3B+322-327″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Grande attenzione inoltre è posta nei recenti studi al suo possibile ruolo prognostico nella valutazione durante e al termine del trattamento come descritto in seguito (Hutchings, 2012[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Hutchings+M.+Hoe+does+PET%2FCT+help+in+selecting+therapy+for+patients+with+Hodgkin+lymphoma%3F+Hematology+2012%3B+322-327″ style=”tick”]PubMed[/ilink]; Biggi, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Biggi+A%2C+Gallamini+A%2C+Chauvie+S%2C+et+al.+International+Validation+Study+for+Interim+PET+in+ABVD-Treated%2C+Advanced-Stage+Hodgkin+Lymphoma%3A+Interpretation+Criteria+and+Concordance+Rate+Among+Reviewers.+J+Nucl+Med+2013%3B+54%3A+683-690.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Gallamini, 2014[ilink url=”• Gallamini A, Barrington SF, Biggi A, et al. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confirmed using interpretation criteria of the Deauville five-point scale. Haematologica 2014; 99: 1107-1113.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Sebbene varie siano le evidenze sull’utilità dell’indagine PET nel linfoma di Hodgkin, allo stato attuale non è possibile sostituire le consuete indagini di stadiazione con tale metodica.

 

FATTORI PROGNOSTICI

 

Nel corso degli anni numerosi sono stati i fattori prognostici proposti per stratificare i pazienti affetti da LH, sia di tipo clinico che di tipo laboratoristico e istopatologico, e il loro mutamento o superamento ha coinciso con l’aumentata efficacia e l’affinamento dei regimi chemioterapici (Zander, 2002)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zander+T%2C+Wiedenmann+S%2C+Wolf+J.+Prognostic+factors+in+Hodgkin%27s+lymphoma.+Ann+Oncol+2002%3B+13%3A+67-74.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Tali fattori prognostici si correlano a vari aspetti della malattia linfomatosa e in tal modo possono esser classificati (Zander, 2002)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zander+T%2C+Wiedenmann+S%2C+Wolf+J.+Prognostic+factors+in+Hodgkin%27s+lymphoma.+Ann+Oncol+2002%3B+13%3A+67-74.” style=”tick”]PubMed[/ilink]:

  • fattori prognostici correlati al carico tumorale:
    • presenza di bulky mediastinico
    • coinvolgimento splenico
    • latticodeidrogenasi (LDH) elevata
    • stima delle aree tumorali al microscopio
    • livelli di CD30 solubile: elevati livelli (> 100 UI/ml) sono stati identificati come un fattore prognostico sfavorevole indipendente (Zanotti, 2002)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zanotti+R%2C+Trolese+A%2C+Ambrosetti+A%2C+et+al.+Serum+level+of+soluble+CD30+improve+International+Prognostic+Score+in+predicting+the+outcome+of+advanced+Hodgkin%27s+lymphoma.+Ann+Oncol+2002%3B+13%3A+1908-1914.” style=”tick”]pubmed[/ilink]
  • fattori prognostici correlati alla diffusione tumorale:
    • interessamento midollare
    • coinvolgimento pleurico
    •  interessamento extranodale
  • fattori prognostici di tipo istopatologico:
    • valutazione del Ki-67
    • espressione di p53, Bcl-2, caspasi 3
    • espressione di proteine virali come LMP-1
    • istotipo a “deplezione linfocitaria” a cui è stata correlata una prognosi sfavorevole
    • un elevato numero di macrofagi tumorali è stato identificato come un fattore prognostico negativo (Steidl, 2010)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Steidl+C%2C+Lee+T%2C+Shah+SP%2C+et+al.+Tumor-associated+macrophages+and+survival+in+classic+Hodgkin%27s+lymphoma.+N+Engl+J+Med+2010%3B+362%3A+875-885.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
    • anche la presenza di un elevato numero di linfociti T regolatori peggiora la prognosi (Alvaro, 2005)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Alvaro+T%2C+Lejeune+M%2C+Salvad%C3%B3+MT%2C+et+al.+Outcome+in+Hodgkin%27s+lymphoma+can+be+predicted+from+the+presence+of+accompanying+cytotoxic+and+regulatory+T+cells.+Clin+Cancer+Res+2005%3B+11%3A+1467-2473.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
  • fattori prognostici di tipo laboratoristico:
    • VES, ferritina, B2-microglobulina, albumina, livelli di emoglobina, linfopenia, leucocitosi
    • citochine e molecole solubili: VCAM-1, ICAM-1, IL-10, sCD25 (recettore di IL-2)
  • fattori prognostici correlati al paziente:
    • età e comorbidità
    • presenza di sintomi sistemici.

Molti di questi parametri sono stati superati con l’introduzione dei nuovi regimi terapeutici mentre altri debbono ancora trovare una loro precisa collocazione e riproducibilità. Eppure rimane forte la necessità di trovare dei fattori prognostici robusti in grado di identificare con precisione la popolazione di pazienti a più alto rischio di fallimento con i trattamenti standard.

Un’accurata valutazione prognostica è fondamentale per identificare la strategia terapeutica più appropriata sulla base del rischio clinico.

Attualmente i principali determinanti prognostici sono rappresentati da:

  • stadio clinico
  • presenza di sintomi B
  • presenza di malattia bulky.

Attraverso il sistema stadiativo di Ann Arbor è possibile suddividere i pazienti in:

  • stadi iniziali: stadi I-II A o B senza malattia bulky
  • stadi avanzati: stadi III-IV A o B; I-II B con malattia bulky

Un’ulteriore sottoclassificazione degli stadi iniziali in stadi iniziali favorevoli e sfavorevoli è stata definita tenendo in considerazione una serie di fattori di rischio proposti da vari gruppi cooperatori, tra cui quello tedesco (GHSG) ed europeo (EORTC) (Tabella III).

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Tabella_3

Tabella III. Fattori di rischio secondo EORTC e GHSG.

 

Per gli stadi avanzati è stato validato dal gruppo cooperatore tedesco l’International Prognostic Score (IPS) (Hasenclever, 1998)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hasenclever+D%2C+Diehl+V.+A+prognostic+score+for+advanced+Hodgkin%27s+disease.+N+Eng+J+Med+1998%3B+339%3A+1506-1514.” style=”tick”]PubMed[/ilink] che si basa sulla valutazione di 7 parametri sfavorevoli: sesso maschile, età ≥45 anni, albumina ≤ 4 g/dL, emoglobina ≤ 10,5 g/dL, linfociti < 600/mmc, leucociti ≥15.000/mmc, stadio clinico IV. La PFS (progression-free survival) a 5 anni è del 74% per pazienti con 0-2 fattori di rischio e cala al 55% per quelli con 3 o più fattori (Hasenclever, 1998)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hasenclever+D%2C+Diehl+V.+A+prognostic+score+for+advanced+Hodgkin%27s+disease.+N+Eng+J+Med+1998%3B+339%3A+1506-1514.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

L’integrazione di parametri prognostici di tipo clinico e biologico è stata oggetto di proposte di vari score prognostici nel corso degli anni (Alvaro, 2005[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Alvaro+T%2C+Lejeune+M%2C+Salvad%C3%B3+MT%2C+et+al.+Outcome+in+Hodgkin%27s+lymphoma+can+be+predicted+from+the+presence+of+accompanying+cytotoxic+and+regulatory+T+cells.+Clin+Cancer+Res+2005%3B+11%3A+1467-2473.” style=”tick”]PubMed[/ilink]; Strauss, 1990[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Prognostic+factors+among+185+adults+with+newly+diagnosed+advanced+Hodgkin%27s+disease+treated+with+alternating+potentially+noncross-resistant+chemotherapy+and+intermediate-dose+radiation+therapy.+J+Clin+Oncol+1990%3B+8%3A+1173-1186″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Tale approccio (peraltro di diffusa applicazione nella pratica clinica) potrebbe essere in grado di identificare con maggiore precisione pazienti a cattiva prognosi per i quali da subito pensare a strategie terapeutiche particolarmente aggressive.

In anni più recenti la valutazione precoce della risposta con metodica 18FDG-PET in corso di trattamento è stata indicata da vari studi come fattore prognostico più significativo rispetto a quelli in uso (Gallamini, 2014[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+predictive+role+of+interim+positron+emission+tomography+for+Hodgkin+lymphoma+treatment+outcome+is+confirmed+using+interpretation+criteria+of+the+Deauville+five-point+scale.+Haematologica+2014%3B+99%3A+1107-1113″ style=”tick”]Pubmed[/ilink] ; Hutchings, 2006[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hutchings+M%2C+Loft+A%2C+Hansen+M%2C+et+al.+FDG-PET+after+two+cycles+of+chemotherapy+predicts+treatment+failure+and+progression-free+survival+in+Hodgkin+lymphoma.+Blood+2006%3B+107%3A+52-59.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Zinzani, 2006[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zinzani+PL%2C+Tani+M%2C+Fanti+S%2C+et+al.+Early+positron+emission+tomography+%28PET%29+restaging%3A+a+predictive+final+response+in+Hodgkin%27s+disease+patients.+Ann+Oncol+2006%3B+17%3A+1296-1300.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Pazienti in stadio avanzato con PET negativa dopo 2 cicli ABVD hanno mostrato una PFS >90% mentre pazienti con PET positiva mostravano una PFS inferiore al 10%. Per tale motivo sono attualmente in corso studi clinici prospettici con strategie terapeutiche diversificate sulla base della risposta alla PET ad interim. Considerando comunque l’attuale mancanza di dati consolidati degli studi in corso e viste le possibili difficoltà interpretative di questo tipo di metodica, la scelta di un percorso di terapia PET-guidato rimane per lo più riservata agli studi clinici.

 

TRATTAMENTO

 

La storia del trattamento del LH ha visto il progressivo raggiungimento di elevate percentuali di guarigione (circa il 75-90% dei pazienti) grazie all’introduzione di efficaci regimi polichemioterapici integrati a tecniche radioterapiche sempre più raffinate e mirate (Figura X) (Canellos, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Canellos+GP%2C+Rosenberg+SA%2C+Friedberg+JW%2C+et+al.+Treatment+of+Hodgkin+lymphoma%3A+a+50-year++perspective.+J+Clin+Oncol+2014%3B+32%3A+163-168.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_10

Figura X. Curve di sopravvivenza nel linfoma di Hodgkin in base al regime terapeutico.

 

Tappa fondamentale nello sviluppo chemioterapico è stata l’introduzione nel 1975 dello schema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina), proposto da Bonadonna e collaboratori, che ha progressivamente soppianto, grazie al miglior profilo di tossicità, i precedenti regimi (MOPP, COPP) (Bonadonna, 1975)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bonadonna+G%2C+Zucali+R%2C+Monfardini+S%2C+et+al.+Combination+chemotherapy+of+Hodgkin%27s+disease+with+adriamycin%2C+bleomycin%2C+vinblastine%2C+and+imidazole+carboxamide+versus+MOPP.+Cancer+1975%3B+36%3A+252-259.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Dal punto di vista radioterapico invece è da sottolineare il passaggio da trattamenti radioterapici a campi estesi a metodiche più limitate e mirate (Zittoun, 1985)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zittoun+R%2C+Audebert+A%2C+Hoerni+B%2C+et+al.+Extended+versus+involved+fields+irradiation+combined+with+MOPP+chemotherapy+in+early+clinical+stages+of+Hodgkin%27s+disease.+J+Clin+Oncol+1985%3B+3%3A+207-214.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

I dati di sopravvivenza a lungo termine hanno però messo in evidenza la possibile insorgenza a distanza di anni di patologie e problematiche legate ai precedenti trattamenti per il linfoma (Hodgson, 2007[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hodgson+DC%2C+Gilbert+ES%2C+Dores+GM%2C+et+al.+Long.term+solid+cancer+risk+among+5-year+survivors+of+Hogkin%27s+lymphoma.+J+Clin+Oncol+2007%3B+25%3A+1489-1497.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Hancock, 1993[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hancock+SL%2C+Tucker+MA%2C+Hoppe+RT.+Factor+affecting+late+mortality+from+heart+disease+after+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+JAMA+1993%3B+270%3A+1949-1955.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Eichenauer, 2014). Esiste inoltre una percentuale non trascurabile di pazienti (10-30%) resistenti al trattamento di prima linea o con recidiva precoce.

Proprio attorno a queste due grandi tematiche si stanno concentrando gli studi dei vari gruppi cooperatori, sia allo scopo di limitare l’incidenza di effetti collaterali a lungo termine senza comunque ridurre l’efficacia terapeutica, considerato soprattutto che la popolazione più frequentemente colpita è quella giovanile, sia per identificare precocemente i pazienti con caratteristiche prognostiche più sfavorevoli o con caratteri di resistenza ai consueti trattamenti polichemioterapici.

In tale contesto negli anni ‘90 sono stati proposti alcuni nuovi schemi di terapia come il BEACOPP standard e intensificato (utilizzato soprattutto nei paesi dell’area tedesca) e lo Stanford V (Tabella IV), basati sull’intensificazione di dose (BEACOPP intensificato) e sull’aggiunta di etoposide, allo scopo di migliorare i risultati terapeutici soprattutto nelle forme avanzate o con caratteristiche prognostiche sfavorevoli (Diehl, 1997[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diehl+V%2C+Sieber+M%2C+R%C3%BCffer+U.+BEACOPP%3A+an+intensified+chemotherapy+regimen+in+advanced+Hodgkin%27s+disease.+The+German+Hodgkin%27s+Lymphoma+Study+Group.+Ann+Oncol+1997%3B+8%3A+143-148.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Engert, 2009[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Engert+A%2C+Diehl+V%2C+Franklin+J%2C+et+al.+Escalated-dose+BEACOPP+in+the+treatment+of+patients+with+advanced-stage+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+10+years+of+follow-up+of+the+GHSG+HD9+study.+J+Clin+Oncol+2009%3B+27%3A+4548-4554.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Bartlett, 1995[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartlett+NL%3B+Rosenberg+SA%3B+Hoppe+RT%2C+et+al.+Brief+chemotherapy%2C+Stanford+V%2C+and+adjuvant+radiotherapy+for+bulky+or+advanced-stage+Hodgkin+Lymphoma%3A+a+preliminary+report.+J+Clin+Oncol+1995%3B+13%3A+1080-1088.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ).

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Tabella_4

Tabella IV. Schemi polichemioterapici utilizzati nel trattamento del linfoma di Hodgkin.

 

TERAPIA DEGLI STADI INIZIALI

 

Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato come l’associazione tra chemioterapia e radioterapia dia i risultati migliori in questa categoria di pazienti (OS, overall survival >95%) (Armitage, 2010)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Armitage+JO.+Early+stage+Hodgkin%27s+lymphoma.+N+Eng+J+Med+2010%3B+363%3A+653-662.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Soppiantata è stata invece la sola radioterapia per la minor efficacia in termini di controllo della malattia. Approcci diversificati sono stati proposti per gli stadi iniziali con caratteristiche prognostiche favorevoli e sfavorevoli.

 

Stadi iniziali favorevoli

Attualmente l’approccio terapeutico più condiviso per questi pazienti si basa su un breve trattamento chemioterapico con 2 cicli ABVD seguito da radioterapia involved-field (IF-RT). Elevate sono le percentuali di PFS e OS, rispettivamente 97% e 98% (Eich, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quality+control+of+involved+field+radiotherapy+in+patients+with+early-favorable+%28HD10%29+and+early-unfavorable+%28HD11%29+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+an+analysis+of+the+German+Hodgkin+Study+Group.+Int+J+Radiat+Oncol+Biol+Phys+2008%3B+71%3A+1419-1424.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Allo scopo di ridurre effetti collaterali a lungo termine è stata inoltre studiata la possibilità di limitare l’intensità del trattamento radioterapico (nello studio tedesco HD10 ridotto da 30 Gy a 20 Gy) senza riduzione di efficacia terapeutica (Eich, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quality+control+of+involved+field+radiotherapy+in+patients+with+early-favorable+%28HD10%29+and+early-unfavorable+%28HD11%29+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+an+analysis+of+the+German+Hodgkin+Study+Group.+Int+J+Radiat+Oncol+Biol+Phys+2008%3B+71%3A+1419-1424.” style=”tick”]PubMed[/ilink]. Sono tuttora in corso studi volti a esplorare la possibilità di eliminare la radioterapia in pazienti selezionati sulla base della risposta PET e studi incentrati sull’utilizzo di metodiche radioterapiche più selettive come l’involved-nodal radiotherapy (IN-RT) o la involved-site radiotherapy (IS-RT) (Andre, 2012[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Interin+analysis+of+the+randomized+Eortc%2FLysa%2FFil+intergroup+H10+trial+on+early+PET-scan+driven+treatment+adaptation+in+stage+I%2FII+Hodgkin+lymphoma.+Blood+%28ASH+Annual+Meeting+Abstract%29+2012%3B+120%3A+549.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Radford, 2012; Trail HD 16; Hoskin, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hoskin+PJ%2C+Diez+P%2C+Williams+M%2C+et+al.+Reccomandations+for+the+use+of+radiotherapy+in+nodal+lymphoma.+Clin+Oncol+2013%3B+25%3A+49-58.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

 

Stadi iniziali sfavorevoli

Lo standard of care è rappresentato dal trattamento chemioterapico con 4 cicli ABVD seguito da radioterapia IF a 30 Gy (Follows, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Follows+GA%2C+Ardeshna+KM%2C+Barrington+SF%2C+et+al.+Guidelines+for+the+first+line+management+of+classical+Hodgkin+lymphoma.+Br+J+Hematol+2014%3B+166%3A34-49″ style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Studi condotti dal gruppo tedesco (studi HD11 e HD14) hanno esplorato la possibilità di introdurre regimi più intensivi come il BEACOPP standard e BEACOPP intensificato sempre in associazione alla radioterapia (Eich, 2010[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Intensified+chemotherapy+and+dose-reduced+involved+field+radiotherapy+in+patients+with+early+unfavorable+Hodgkin+Lymphoma” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Tresckow, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tresckow+B%2C+Pl%C3%BCtschow+A%2C+Fuchs+M%2C+et+al.+Dose-Intensification+in+Early+Unfavorable+Hodgkin%E2%80%99s+Lymphoma%3A+Final+Analysis+of+the+German+Hodgkin+Study+Group+HD14+Trial.+J+Clin+Oncol+2013%3B+30%3A+907-913.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Il trattamento con 4 cicli BEACOPP standard e RT non ha mostrato vantaggi rispetto al trattamento convenzionale (Eich, 2010)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Intensified+chemotherapy+and+dose-reduced+involved+field+radiotherapy+in+patients+with+early+unfavorable+Hodgkin+Lymphoma” style=”tick”]PubMed[/ilink] mentre la strategia con 2 cicli ABVD seguiti da 2 cicli BEACOPP intensificato e radioterapia ha mostrato risultati migliori in termini di PFS (FFTF) con però una maggior incidenza di tossicità acute e senza modificazioni dell’OS (Tresckow, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tresckow+B%2C+Pl%C3%BCtschow+A%2C+Fuchs+M%2C+et+al.+Dose-Intensification+in+Early+Unfavorable+Hodgkin%E2%80%99s+Lymphoma%3A+Final+Analysis+of+the+German+Hodgkin+Study+Group+HD14+Trial.+J+Clin+Oncol+2013%3B+30%3A+907-913.” style=”tick”]PubMed[/ilink]. Non sono ancora disponibili i dati della tossicità a lungo termine di questo regime.

 

TERAPIA DEGLI STADI AVANZATI

 

Lo schema ABVD e il BEACOPP intensificato rappresentano gli schemi terapeutici più diffusi nelle forme avanzate di linfoma di Hodgkin (Towsend, 2012)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Towsend+W%2C+Linch+D.+Hodkin%27s+lymphoma+in+adults.+Lancet+2012%3B+380%3A+836-847.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Vari studi hanno dimostrato come il trattamento con 6-8 cicli ABVD in associazione o meno a radioterapia porti a delle percentuali di FFS/PFS del 73-78% con sopravvivenza globale del 82-90% (Federico, 2009)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Federico+M%2C+Luminari+S%2C+Iannitto+E%2C+et+al.+ABVD+compared+with+BEACOPP+compared+with+CEC+for+the+initial+treatment+of+patients+with+advanced+Hodkin%27s+lymphoma%3A+results+from+the+HD2000+Gruppo+Italiano+per+lo+Studio+dei+Linfomi+Trial.+J+Clin+Oncol+2009%3B+27%3A+805-811.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Il ciclo ABVD si è dimostrato meno tossico e altrettanto efficace rispetto ad altri regimi polichemioterapici come MOPP, MOPP-ABV, ChlVPP/PABLOE e Stanford V (Canellos, 1992[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Canellos%20GP,%20Anderson%20JR,%20Propert%20KJ,%20et%20al.%20Chemotherapy%20of%20advanced%20Hodgkin%27s%20disease%20with%20MOPP,%20ABVD%20or%20MOPP%20alterning%20with%20ABVD.%20N%20Eng%20J%20Med%201992;%20327:%201478-1484.[all]&cmd=correctspelling” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Duggan, 2003[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Duggan+DB%2C+Petroni+GR%2C+Johnson+JL%2C+et+al.+Randomized+comparison+of+ABVD+and+MOPP%2FABV+hybrid+for+the+treatment+of+advanced+Hodgkin%27s+disease%3A+report+of+an+intergroup+trial.+J+Clin+Oncol+2003%3B+21%3A+607-614.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Johnson Radford, 2005[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Johnson+Radford+JA%2C+Cullen+MH%2C+et+al.+Comparison+of+ABVD+and+alterning+of+hybrid+multidrug+regimens+for+the+treatment+of+advanced+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+results+of+the+United+Kingdom+Lymphoma+Group+LY09+Trial+%28ISRCTN+97144519%29.+J+Clin+Oncol+2005%3B+23%3A+9208-9218.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Hoskin, 2009) .

Lo schema BEACOPP intensificato è stato invece proposto e validato in vari studi del gruppo tedesco GHSG. Il BEACOPP intensificato (6 cicli), confrontato con COPP/ABVD e BEACOPP standard ha mostrato migliori percentuali di risposta sia in termini di FFS/PFS (89%) che di OS (86% a dieci anni) pur essendo gravato da una maggior tossicità in termini di complicanze infettive, necessità di supporto trasfusionale, infertilità e sviluppo di sindromi mielodisplastiche e leucemia acute mieloidi secondarie (Eichenauer, 2014a[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Thielen+I%2C+Haverkamp+H%2C+et+al.+Therapy-related+acute+myeloid+leukaemia+and+myelodisplastic+syndromes+in+patients+with+Hodgkin+lymphoma%3A+a+report+from+the+German+Hodgkin+Study+Group.+Blood+2014a%3B+123%3A+1658-1664.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Engert, 2009[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Engert+A%2C+Diehl+V%2C+Franklin+J%2C+et+al.+Escalated-dose+BEACOPP+in+the+treatment+of+patients+with+advanced-stage+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+10+years+of+follow-up+of+the+GHSG+HD9+study.+J+Clin+Oncol+2009%3B+27%3A+4548-4554.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Due studi italiani successivi hanno confermato la superiorità del BEACOPP rispetto all’ABVD in termini di risposta al trattamento senza però un reale vantaggio in termini di sopravvivenza globale (Federico, 2009[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Federico+M%2C+Luminari+S%2C+Iannitto+E%2C+et+al.+ABVD+compared+with+BEACOPP+compared+with+CEC+for+the+initial+treatment+of+patients+with+advanced+Hodkin%27s+lymphoma%3A+results+from+the+HD2000+Gruppo+Italiano+per+lo+Studio+dei+Linfomi+Trial.+J+Clin+Oncol+2009%3B+27%3A+805-811.” style=”tick”]PubMed[/ilink]; Viviani, 2011[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Viviani+S%2C+Zinzani+PL%2C+Rambaldi+A%2C+et+al.+ABVD+versus+BEACOPP+for+Hodgkin%27s+lymphoma+when+high-dose+salvage+is+planned.+N+Eng+J+Med+2011%3B+368%3A+203-212″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Questo è dovuto al recupero dei pazienti in cui è fallito il trattamento con ABVD con una terapia di seconda linea ad alte dosi con supporto del trapianto autologo di cellule staminali. A livello internazionale rimane tuttora aperto il dibattito sul migliore approccio terapeutico da adottare.

Al fine di armonizzare i notevoli risultati offerti dai trattamenti più intensivi con il rapporto rischio/beneficio soprattutto a lungo termine, nuovi dati potrebbero giungere da diversi studi in corso in cui il percorso chemioterapico è modulato sulla base della riposta precoce alla PET ad interim (PET2), riservando i trattamenti più intensivi ai pazienti con scarsa o non adeguata riposta alla valutazione precoce (Gallamini, 2012; Trial HD 18). L’utilizzo della radioterapia negli stadi avanzati rimane ancora materia di discussione, alla luce di dati contrastanti degli studi disponibili (Hoskin, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hoskin+PJ%2C+Diez+P%2C+Williams+M%2C+et+al.+Reccomandations+for+the+use+of+radiotherapy+in+nodal+lymphoma.+Clin+Oncol+2013%3B+25%3A+49-58.” style=”tick”]PubMed[/ilink]. Attualmente è consigliata la radioterapia nelle sedi di precedenti masse bulky o in presenza di residuo di malattia >1,5 cm. Anche in questo campo l’utilizzo della PET nella valutazione post-terapia potrebbe aiutare a identificare i casi in cui poter omettere il trattamento radioterapico, sebbene i dati attualmente disponibili non siano chiarificatori in senso assoluto.

 

TRATTAMENTO NEI PAZIENTI ANZIANI

 

Sebbene il linfoma di Hodgkin colpisca in prevalenza la fascia giovanile, circa il 15-35% dei pazienti affetti hanno un’età superiore ai 60 anni, con una scarsa rappresentazione di tale categoria all’interno dei vari trial clinici (Jagadeesh, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jagadeesh+D%2C+Diefenbach+C%2C+Evens+AM.+Hodgkin+lymphoma+in+older+patients%3A+challenges+and+opportunities+to+improve+outcomes.+Hematol+Oncol+2013%3B+31%3A+69-75.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Il LH dell’anziano sembra presentare differenti caratteristiche biologiche e cliniche rispetto a quello ad insorgenza giovanile, con maggior rappresentazione dell’istotipo a cellularità mista, maggior frequenza di stadi avanzati con sintomi sistemi B e presentazione sottodiaframmatica (Jagadeesh, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jagadeesh+D%2C+Diefenbach+C%2C+Evens+AM.+Hodgkin+lymphoma+in+older+patients%3A+challenges+and+opportunities+to+improve+outcomes.+Hematol+Oncol+2013%3B+31%3A+69-75.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

I risultati terapeutici sono inoltre nettamente inferiori a quelli ottenuti nei pazienti giovani e ciò può esser legato a vari fattori, come la mancata tolleranza ai consueti regimi chemioterapici a dosaggi standard (sia in termini di aumentata tossicità e mortalità), presenza concomitante di plurime comorbidità e in generale per una condizione di fragilità complessiva che impone un approccio terapeutico dedicato in questa particolare categoria di pazienti (Figura XI).

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_11

Figura XI. Curve di FFS (a sinistra) e OS (a destra) nella popolazione giovane (<60 anni) e anziana (≥60 anni) trattata per linfoma di Hodgkin (Jagadeesh, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jagadeesh+D%2C+Diefenbach+C%2C+Evens+AM.+Hodgkin+lymphoma+in+older+patients%3A+challenges+and+opportunities+to+improve+outcomes.+Hematol+Oncol+2013%3B+31%3A+69-75.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

I dati emersi dai vari studi clinici hanno evidenziato come non solo lo schema BEACOPP standard/intensificato ma anche lo schema ABVD, standard of care nei pazienti giovani, non siano facilmente applicabili in pazienti di età superiore ai 65-70 anni, per tassi di tossicità correlata al trattamento troppo elevati (Evens, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+efficacy+and+tolerability+od+adriamicin%2C+bleomycin%2C+vinblastine%2C+dacarbazine+and+Stanford+V+in+older+Hodgkin+lymphoma+patients%3A+a+comprehensive+analysis+from+the+North+American+intergroup+trial+E2496.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Ballova, 2005[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A+prospectively+randomized+trial+carried+out+by+the+German+Hodgkin+Study+Group+%28GHSG%29+for+the+elderly+patients+with+advanced+Hodgkin%27s+disease+comparing+BEACOPP+baseline+and+COPP-ABVD+%28study+HD9elderly%29.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ).

Si è quindi tentato di applicare regimi terapeutici alternativi caratterizzati dalla riduzione di dose o eliminazione di farmaci particolarmente tossici nella popolazione anziana come la bleomicina.

I principali schemi di terapia proposti nei pazienti anziani sono:

  • VEPEMB (vinblastina, ciclofosfamide, procarbazina, prednisone, etoposide, mitoxantrone, bleomicina) (Levis, 2004b)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Levis+A%2C+Anselmo+AP%2C+Ambrosetti+A%2C+et+al.+VEPEMB+in+elderly+Hodkin%27s+lymphoma+patients.+Results+from+an+Intergruppo+Italiano+Linfomi+%28IIL%29+study.+Ann+Oncol+2004b%3B+15%3A+123-128.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
  • BACOPP: schema BEACOPP standard privato dell’etoposide (Halbsgut, 2010)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Halbsgut+TV%2C+Nogova+L%2C+Mueller+H%2C+et+al.+Phase+2+study+of+BACOPP+in+older+patients+with+Hodgkin+lymphoma%3A+a+report+from+the+German+Hodgkin+Study+Group+%28GHSG%29.+Blood+2010%3B+116%3A+2026-2032.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
  • PVAG (prednisone, vinblastina, doxorubicina, gemcitabina) (Boll, 2011)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Boll+B%2C+Bredenfeld+H%2C+Gorgen+H%2C+et+al.+Phase+2+study+of+PVAG+%28prednisone%2C+vinblastine%2C+doxorubicin%2C+gemcitabine%29+in+elderly+patients+with+early+unfavorable+or+advanced+stage+Hodgkin+lymphoma.+Blood+2011%3B+118%3A+6292-6298.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
  • CVP/CEB(chlorambucil-vinblastina-procarbazina-prednisone/ciclofosfamide-etoposide-bleomicina) (Levis, 1996)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Levis+A%2C+Depaoli+L%2C+Bertini+M%2C+et+al.+Results+of+low+aggressivity+chemotherapy+regimen+%28CVP%2FCEB%29+in+elderly+Hodgkin%27s+disease+patients.+Haematologica+1996%3B+81%3A+450-456.” style=”tick”]PubMed[/ilink]
  • CHOP-21 (Kostad, 2007)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kostad+A%2C+Nome+O%2C+Delabie+J%2C+et+al.+Standard+CHOP-21+as+first+line+therapy+for+elderly+patients+with+Hodgkin%27s+lymphoma.+Leuk+Lymphoma+2007%3B+48%3A+570-576.” style=”tick”]PubMed[/ilink]

Nuove interessanti prospettive in questo contesto terapeutico, che dovranno esser validate nell’ambito di trial clinici prospettici, sono date dall’introduzione di farmaci di nuova generazione come il brentuximab-vedotin o la lenalidomide, proposti sia in monoterapia che in combinazione con i classici schemi chemioterapici. La disponibilità di farmaci attivi nei confronti del linfoma con un miglior profilo di tolleranza e tossicità potrebbe, infatti, portare a dei miglioramenti sostanziali nel trattamento di questa peculiare categoria di pazienti.

 

RISTADIAZIONE e FOLLOW-UP

 

Le indagini di ristadiazione sono indispensabili per la valutazione finale della risposta al trattamento. È necessario quindi ripetere tutte le indagini cliniche, laboratoristiche e strumentali risultate positive o alterate alla diagnosi.

Dal punto di vista radiologico la TC collo-torace-addome-pelvi rappresenta il cardine delle indagini strumentali. In anni recenti a questa metodica si è affiancata la 18FDG-PET, molto utile soprattutto per discriminare, in presenza di masse residue come può frequentemente avvenire in sede di pregresso bulky di malattia, tra la persistenza del linfoma o la natura fibrotica del residuo. Per limitare al minimo la possibilità di falsi positivi alla PET essa deve essere eseguita almeno tre settimane dopo l’ultima seduta di chemioterapia o dopo 8-12 settimane dalla fine del trattamento radioterapico.

In caso di sospetta persistenza del linfoma o di una sua recidiva è importante eseguire un riscontro bioptico per confermare il sospetto diagnostico e circostanziare adeguatamente l’istologia. È infatti possibile la trasformazione in linfomi non Hodgkin aggressivi o il riscontro di quadri istologici misti.

Durante il follow-up sono consigliate visite di controllo ogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni 6 mesi fino al quinto anno e successivamente controlli annuali.

È inoltre emerso come l’esecuzione routinaria di indagini radiologiche durante il periodo di follow-up non anticipi l’identificazione di una possibile recidiva della malattia rispetto ai normali controlli clinici e obiettivi.

La 18FDG-PET è attualmente sconsigliata in corso follow-up per l’elevata incidenza di falsi positivi e va riservata ai casi di sospetta ripresa della malattia.

 

TRATTAMENTO DEI PAZIENTI RICADUTI E REFRATTARI

 

Nei soggetti giovani (età < 65 anni) la chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto autologo di cellule staminali (HDC/ASCT) è la strategia terapeutica maggiormente adottata nei pazienti con malattia recidivata o refrattaria al trattamento chemioterapico di prima linea, che rappresentano una percentuale attorno al 20% (Gobbi, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gobbi+PG%2C+Ferreri+AJM%2C+Ponzoni+M%2C+Levis+A.+Hodgkin+lymphoma.+Crit+Rev+Oncol+Hematol+2013%3B+85%3A+216-237.” style=”tick”]Pubmed[/ilink] ; von Tresckow, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=von+Tresckow+B%2C+Engert+A.+Refractory+Hodgkin+Lymphoma.+Curr+Opin+Oncol+2013%3B+25%3A+463-469.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Vassilakopoulos, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vassilakopoulos+T%2C+Angelopoulou+MK.+Andvanced+and+relapsed%2Frefractory+Hodgkin+lymphoma%3A+what+has+been+achieved+during+the+last+50+years.+Sem+Hematol+2013%3B+50%3A+4-14.” style=”tick”]Pubmed[/ilink] ). Per refrattarietà si intende la mancata risposta alla terapia di prima linea mentre per recidiva si intende la ricomparsa del linfoma, evento che avviene nella maggior parte dei casi precocemente (entro 1 anno dalla diagnosi). Circa il 50-60% dei pazienti è recuperato con tale percorso sebbene i risultati siano molto influenzati da numerose variabili e in particolare dalla chemiosensibilità del tumore e dalla capacità di ottenere una remissione completa con la terapia pre-trapianto.

I soggetti anziani sono esclusi da questi trattamenti intensi e anche il 15-30% dei pazienti avviati ad un percorso ad alte dosi non raggiunge il trapianto per tossicità del trattamento, fallimento della raccolta delle cellule staminali o persistenza-progressione della malattia (Gobbi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gobbi+PG%2C+Ferreri+AJM%2C+Ponzoni+M%2C+Levis+A.+Hodgkin+lymphoma.+Crit+Rev+Oncol+Hematol+2013%3B+85%3A+216-237.” style=”tick”]Pubmed[/ilink].

Attualmente non esistono studi randomizzati di confronto tra i vari regimi chemioterapici di seconda linea, anche se gli schemi IGEV, DHAP, ICE hanno mostrato attività nei confronti del linfoma con inoltre buona capacità di mobilizzazione delle cellule staminali (Kuruvilla, 2011)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kuruvilla+J%2C+Keating+A%2C+Crump+M.+How+I+treat+relapsed+and+refractory+Hodgkin+lymphoma.+Blood+2011%3B+117%3A+4208-4217.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . I pazienti con recidiva di malattia entro un anno dal trapianto autologo presentano una mediana di sopravvivenza molto limitata, di circa un anno.

Un percorso terapeutico comprendente chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto allogenico può rappresentare un’opzione per i pazienti con malattia refrattaria o con recidiva precoce dopo trapianto autologo. I progressi fatti negli ultimi anni in ambito trapiantologico, attraverso l’introduzione di regimi non mieloablativi ad intensità ridotta e la miglior gestione delle complicanze trapiantologiche, ha permesso di ridurre significativamente la mortalità legata al trapianto (TRM) rendendo il trapianto allogenico da donatore familiare o da registro un’opzione realistica per pazienti con malattia non controllabile con le strategie convenzionali (Sureda, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sureda+A%2C+Robinson+S%2C+Canals+C%2C+et+al.+Reduced-Intensity+Conditioning+Compared+With+Conventional+Allogeneic+Stem-Cell+Transplantation+in+Relapsed+or+Refractory+Hodgkin%E2%80%99s+Lymphoma%3A+An+Analysis+From+the+Lymphoma+Working+Party+of+the+European+Group+for+Blood+and+Marrow+Transplantation.+J+Clin+Oncol+2008%3B+26%3A+455-462.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . La dimostrazione inoltre di un effetto GVL sia del trapianto, sia dei linfociti del donatore (DLI) che possono essere infusi successivamente al trapianto in caso di recidiva, rendono attrattiva questa possibilità in un setting di pazienti altamente selezionati (Anderlini, 2004)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Donor+leukocyte+infusions+in+relapsed+Hodgkin%E2%80%99s+lymphoma+following+allogeneic+stem+cell+transplantation%3A+CD3%C3%BE+cell+dose%2C+GVHD+and+disease+response.+Bone+Marrow+Transplant+2004%3B+34%3A+511-514.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Più recentemente, dati molto interessanti sia in termini di risposta che di tollerabilità del trattamento sono emersi dall’utilizzo del trapianto aploidentico in pazienti con malattia refrattaria o recidivata dopo varie linee di terapia, aprendo quindi nuovi scenari nell’applicazione delle strategie trapiantologiche alla terapia del linfoma di Hodgkin (Figura XII) (Burroughs, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Burroughs+LM%2C+O%27Donnell+PV%2C+Sandmaier+BM%2C+et+al.+Comparison+of+Outcomes+of+HLA-Matched+Related%2C+Unrelated%2C+or+HLA-Haploidentical+Related+Hematopoietic+Cell+Transplantation+following+Nonmyeloablative+Conditioning+for+Relapsed+or+Refractory+Hodgkin+Lymphoma.+Biol+Blood+Marrow+Transplant+2008%3B+14%3A+1279-1287″ style=”tick”]PubMed[/ilink] .

 CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_12

Figura XII. Percentuali di relapse, NRM, OS e PFS in base alla tipologia di donatore in paziente con linfoma di Hodgkin ricaduto/refrattario (Burroughs, 2008)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Burroughs+LM%2C+O%27Donnell+PV%2C+Sandmaier+BM%2C+et+al.+Comparison+of+Outcomes+of+HLA-Matched+Related%2C+Unrelated%2C+or+HLA-Haploidentical+Related+Hematopoietic+Cell+Transplantation+following+Nonmyeloablative+Conditioning+for+Relapsed+or+Refractory+Hodgkin+Lymphoma.+Biol+Blood+Marrow+Transplant+2008%3B+14%3A+1279-1287″ style=”tick”]PubMed[/ilink].

 

Nonostante i miglioramenti delle tecniche trapiantologiche, la strategia terapeutica con chemioterapia ad alte dosi e successivo trapianto di cellule staminali autologo o allogenico presenta ancora numerosi punti di criticità:

  • esclusione di pazienti anziani o non fit da tali percorsi terapeutici
  • problema della chemiosensibilità ai trattamenti e della persistenza di malattia pre-trapianto che rappresentano due fondamentali fattori prognostici sfavorevoli
  • tossicità e mortalità legate alle procedure trapiantologiche.

L’introduzione di farmaci di nuova generazione, descritti in seguito, potrebbe portare a un superamento di tali problematiche ampliando le possibilità terapeutiche, sia in monoterapia che in associazione ai consueti regimi chemioterapici, in questi pazienti con prognosi particolarmente sfavorevole.

 

NUOVI FARMACI

 

Negli ultimi anni vari nuovi farmaci sono stati valutati nel trattamento del linfoma di Hodgkin e in particolare in pazienti già sottoposti a varie linee di terapia e con malattia persistente o ricaduta (Batlevi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Batlevi+CL%2C+Younes+A.+Novel+therapy+for+Hodgkin+lymphoma.+Hematology+2013%3B+394-399.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . In questo ambito grande attenzione è stata rivolta ai risultati preliminari ottenuti con l’utilizzo di anticorpi monoclonali diretti contro antigeni espressi dalla cellula tumorale (Eichenauer, 2014b)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Engert+A.+Antibodies+and+antibody-drug+conjugates+in+the+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+Eur+J+Haematol+2014b%3B+93%3A+1-8.” style=”tick”]Pubmed[/ilink] .

 

Anti-CD30 (vedi approfondimento)

Dopo vari tentativi con numerose tipologie di anticorpi anti-CD30 (coniugati o meno con immunotossine) con risultati terapeutici modesti, di particolare rilievo sono state invece le evidenze cliniche ottenute con un nuovo anticorpo anti-CD30 coniugato con un veleno del fuso mitotico (SGN-35 o brentuximab vedotin) (Garnock-Jones, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Garnock-Jones+KP.+Brentuximab+vedotin%3A+a+review+of+its+use+in+patients+with+Hodgkin+lymphoma+and+systemic+anaplastic+large+cell+lymphoma+following+previous+treatment+failure.+Drugs+2013%3B+73%3A+371-381.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Il brentuximab vedotin è composto da un anticorpo umanizzato IgG1 anti-CD30, coniugato a quattro molecole di un agente antitubulina, la monometil auristatina E (MMAE). Da un punto di vista farmacodinamico, l’anticorpo si lega al CD30, viene internalizzato e nel processo di degradazione lisosomiale libera la MMAE che agisce sul fuso mitotico con induzione dei meccanismi di apoptosi (Figura XIII).

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_13

Figura XIII. Meccanismo d’azione del brentuximab-vedotin (Garnock-Jones, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Garnock-Jones+KP.+Brentuximab+vedotin%3A+a+review+of+its+use+in+patients+with+Hodgkin+lymphoma+and+systemic+anaplastic+large+cell+lymphoma+following+previous+treatment+failure.+Drugs+2013%3B+73%3A+371-381.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

 

Uno studio di fase 2 condotto su 102 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivi o refrattari dopo trattamento con ASCT ha mostrato un tasso di risposta globale del 75% con una percentuale di remissioni complete del 35%. La PFS mediana dopo circa 18,5 mesi di follow-up è stata di circa 5,6 mesi, che però aumenta notevolmente (20,5 mesi) se si considerano i pazienti in remissione completa (Younes, 2012)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Younes+A%2C+Gopal+AK%2C+Smith+SE%2C+et+al.+Results+of+a+pivotal+phase+II+study+of+brentuximab+vedotin+for+patients+with+relapsed+or+refractory+Hodgkin%27s+lymphoma.+J+Clin+Oncol+2012%3B+30%3A+2183-2189.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Tali dati sono stati confermati anche in altri studi di fase 2 (Rothe, 2012[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rothe+A%2C+Sasse+S%2C+Goergen+H%2C+et+al.+Brentuximab+vedotin+for+relapsed+or+refractory+CD30%2B+hematologic+malignancies%3A+the+German+Hodgkin+Study+Group+experience.+Blood+2012%3B120%3A1470%E2%80%931472.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Gibb, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brentuximab+vedotin+in+refractory+CD30%2B+lymphomas%3A+a+bridge+to+allogeneic+transplantation+in+approximately+one+quarter+of+patients+treated+on+a+Named+Patient+Programme+at+a+single+UK+center.+Haematologica+2013%3B98%3A611%E2%80%93614.” style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Il farmaco è stato somministrato al dosaggio di 1,8 mg/Kg ogni 3 settimane fino ad un massimo di 16 cicli.

Dal punto di vista della tollerabilità, le principali problematiche sono state la comparsa di neuropatia periferica sensitiva, astenia e neutropenia, generalmente di grado moderato e non causa di sospensione del trattamento.

Alla luce di questi risultati molto promettenti sono attualmente in corso o in via di definizione vari studi clinici volti ad esplorare il brentuximab vedotin in associazione con gli schemi di chemioterapia convenzionali o con nuovi farmaci, sia in pazienti pretrattati, sia in prima linea (Figura XIV).

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_14

Figura XIV. Trial in corso comprendenti brentuximab vedotin (Eichenauer, 2014b)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Engert+A.+Antibodies+and+antibody-drug+conjugates+in+the+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+Eur+J+Haematol+2014b%3B+93%3A+1-8.” style=”tick”]Pubmed[/ilink].

 

Il farmaco è attualmente registrato in Italia a carico del SSN ai sensi della legge 648/96 con le seguenti limitazioni prescrittive:

  • trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin CD30+ recidivato o refrattario:trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario.
    • in seguito a trapianto autologo di cellule staminali
    • o in seguito ad almeno due precedenti regimi terapeutici quando l’ASCT o la polichemioterapia non è un’opzione terapeutica

 

Anti-CD20

Il CD20 è espresso in circa il 30% delle cellule di Reed-Sternberg a bassa intensità, inoltre il microambiente tumorale è ricco in linfociti B che partecipano ai meccanismi di protezione e sostegno della cellula tumorale. Nota è invece l’elevata espressione del CD20 nel linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare, del cui trattamento verrà discusso in seguito.

Questi aspetti biologici sono alla base degli studi attualmente in corso che stanno valutando l’efficacia del rituximab nel trattamento del linfoma di Hodgkin classico, sia nei pazienti recidivati/refrattari, sia in prima linea in associazione con i classici schemi ABVD e BEACOPP (Figura XV) (Eichenauer, 2014b)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Engert+A.+Antibodies+and+antibody-drug+conjugates+in+the+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+Eur+J+Haematol+2014b%3B+93%3A+1-8.” style=”tick”]Pubmed[/ilink].

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_15

Figura XV. Trial in corso comprendenti rituximab (Eichenauer, 2014b)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Engert+A.+Antibodies+and+antibody-drug+conjugates+in+the+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+Eur+J+Haematol+2014b%3B+93%3A+1-8.” style=”tick”]Pubmed[/ilink].

  

Altri farmaci

Vari farmaci e strategie terapeutiche sono in fase di studio (Figura XVI) (Batlevi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Batlevi+CL%2C+Younes+A.+Novel+therapy+for+Hodgkin+lymphoma.+Hematology+2013%3B+394-399.” style=”tick”]PubMed[/ilink]:

  • farmaci immunomodulatori come lenalidomide
  • inibitori dell’istone deacetilasi: panobinostat
  • inibitori delle vie di segnale:terapia con linfociti T esprimenti recettori antigenici chimerici (CAR)
    • PI3K/AKT/mTOR
    • JAK-STAT
    • NF-kB
  • anticorpi monoclonali bispecifici.

 

CARLI_PIZZOLO_Il_Linfoma_di_Hodgkin_Figura_16

Figura XVI. Nuovi farmaci e bersagli terapeutici nel trattamento del linfoma di Hodgkin (Batlevi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Batlevi+CL%2C+Younes+A.+Novel+therapy+for+Hodgkin+lymphoma.+Hematology+2013%3B+394-399.” style=”tick”]PubMed[/ilink].

 

TRATTAMENTO DEL LINFOMA DI HODGKIN A PREVALENZA LINFOCITARIA NODULARE

 

Il LH a prevalenza linfocitaria nodulare, pur rappresentando solo il 5% dei LH, presenta delle peculiarità biologiche e cliniche che influenzano il percorso terapeutico (Eichenauer, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Eichenauer+DA%2C+Engert+A.+Managment+of+nodular+lymphocyte-predominant+Hodgkin+lymphoma.+Hematol+Oncol+2013%3B+31%3A+47-50.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

A differenza del LH classico vi è normalmente un’elevata espressione dei marcatori di linea B tra cui CD20 con assenza invece del CD15 e del CD30. Dal punto di vista clinico inoltre il NLPHL si presenta nella maggior parte dei casi in assenza di sintomi sistemici. Nelle forme più avanzate sono caratteristiche le recidive che possono anche insorgere a lunga distanza dalla prima diagnosi, con possibile trasformazione in linfomi non Hodgkin B aggressivi (più frequentemente DLBCL T cell-rich). Tali caratteristiche avvicinano il NLPHL ai linfomi non-Hodgkin B indolenti, con possibili ricadute nei futuri approcci terapeutici e nell’utilizzo di farmaci in sperimentazione per i linfomi non-Hodgkin B.

 

Terapia degli stadi iniziali

Negli stadi IA senza fattori di rischio la sola radioterapia (30 Gy) ha mostrato degli eccellenti risultati con percentuali di risposte complete di circa il 100%, FFTF del 92% e OS del 100% con un ottimo profilo di tolleranza. In questo stadio la sola chemioterapia ha raggiunto invece risultati inferiori. È stata inoltre testata dal gruppo tedesco GHSG la possibilità di trattare gli stadi IA con rituximab in monoterapia; sebbene i tassi di risposta completa siano molto elevati vi è una maggior percentuale di recidive rispetto ai pazienti trattatati con la sola radioterapia.

Per gli stadi II la combinazione tra un breve trattamento chemioterapico (ABVD) e la radioterapia IF rappresenta la scelta terapeutica maggiormente adottata.

 

Terapia degli stadi avanzati e delle recidive

Per gli stadi iniziali con fattori di rischio e per le forme avanzate il trattamento è analogo a quello adottato nel linfoma di Hodgkin classico e prevede l’utilizzo di regimi polichemioterapici (ABVD o BEACOPP) con rituximab in associazione o meno alla radioterapia IF. Interessanti risultati sono stati ottenuti anche trattando i NLPHL con lo schema R-CHOP, sebbene siano ancora necessari risultati di follow-up a lungo termine. In caso di recidiva è opportuno ottenere un nuovo riscontro bioptico, essendo possibile la trasformazione del NLPHL in un linfoma non Hodgkin B aggressivo. L’approccio terapeutico può esser modulato sulla base dell’entità della recidiva. In casi di malattia avanzata e/o sintomatica l’approccio ricalca quello del linfoma di Hodgkin classico, che si basa su regime chemioterapici ad alte dosi supportati da trapianto autologo di cellule staminali.

Nei casi invece con lenta progressione o con basso carico tumorale potrebbe risultare efficace anche un approccio meno intensivo come dimostrato in vari studi dove è stato testata l’immunoterapia con rituximab a dosaggio di 375 mg/m2 somministrato settimanalmente per quattro settimane.

 

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO DEL LINFOMA DI HODGKIN

 

Il trattamento chemioterapico è complicato da eventi avversi che possono incorrere durante il trattamento (nausea, emesi, eventi infettivi…), normalmente di facile gestione, ed effetti a lungo termine spesso irreversibili.

Alla luce dei brillanti risultati ottenibili con gli attuali regimi chemioterapici che permettono percentuali di guarigione superiori al 90%, sempre maggior rilievo stanno assumendo le possibili complicanze a lungo termine, tenuto conto sia della fascia di età colpita più frequentemente dal LH, sia del fatto che tali complicanze possono rappresentare una causa non indifferente di morbidità e mortalità nel lungo periodo (Hodgson, 2007[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hodgson+DC%2C+Gilbert+ES%2C+Dores+GM%2C+et+al.+Long.term+solid+cancer+risk+among+5-year+survivors+of+Hogkin%27s+lymphoma.+J+Clin+Oncol+2007%3B+25%3A+1489-1497.” style=”tick”]PubMed[/ilink]; Hancock, 1993[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hancock+SL%2C+Tucker+MA%2C+Hoppe+RT.+Factor+affecting+late+mortality+from+heart+disease+after+treatment+of+Hodgkin+lymphoma.+JAMA+1993%3B+270%3A+1949-1955.” style=”tick”]PubMed[/ilink]; Eichenauer, 2014a[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eichenauer+DA%2C+Thielen+I%2C+Haverkamp+H%2C+et+al.+Therapy-related+acute+myeloid+leukaemia+and+myelodisplastic+syndromes+in+patients+with+Hodgkin+lymphoma%3A+a+report+from+the+German+Hodgkin+Study+Group.+Blood+2014a%3B+123%3A+1658-1664.” style=”tick”]PubMed[/ilink]). Studi in pazienti lungo-sopravviventi hanno infatti evidenziato come la curva di sopravvivenza in questi soggetti, liberi dalla malattia linfomatosa, sia inferiore a quella della popolazione generale.

Le principali complicanze legate al trattamento radioterapico sono dovute alle modificazioni irreversibili indotte dalla terapia sui tessuti irradiati (Gobbi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gobbi+PG%2C+Ferreri+AJM%2C+Ponzoni+M%2C+Levis+A.+Hodgkin+lymphoma.+Crit+Rev+Oncol+Hematol+2013%3B+85%3A+216-237.” style=”tick”]Pubmed[/ilink]. I progressi tecnologici nell’erogazione dei fasci radianti e gli attuali schemi di radioterapia (involved field radiotherapy) hanno notevolmente ridotto i campi di irradiazione con riduzione inoltre delle dosi erogate, permettendo un’azione sempre più localizzata sul tessuto tumorale con risparmio dei tessuti sani circostanti. I possibili effetti avversi sono rappresentati, a seconda della sede irradiata, da ipotiroidismo, xerostomia, sclerosi cutanea, fibrosi polmonare e mediastinica, fibrosi pericardica, miocardiopatia, infertilità nei casi di irradiazione sottodiaframmatica e aumentato rischio di tumore polmonare e tumore del seno.

L’infertilità, sia maschile che femminile, rappresenta un effetto indesiderato frequente nei pazienti trattati per LH.  Meno elevata è la sua frequenza nei pazienti trattati con ABVD rispetto a quelli sottoposti allo schema BEACOPP, mentre rappresenta un evento pressoché costante dopo chemioterapia ad alte dosi seguita da procedura trapiantologica. Nei pazienti in età fertile è quindi necessario una attenta valutazione di tale aspetto, con eventuale preservazione del seme o degli ovociti/tessuto ovarico.

Il trattamento con bleomicina può associarsi a comparsa di fibrosi polmonare nell’1-6% dei casi, accentuata da eventuale trattamento radiante concomitante (Gobbi, 2013)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gobbi+PG%2C+Ferreri+AJM%2C+Ponzoni+M%2C+Levis+A.+Hodgkin+lymphoma.+Crit+Rev+Oncol+Hematol+2013%3B+85%3A+216-237.” style=”tick”]Pubmed[/ilink]. Recenti studi hanno mostrato come il fattore di crescita granulocitario, talora impiegato per mantenere soprattutto in pazienti di età avanzata livelli di granulociti adeguati, possa aumentare il rischio di tale complicanza (Martin, 2005)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martin+WG%2C+Ristow+KM%2C+Habermann+TM%2C+et+al.+Bleomycin+pulmonary+toxicity+has+a+negative+impact+on+the+outcome+of+patients+with+Hodgkin%27s+lymphoma.+J+Clin+Oncol+2005%3B+23%3A+7614-7620.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Le complicanze cardiovascolari rappresentano la seconda causa di mortalità nei pazienti lungo-sopravviventi e sono rappresentati da eventi ischemici o quadri di cardiomiopatia dilatativa, soprattutto in pazienti sottoposti a chemioterapia in associazione a radioterapia mediastinica (Baxi, 2010)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baxi+SS%2C+Matasar+MJ.+State-of-the-art+issues+in+Hodgkin%27s+lymphoma+survivorship.+Current+Oncol+Reports+2010%3B+12%3A+366-373.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Le seconde neoplasie sono infine un effetto particolarmente temibile del trattamento chemio- e radioterapico e rappresentano la principale causa di aumento della mortalità nei pazienti trattati per linfoma di Hodgkin, rispetto alla popolazione generale (Swerdlow, 2011)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Swerdlow+AJ%2C+Higgins+CD%2C+Smith+P%2C+et+al.+Second+cancer+risk+after+chemotherapy+for+Hodgkin%27s+lymphoma%3A+a+collaborative+British+cohort+study.+J+Clin+Oncol+2011%3B+29%3A+4096-4104.” style=”tick”]PubMed[/ilink] . Le sindrome mielodisplastiche e le leucemie acute mieloidi sono generalmente secondarie al trattamento con alchilanti o ai regimi ad alte dosi e nella maggior parte dei casi presentano una prognosi particolarmente sfavorevole. L’aumento d’incidenza dei tumori del seno e del polmone sono invece da correlare principalmente alla radioterapia (Taylor, 2007)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Taylor+AJ%2C+Winter+DL%2C+Stiller+CA%2C+et+al.+Risk+of+breast+cancer+in+female+survivors+of+childhood+Hodgkin%27s+disease+in+Britain%3A+a+population-based+study.+Int+J+Cancer+2007%3B+120%3A+384-39.” style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Tutti questi dati indicano come sia di particolare importanza nei pazienti in follow-up l’attenzione verso le possibili complicanze a lungo termine, per poterne identificare precocemente i sintomi e instaurare i trattamenti adeguati.

Gli ultimi vent’anni hanno visto da un lato l’importante accrescimento delle conoscenze dei complessi meccanismi biologici e patogenetici alla base del LH, dall’altro l’introduzione di efficaci schemi di terapia in grado di garantire la guarigione in un ampia percentuale di soggetti.

A fronte di questi brillanti successi si contrappone però la persistenza di una piccola, ma difficile da intaccare, percentuale di pazienti con malattia refrattaria o recidivata nonostante l’utilizzo dei trattamenti più aggressivi attualmente disponibili. Emergono inoltre sempre di più le possibili complicanze a lungo termine dei trattamenti radio- e chemioterapici.

L’avvento di nuovi farmaci e in particolare di terapia mirate come l’immunoterapia con l’anticorpo coniugato anti-CD30, hanno già mostrato rilevanti risultati negli studi preliminari e aprono nuove e interessanti prospettive in termini di riduzioni della tossicità e di aumento dell’efficacia terapeutica soprattutto nei pazienti gravati da forme ad alto rischio e con prognosi particolarmente sfavorevole.

 

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