Sindrome di Richter
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Leucemia linfatica cronica
2 maggio 2018

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La leucemia prolinfocitica a cellule B (B Prolymphocytic Leukemia, B-PLL) è un disordine neoplastico aggressivo caratterizzato dalla proliferazione di prolinfociti B a livello di sangue periferico, midollo e milza (Campo E et al, 2008). Per definizione, nella B-PLL i prolinfociti devono essere superiori al 55% delle cellule linfoidi. A differenza di quanto inizialmente ritenuto, la B-PLL non è l’evoluzione di una leucemia linfatica cronica, ma una entità biologica distinta, come dimostrato non solo dalla presentazione clinica, caratterizzata da splenomegalia, conta leucocitaria elevata e prognosi infausta, ma anche dall’analisi dei profili di espressione genica, che dimostrano una iperespressione di geni correlati al ciclo cellulare, al metabolismo e all’adesione cellulare (Del Giudice I et al, 2009).
Nel 1973 furono identificati i sottotipi B e T della leucemia prolinfocitica (B-PLL e T-PLL) (Catovsky D et al, 1973). Nonostante le loro somiglianze, i sottotipi B e T sono diversi per il loro specifico fenotipo, la citogenetica e le caratteristiche molecolari (Dearden C, 2015; Collignon A et al, 2017).

 

Epidemiologia 

 

La PLL rappresenta meno del 2% delle leucemie linfoidi. La B-PLL rappresenta complessivamente meno dell’1% dei disordini leucemici maturi (incidenza di circa 20 volte inferiore a quella della LLC) ed è pertanto una entità estremamente rara (Dungarwalla M et al, 2008; Castoldi G et al, 2013). La PLL predilige i soggetti di età superiore ai 60 anni (età mediana 69 anni per la B-PLL e 61 anni per la T-PLL) e di sesso maschile, con rapporto M/F = 4/1 (Matutes E et al, 1991; Castoldi G et al, 2013).

 

Caratteristiche clinico-laboratoristiche

 

I sottotipi B-PLL e T-PLL hanno una presentazione clinica simile.
Il 10-15% dei pazienti possono essere asintomatici alla diagnosi con una fase persistente “a basso grado o indolente” che può durare qualche anno.
Più comunemente i pazienti si presentano però con una storia di rapida comparsa di sintomi B (febbre, sudorazione notturna e calo ponderale), importante splenomegalia (2/3 dei pazienti) e linfocitosi marcata (>100×10^9/L); la maggior parte degli elementi linfocitari (più del 55%, ma spesso oltre il 90%) sono prolinfociti (Dearden C, 2015; Rashidi A et al, 2015).
La linfoadenopatie, sebbene presenti in più del 50% dei pazienti, sono raramente massive e spesso non apprezzabili nelle sedi superficiali.
Nel 50% delle forme di B-PLL sono presenti anemia e piastrinopenia secondarie all’infiltrazione midollare. Spesso è presente una componente monoclonale serica (Campo E et al, 2008; Del Giudice I et al, 2009; Dungarwalla M et al, 2008). Il coinvolgimento del SNC è raro (<10%) in entrambi i sottotipi. Un rash cutaneo eritematoso o nodulare, edemi periferici e versamenti pleuro-peritoneali si riscontrano fino al 25% dei pazienti con T-PLL. La T-PLL può insorgere come complicanza di disordini genetici ereditari, come l’atassia teleangectasia e la sindrome di Nijmegen. Non sono stati indentificati altri chiari fattori predisponenti genetici o ambientali (Dearden C, 2015).

 

Morfologia cellulare

 

La proliferazione coinvolge un elemento linfoide denominato prolinfocito, più differenziato rispetto a quello da cui prenderebbe origine la LLC (Castoldi G et al, 2013).
Nel sangue periferico i prolinfociti appaiono come cellule linfoidi di medie dimensioni con un citoplasma basofilo e nucleoli prominenti. I prolifociti B e T possono essere indistinguibili morfologicamente (Dearden C, 2015).
I prolinfociti B sono spesso di dimensioni maggiori (14-20 micron), circa 2 volte quella dei linfociti della LLC (Figura I), con un rapporto nucleo-citoplasma inferiore rispetto alla LLC e alla T-PLL, nucleo rotondo a cromatina moderatamente condensata, con un prominente nucleolo in posizione centrale, citoplasma basofilo privo di granulazioni azzurrofile (Dungarwalla M et al, 2008).
I prolinfociti T possono presentare proiezioni citoplasmatiche caratteristiche o “blebs”. In circa il 20% dei casi, i prolinfociti T presentano dimensioni minori e nucleolo meno evidente (T-PLL small-cell variant, sv); nel 5% dei casi le cellule hanno un nucleo cerebriforme (irregolare e ripiegato) (Matutes E et al, 1986; Dearden C, 2015; Rashidi A et al, 2015).
L’istologia di altri tessuti, quali il midollo osseo, i linfonodi, la milza e la cute, può essere di aiuto nel supportare la diagnosi, ma le informazioni chiave sono di solito ottenute dall’analisi approfondita dei linfociti del sangue periferico. Nella B-PLL nel midollo è presente una infiltrazione interstiziale o nodulare di cellule nucleolate con una distribuzione intertrabecolare (Campo E et al, 2008). Nella milza vi è una espansione della polpa bianca e rossa mentre i linfonodi mostrano un aspetto vagamente nodulare privo dei centri di proliferazione (pseudofollicoli) che invece sono presenti nella LLC.

 

Figura I. Prolinfocito  (a destra).

 

Immunofenotipo

 

Nel 60% dei casi la PLL ha un fenotipo B, nel 30% dei casi un fenotipo T e nei rimanenti casi un fenotipo ibrido T-B (Castoldi G et al, 2013).
La distinzione tra i sottotipi B e T della PLL è possibile proprio grazie all’analisi immunofenotipica. Può essere più difficile distinguere tra la PLL e altri disordini linfoproliferativi T o B.
Dal punto di vista immunofenotipico, i prolinfociti B sono una popolazione di cellule mature con restrizione clonale per le catene leggere (kappa nel 70% dei casi, lambda nel 30% dei casi). Esprimono immunoglobuline di superficie ad elevata intensità, con prevalenza delle forme IgM+, rispetto a quelle IgM+/IgD+ o IgG+, ed antigeni B cellulari (CD19, CD20, CD22, CD79a e b e FMC7). Il profilo immunofenotipico è sovrapponibile a quello di altri linfomi B che anche clinicamente risultano simili, con splenomegalia e linfocitosi. Il CD23 è presente nel 20% dei casi; Il CD5 nel 30% dei casi e ciò rende difficile la diagnosi differenziale con il linfoma a cellule mantellari (MCL) in fase leucemica (Dearden C, 2015); la diagnosi differenziale non è semplice anche con il linfoma marginale splenico (SMZL) e la leucemia a cellule capellute variante (HCL-v), ma è di solito più semplice con la LLC (Matutes E et al, 1994). Ad esempio la densità delle sIg è caratteristicamente più elevata nella B-PLL rispetto alla LLC. Benché una parte di casi di LLC, definiti “LLC con aumento dei prolinfociti circolanti” (CLL-PL) possa presentare un aumento dei prolinfociti circolanti (<55%), l’immunofenotipo di queste cellule si mantiene quello tipico della LLC e risulta diverso da quello di una B-PLL de novo (Dearden C, 2015). ZAP70 e CD38 sono espressi in circa la metà dei casi, ma la loro espressione non correla con lo stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline.
Nella T-PLL la citofluorimetria conferma una popolazione T cellulare post-timica (terminal deoxynuclotidyl transferase, TdT, negativa; CD1A negativa, CD5 positiva, CD2 positiva, CD7 positiva). La maggior parte dei pro-linfociti sono CD4 positivi con coespressione di CD8 in circa il 25% dei casi. Solo in una minoranza di casi si riscontra solo l’espressione del CD8. Il CD3 citoplasmatico è sempre presente ma la sua espressione superficiale può essere debole o negativa. I marker NK e dei granuli citoplasmatici sono generalmente negativi. Tipicamente l’espressione del CD7 è forte, mentre il CD25 può essere negativo, aiutando così a distinguere la T-PLL dalla leucemia a cellule T dell’adulto e dalla sindrome di Sezary. I pazienti affetti da T-PLL sono inoltre negativi per HTLV-1 (Dearden C, 2015; Rashidi A et al, 2015).

 

Citogenetica e genetica molecolare

 

Nei sottotipi B e T si individuano riarrangiamenti clonali rispettivamente dei geni delle immunoglobuline e del TCR (T-cell receptor).
Nella B-PLL i geni immunoglobulinici sono clonalmente riarrangiati con una configurazione non mutata dei geni per le catene pesanti in circa la metà dei casi. Le B-PLL usano per lo più i membri VH3 (68%) e VH4 (32%) delle famiglie geniche, con i geni V3-23, V4-59 e V4-34 rappresentati in più del 50% dei casi, indipendentemente dallo stato mutazionale (Del Giudice I et al, Leukemia 2006). Il cariotipo per lo più è complesso con riscontro in circa la metà dei casi di una del17p e mutazioni di TP53. Mediante FISH si riscontra una del13q nel 27% dei pazienti, mentre rara è la trisomia del cromosoma 12 (Lens D et al, 1999; Solé F et al, 1998).
Le anomalie genetiche più frequentemente osservate nella B-PLL sono anomalie di TP53 nel 50% dei casi e anomalie di MYC in più del 50% dei casi. Le alterazioni di MYC non si associano necessariamente ad un comportamento clinico aggressivo come nel linfoma di Burkitt e l’espressione di Ki67 è in genere bassa. Riarrangiamenti di MYC, ad esempio associati alla t(8;14), e un aumento del numero di copie di MYC sono stati identificati in una elevata proporzione di casi studiati. In alcuni casi anomalie di MYC e TP53 sono state riscontrate insieme.
Gli studi di GEP hanno rilevato una chiara distinzione tra B-PLL, LLC (inclusa CLL-PL) e SMZL, ma una variabile sovrapposizione con il MCL, in particolare per quei casi con una presentazione leucemica (Dearden C, 2015). Convenzionalmente, la dimostrazione di t(11;14) e l’espressione della ciclina D1 e/o SOX-11 permettono di distinguere tra MCL e B-PLL (Ruchlemer R et al, 2004), ma è stato anche suggerito (van der Velden et al, 2014) che la B-PLL rappresenti un tipo di MCL, indipendentemente dalla presenza o assenza di t(11;14). Potrebbe esservi in realtà uno spettro di disordini B cellulari caratterizzati da splenomegalia, linfocitosi e una sovrapposizione di caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e genetiche. Studi di NGS potranno in futuro chiarire dove si collochi esattamente la B-PLL in questo gruppo di disordini che includono MCL, SMZL e HCL-v (Dearden C, 2015).
Nella T-PLL Il cariotipo è caratterizzato in genere da riarrangiamenti complessi. Le anomalie citogenetiche caratteristiche sono l’inversione del 14 [inv(14)(q11q23)] e t(14;14)(q11q23) nel 70% dei pazienti, e t(X;14)(q28q11) nel 20%. Questi riarrangiamenti tra i geni del TCR sul cromosoma 14 e i proto-oncogeni TCL-1 o MTCP-1 (sul cromosoma X) determinano l’iperespressione delle corrispondenti oncoproteine e, attraverso l’attivazione di AKT, determinano proliferazione e sopravvivenza cellulare. Anomalie del cromosoma 8 (trisomia 8, isocromosoma 8q) sono le seconde anomalie più comunemente osservate. Altre anomalie ricorrenti osservate con tecniche convenzionali sono la delezone 11q23 (con inattivazione di ATM), delezioni aggiuntive (22q, 13q, 6q, 9p, 12p e 17p) e duplicazioni (22q and 6p).
Studi combinati di cariotipo, FISH, SNP e GEP hanno identificato regioni con minime delezioni, tra cui quella di CDKN1B sul cromosoma 12, che codifica per una proteina essenziale nella regolazione del ciclo cellulare. Negli ultimi anni i risultati di studi di NGS hanno confermato le anomalie frequenti in ATM (70%) e sul cromosoma 8 (77%) e hanno identificato alcune nuove anomalie, in particolare nella via JAK–STAT. Queste includono mutazioni gain-of-function in IL2RG, JAK-1, JAK-3 e STAT-5B, che conducono alla attivazione di STAT-5B. Mutazioni di JAK-3 sono state riportate nel 30-40% dei pazienti. Complessivamente tre quarti dei pazienti presentano anomalie genetiche nella via JAK–STAT. Un nuovo gene di fusione SEPT9–ABL1, che a sua volta determina una attivazione a valle di STAT-5, è stato individuato in un caso di T-PLL. Ulteriori mutazioni aggiuntive sono state identificate in EZH2 (regolatore epigenetico), FBXW10 e CHEK2 (coinvolti nella riparazione DNA). La disregolazione di una di queste vie costituisce un forte stimolo oncogenico ed è possibile che contribuisca alla patogenesi o all’evoluzione della T-PLL (Dearden C, 2015). Studi ulteriori con metodiche molecolari e genetiche avanzate chiariranno se caratteristiche biologiche specifiche possano aiutare a distinguere diverse forme di T-PLL con diversi comportamenti clinici, indipendentemente dalla morfologia (T-PLL classica versus T-PLL-sv), con conseguenti possibili ricadute sulle scelte terapeutiche (Rashidi A et al, 2015).

 

Diagnosi

 

La diagnosi accurata dipende dalla piena integrazione del quadro clinico (marcata splenomegalia con polo inferiore splenico oltre l’ombelicale trasversa nel 90% dei casi, assenza di linfoadenopatie superficiali) con i risultati di laboratorio (linfocitosi periferica >150.000/mm3 nel 60% dei casi, linfocitosi midollare, anemia e pistrinopenia) e con la morfologia del sangue periferico, l’immunofenotipo, la citogenetica e la genetica molecolare (Figura II). Data la rarità di questa leucemia è molto importante che nell’interpretazione dei risultati via sia il contributo di un ematologo/emo-patologo esperto.

 

Figura II. Diagnosi integrata della PLL. Caratteristiche morfologiche, immunofenotipo, citogenetica e genetica molecolare dei sottotipi T e B. (da Dearden C, 2015).

 

Terapia

 

La rarità della PLL fa sì che vi siano pochi dati pubblicati riguardo al trattamento (Collignon A et al, 2017). Per la B-PLL vi sono pochi case report e piccole serie di casi. Per la T-PLL esistono alcuni studi di fase 2 a singolo braccio e analisi retrospettive. Per nessun dei 2 sottotipi sono stati effettuati trial clinici randomizzati. Non vi sono trattamenti approvati in modo specifico. Le raccomandazioni pertanto si basano sui migliori dati disponibili e sull’esperienza personale.

 

– Watch and wait

 

Il trattamento, come nella LLC, non è indicato in nessuno dei 2 sottotipi per i pazienti asintomatici che presentano una pre-fase indolente. Questa situazione può persistere per alcuni anni e non vi sono evidenze che il trattamento precoce possa essere utile. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti la malattia è rapidamente progressiva e pertanto è appropriato uno stretto monitoraggio (Dearden C, 2015).

 

– Terapia di prima linea

 

Per la B-PLL, data la sovrapposizione con altre leucemie/linfomi a cellule B mature quali LLC, MCL e SMZL, l’approccio terapeutico si è basato sui regimi terapeutici sviluppati per questi quadri clinici. La B-PLL complessivamente risponde poco alle terapie e la sopravvivenza mediana, assai inferiore a quella della CLL, è di 30-50 mesi. ZAP70, CD38, del17p e stato mutazionale non rappresentano in modo chiaro fattori prognostici che correlano con la sopravvivenza (Del Giudice I et al, 2009). Peraltro la frequente presenza di delezioni/mutazioni di TP53 può spiegare in parte l’oucome sfavorevole con la chemioterapia convenzionale. Nel 50% dei casi con TP53 non mutata una immuno-chemioterapia convenzionale con FCR o bendamustina e rituximab risulta ragionevole. Non sono state dimostrate risposte migliori con l’aggiunta di antracicline, che certamente determinano una maggiore tossicità.
Nei pazienti con delezioni/mutazioni di TP53 è stato utilizzato alemtuzumab (Bowen AL et al, 1997; Chaar BT et al, 2007), che attualmente non è più approvato per la LLC.
Gli inibitori del pathway di BCR – ibrutinib e idelalisib – hanno ricevuto l’approvazione in prima linea per la LLC con del17p. Pur in assenza di trial clinici prospettici, sembra che gli inibitori del pathway di BCR possano essere una opzione terapeutica efficace per i casi di B-PLL con del17p (Dearden C, 2015; Collignon A et al, 2017). La loro efficacia è stata descritta recentemente in alcuni case report. Eyre e colleghi (Eyre TA et al, 2017) hanno studiato 5 casi di B-PLL con anomalie di TP53 trattati in II linea con idelalisib, un inibitore orale della PI3K delta, e hanno osservato 3 risposte complete (CR) e 2 risposte parziali (PR), con CR mantenute a 6,5–10 mesi. Gordon e colleghi (Gordon MJ et al, 2016) hanno riportato in un case report 2 CR di durata superiore ai 12 mesi in 2 pazienti affetti da B-PLL con TP53 mutata trattati in monoterapia con ibrutinib, un inibitore orale di BTK. Ulteriori risultati continuano ad emergere: gli inibitori del pathway di BCR potrebbero rappresentare un’interessante terapia bridge-to-transplant (Eyre TA et al, 2017; Coelho H et al, 2017) ed essere efficaci in particolari subset di B-PLL (Damlaj M et al, 2017). Questi dati dovranno essere confermati nei prossimi anni, anche attraverso studi osservazionali e di registro (Eyre TA et al, 2017).
Nella T-PLL vi è una risposta limitata e di breve durata alla chemioterapia convenzionale secondo lo schema CHOP (ciclofosphamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), con una OS mediana di 7 mesi in studi retrospettivi (Matutes E et al, 1991; Shvidel L et al, 1999). La forte espressione del CD52 sulla superficie dei prolinfociti T ha permesso l’utilizzo, da circa 20 anni, dell’anticorpo monoclonale anti-CD52 alemtuzumab (Bowen AL et al, 1997). Da allora è stata riportata una ORR del 75% in pazienti recidivati/refrattari e > 90% in prima linea. La OS mediana è inferiore ai 2 anni. La ricaduta avviene invariabilmente e pochi sopravvivono a lungo termine. Per questo motivo devono essere considerate terapie di consolidamento quali il trapianto autologo o allogenico. Altre terapie single-agent per la T-PLL sono state la pentostatina, la nelarabina e la bendamustina, che determinano un tasso di risposta tra il 30 e il 50%, della durata di pochi mesi. Una chemioterapia di combinazione basata su induzione con fludarabina, mitoxantrone e ciclofosfamide, seguita da consolidamento con alemtuzumab ha dato risultati migliori della sola fase di induzione con chemioterapici, in uno studio multicentrico prospettico di fase 2 (Hopfinger et al, 2013). L’outcome peggiore è risultato nei pazienti con mutazione di TCL-1. Anche la terapia di combinazione pentostatina e alemtuzumab è risultata superiore al solo alemtuzumab (Ravandi et al, 2009). L’aggiunta di un analogo purinico (pentostatina o cladribina) è utile soprattutto per quei pazienti che hanno mostrato una risposta lenta o incompleta alla monoterapia con anticorpi monoclonali (Dearden C, 2015).

 

– Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

 

La PLL non è curabile con chemioterapia e/o immunoterapia. La recidiva sembra inevitabile e le remissioni in genere sono di breve durata. Nella B-PLL, inoltre, si riscontrano frequentemente anomalie genetiche ad alto rischio. Per questi motivi è appropriato considerare un trattamento potenzialmente curativo come il trapianto allogenico in prima remissione, per i pazienti ad esso candidabili. Purtroppo l’età e la fitness dei pazienti con PLL spesso fanno scartare questo approccio, nonostante negli ultimi anni si siano applicati regimi di condizionamento a ridotta intensità. Nella B-PLL vi sono alcuni case report di trapianti condotti con successo, ma molti sono anche i casi di fallimento (Arima H et al, 2014). Alcune pubblicazioni sull’allo-TMO nella T-PLL (Guillaume et al, 2015) hanno suggerito che esso potrebbe migliorare l’OS ed essere curativo in una minoranza di pazienti. I problemi principali rimangono l’elevata mortalità legata al trapianto e l’elevata incidenza di recidive (Dearden C, 2015).

 

– Malattia recidivata/refrattaria

 

In nessuno dei 2 sottotipi di PLL è stato esplorato il ruolo di una terapia di mantenimento.
Nella B-PLL, in base alla durata della remissione dopo il trattamento di prima linea, la ricaduta può essere gestita con la stessa chemio-immunoterapia o con un regime simile. I pazienti che ricadono precocemente o che presentano caratteristiche genetiche ad alto rischio possono essere considerati per una terapia con ibrutinib e idelalisib o altre terapie sperimentali preferibilmente nel contesto di trial clinici.
Nella T-PLL, circa metà dei pazienti raggiungono una seconda remissione con alemtuzumab ma di solito di breve durata. L’espressione del CD52 può però essere persa alla recidiva, rendendo alemtuzumab inefficace. Vi sono alcuni studi che riportano come alcune terapie epigenetiche (es: inibitori di istone deacetilasi), con o senza agenti ipometilanti come la cladribina, possano essere in grado di modificare l’espressione del CD52 e di altre molecole e di superare così la resistenza al trattamento. Altre terapia di salvataggio comprendono la nelarabina e la bendamustina, ma queste terapie raramente determinano remissioni prolungate. Regimi intensivi seguiti immediatamente da allo-TMO possono essere efficaci solo in una minoranza di casi. Nuove terapie che hanno come target le vie deregolate (es: JAK–STAT) potranno essere l’oggetto di futuri trial terapeutici.
Boidol e colleghi (Boidol B et al, 2017) hanno effettuato una valutazione funzionale (next generation functional drug-profiling) di 106 farmaci oncologici già approvati dalla FDA o in fase di sviluppo clinico, su cellule linfomatose prelevate da pazienti, con l’obiettivo di identificare nuovi farmaci efficaci per i pazienti affetti da T-PLL. L’inibitore di BCL-2 venetoclax (ABT-199) ha dimostrato la maggiore risposta specifica tra i vari farmaci testati ex vivo, in cellule di 86 pazienti con malattie ematologiche refrattarie. Sulla base delle risposte ex vivo, la terapia con venetoclax è stata iniziata in 2 pazienti con T-PLL refrattaria in stadio avanzato e sono state riportate risposte cliniche. Questa prima evidenza di una attività di venetoclax in monoterapia sia ex vivo che in vivo potrebbe costituire una opportunità terapeutica per i pazienti affetti da T-PLL.
La ricaduta dopo allo-TMO si associa ad una prognosi infausta. Più comunemente la ricaduta avviene entro i primi 3 anni con un picco di incidenza nel primo anno. In alcuni casi l’infusione di linfociti da donatore è stata efficace. Uno stretto monitoraggio e un intervento precoce potrebbero essere utili per prevenire una ricaduta franca (Dearden C, 2015).
L’approccio alla gestione della PLL è riassunto in Tabella I.

Tabella I. Algoritmo di gestione della PLL tratta da Dearden C, 2015.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Arima H, Ono Y, Tabata S, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning for B-cell prolymphocytic leukemia in partial remission. Int J Hematol. 2014;99(4): 519-522.
  • Boidol B, Kornauth C, van der Kouwe E, et al. First in human response of BCL-2 inhibitor venetoclax in T-cell prolymphocytic leukemia. Blood. 2017. Published on line Sept 27, 2017.
  • Bowen AL, Zomas A, Emmett E, et al. Subcutaneous CAMPATH-1H in fludarabine-resistant/relapsed chronic lymphocytic and B-prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1997;96:617-9.
  • Campo E, Catovsky D, Montserrat E, et al. B-cell prolymphocytic leukemia In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Edited by: Swerdlow S, Campo E, Lee Harris N, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. 2008; pp183-184.
  • Castoldi G, Liso V. Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, 6 ed. Mc Grow Hill, Milano, 2013, p 402-418.
  • Catovsky D, Galetto J, Okos A, et al. Prolymphocytic leukaemia of B and T cell type. Lancet. 1973;2(7823):232-234.
  • Chaar BT, Petruska PJ. Complete response to alemtuzumab in a patient with B prolymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2007;82(5):417.
  • Coelho H, Badior M, Melo T. Sequential kinase inhibition (Idelalisib/Ibrutinib) induces clinical remission in B-cell prolymphocytic leukemia harboring a 17p deletion. Case Reports in Hematology. 2017. Article ID 8563218, 4 pages
  • Collignon A, Wanquet A, Maitre E, Cornet E, et al. Prolymphocytic Leukemia: New Insights in Diagnosis and in Treatment. Curr Oncol Rep. 2017;19(29).
  • Damlaj M, Al Balwi M, Al Mugairi AM. Ibrutinib therapy is effective in B-cell prolymphocytic leukemia exhibiting MYC aberrations. Leuk Lymphoma. 2017 Jul 11:1-4.
  • Dearden C. Management of prolymphocytic leukemia. Hematology 2015. ASH Educational Book 2015.
  • Del Giudice I, Davis Z, Matutes E, et al. IgVH genes mutation and usage, ZAP-70 and CD38 expression provide new insights on B-cell prolymphocytic leukemia (B-PLL). Leukemia. 2006;20:1231-7.
  • Del Giudice I, Osuji N, Dexter T, et al. B-cell prolymphocytic leukemia and chronic lymphocytic leukemia have distinctive gene expression signatures. Leukemia. 2009;23:2160-7.
  • Döhner H, Ho AD, Thaler J, et al. Pentostatin in prolymphocytic leukemia: phase II trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative Study Group. J Natl Cancer Inst. 1993;85:658-62.
  • Dungarwalla M, Matutes E, Dearden CE. Prolymphocytic leukaemia of B- and T-cell subtype: a state-of-the-art paper. Eur J Haematol. 2008;80:469-76.
  • Eyre TA, Fox C P, Shankara P, et al. Idelalisib-Rituximab induces clinical remissions in patients with TP53 disrupted B cell prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2017; 177 (3): 486-91.
  • Gordon M J, Raess P W, Young K, et al. Ibrutinib is an effective treatment for B-cell prolymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology. 2016.
  • Guillaume T, Beguin Y, Tabrizi R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for T-prolymphocytic leukemia: a report from the French society for stem celltransplantation (SFGM-TC). Eur J Haematol. 2015;94(3):265-269.
  • Herold M, Spohn C, Schlag R et al.Fludarabine/cyclophosphamide chemotherapy for B prolymphocytic leukemia (abstract 2499) Blood 2003;102:675a.
  • Hopfinger G, Busch R, Eichorst B, et al. Sequential therapy of fludarabine, mitoxantrone and cyclophosphamide (FMC) induction followed by alemtuzumab consolidation is effective and safe in patients with T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)—results from a multicentre phase II trial of the German CLL study group (GCLLSG). Cancer. 2013;119(12):2258-2267.
  • Kantarjian HM, Childs C, O’Brien S, et al. Efficacy of fludarabine, a new adenine nucleoside analogue, in patients with prolymphocytic leukemia and the prolymphocytoid variant of chronic lymphocytic leukemia. Am J Med. 1991;90:223-8.
  • Lens D, Coignet LJ, Brito-Babapulle V, Lima CS, Matutes E, Dyer MJ, Catovsky D. B cell prolymphocytic leukaemia (B-PLL) with complex karyotype and concurrent abnormalities of the mp53 and c-MYC gene. Leukemia. 1999;13:873-6.
  • Matutes E, Garcia Talavera J, O’Brien M, Catovsky D. The morphological spectrum of T-prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1986; 64: 111–24.
  • Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood. 1991;78(12):3269-3274.
  • Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R, et al. The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia. 1994;8(10):1640-1645.
  • Rashidi A, Fisher S I. T-cell chronic lymphocytic leukemia or small-cell variant of T-cell prolymphocytic leukemia: a historical perspective and search for consensus. Eur J Haematol. 2015;95:199-210.
  • Ravandi F, Aribi A, O’Brien S, et al. Phase II study of alemtuzumab in combination with pentostatin in patients with T-cell neoplasms. J Clin Oncol. 2009;27(32):5425-5430.
  • Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V, et al. B-prolymphocytic leukaemia with t(11;14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. Br J Haematol 2004; 125: 330–336.
  • Saven A, Lee T, Schlutz M, et al. Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1997;15:37-43
  • Shvidel L, Shtalrid M, Bassous L, Klepfish A, Vorst E, Berrebi A. B-cell prolymphocytic leukemia: a survey of 35 patients emphasizing heterogeneity, prognostic factors and evidence for a group with an indolent course. Leuk Lymphoma. 1999;33:169-79.
  • Solé F, Woessner S, Espinet B, et al. Cytogenetic abnormalities in three patients with B-cell prolymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1998;103:43-5.
  • van der Velden VH, Hoogeveen PG, de Ridder D, et al. B-cell prolymphocytic leukemia: a specific subgroup of mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(3):412-419
  • Weide R, Pandorf A, Heymanns J, Köppler H. Bendamustine/Mitoxantrone/Rituximab (BMR): a very effective, well tolerated outpatient chemoimmunotherapy for relapsed and refractory CD20-positive indolent malignancies. Final results of a pilot study. Leuk Lymphoma. 2004;45:2445-9.
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