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Leucemia prolinfocitica a cellule B

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La leucemia prolinfocitica a cellule B (B-PLL) è un disordine neoplastico caratterizzato dalla proliferazione di prolinfociti B a livello di sangue periferico, midollo e milza (Campo E et al, 2008). Per definizione, nella B-PLL i prolinfociti devono essere superiori al 55% delle cellule linfoidi. A differenza di quanto inizialmente ritenuto, la B-PLL non è la trasformazione di una leucemia linfatica cronica, ma una entità biologica distinta come dimostrato dall’analisi dei profili di espressione genica, che dimostrano una iperespressione di geni correlati al ciclo cellulare, al metabolismo cellulare e all’adesione (Del Giudice I et al, 2009) PubMed.

Epidemiologia

La B-PLL rappresenta complessivamente meno dell’1% dei disordini leucemici maturi ed è pertanto una entità estremamente rara. L’età mediana di insorgenza è 65-69 anni con una eguale distribuzione tra maschi e femmine (Dungarwalla M et al, 2008) PubMed.

Caratteristiche clinico-laboratoristiche

Tipicamente il paziente presenta sintomi sistemici B (febbre, sudorazione notturna e calo ponderale), con una importante splenomegalia senza significative adenopatie superficiali. Il conteggio leucocitario generalmente eccede i 100 x 109/l elementi, e la maggior parte di essi (più del 55% ma spesso oltre il 90%) sono prolinfociti. Nel 50% dei casi sono presenti anemia e piastrinopenia secondarie all’infiltrazione midollare. Spesso è presente una componente monoclonale serica (Campo E et al, 2008; Del Giudice I et al, 2009 PubMed;Dungarwalla M et al, 2008 PubMed.

Morfologia cellulare, immunofenotipo e genetica dei prolinfociti

Nel sangue periferico i prolinfociti appaiono come elementi cellulari di grande dimensione, circa 2 volte quella dei linfociti della LLC (Figura I), con un rapporto nucleo-citoplasmatico inferiore rispetto alla LLC e alla leucemia prolinfocitica a cellule T, nucleo rotondo a cromatina moderatamente condensata, con un prominente nucleolo in posizione centrale.

Figura I: Prolinfocito  (a destra)

Il citoplasma è relativamente abbondante e debolmente basofilo (Dungarwalla M et al, 2008) PubMed.
La B-PLL è raramente diagnosticata su altri tipi di tessuto. Nel midollo è presente una infiltrazione interstiziale o nodulare di cellule nucleolate con una distribuzione intertrabecolare (Campo E et al, 2008). Nella milza vi è una espansione della polpa bianca e rossa mentre i linfonodi mostrano un aspetto vagamente nodulare privo dei centri di proliferazione (pseudofollicoli) che invece sono presenti nella LLC.
Dal punto di vista immunofenotipico i prolinfociti esprimono immunoglobuline di superficie ad elevata intensità (IgM +/- IgD), ed antigeni B cellulari (CD19, CD20, CD22, CD79a e b e FMC7). Il CD5 ed il CD23 sono presenti rispettivamente nel 30% (difficile in questi casi la diagnosi differenziale con il linfoma a cellule mantellari in fase leucemica) e 20% dei pazienti. ZAP70 e CD38 sono espressi in circa la metà dei casi ma la loro espressione non correla con lo stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline. I geni immunoglobulinici sono clonalmente riarrangiati con una configurazione non mutata dei geni per le catene pesanti in circa la metà dei casi. Le B-PLL usano per lo più i membri VH3 (68%) e VH4 (32%) delle famiglie geniche con i geni V3-23, V4-59 e V4-34 rappresentati in più del 50% dei casi indipendentemente dallo stato mutazionale (Del Giudice I et al, 2006) PubMed.

Citogenetica

I casi con t(11;14) che in passato rappresentavano fino al 20% delle B-PLL oggi devono essere considerati varianti di linfoma mantellare (Ruchlemer R et al, 2004) PubMed. Il cariotipo per lo più è complesso con riscontro in circa la metà dei casi di una del(17p) e mutazioni di TP53. Mediante FISH si riscontra una del13q nel 27% dei pazienti mentre rara è la trisomia del cromosoma 12 (Lens D et al, 1999 PubMed; Solé F et al, 1998 PubMed).

Terapia, prognosi, fattori predittivi.

Il trattamento, come nella LLC, non è indicato nei pazienti asintomatici. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, la malattia è rapidamente progressiva. Gli schemi di terapia utilizzati sono: CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) (Shvidel L et al, 1999) PubMed, analoghi delle purine (fludarabina, pentostatina, cladribina) (Kantarjian HM et al, 1991 PubMed; Döhner H et al, 1993 PubMed; Saven A et al, 1997 PubMed; Herold M et al, 2003), bendamustina-mitoxantrone-rituximab (Weide R et al, 2004) PubMed, alemtuzumab (Bowen AL et al, 1997) PubMed.
La B-PLL complessivamente risponde poco alle terapie e la sopravvivenza mediana è di 30-50 mesi. ZAP70, CD38, del17p e stato mutazionale, a differenza che nella LLC, non rappresentano fattori prognostici che correlano con la sopravvivenza (Del Giudice I et al, 2009) PubMed.

BIBLIOGRAFIA

  • Campo E, Catovsky D, Montserrat E, Muller-Hermelink HK, Harris NL, Stein H. B-cell prolymphocytic leukemia In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Edited by: Swerdlow S, Campo E, Lee Harris N, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. 2008; pp183-184.
  • Del Giudice I, Osuji N, Dexter T, et al. B-cell prolymphocytic leukemia and chronic lymphocytic leukemia have distinctive gene expression signatures. Leukemia. 2009;23:2160-7.
  • Dungarwalla M, Matutes E, Dearden CE. Prolymphocytic leukaemia of B- and T-cell subtype: a state-of-the-art paper. Eur J Haematol. 2008;80:469-76.
  • Del Giudice I, Davis Z, Matutes E, et al. IgVH genes mutation and usage, ZAP-70 and CD38 expression provide new insights on B-cell prolymphocytic leukemia (B-PLL). Leukemia. 2006;20:1231-7.
  • Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V, et al. B-prolymphocytic leukaemia with t(11;14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. Br J Haematol 2004; 125: 330–336.
  • Lens D, Coignet LJ, Brito-Babapulle V, Lima CS, Matutes E, Dyer MJ, Catovsky D. B cell prolymphocytic leukaemia (B-PLL) with complex karyotype and concurrent abnormalities of the p53 and c-MYC gene. Leukemia. 1999;13:873-6.
  • Solé F, Woessner S, Espinet B, et al. Cytogenetic abnormalities in three patients with B-cell prolymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1998;103:43-5.
  • Shvidel L, Shtalrid M, Bassous L, Klepfish A, Vorst E, Berrebi A. B-cell prolymphocytic leukemia: a survey of 35 patients emphasizing heterogeneity, prognostic factors and  evidence for a group with an indolent course. Leuk Lymphoma. 1999;33:169-79.
  • Kantarjian HM, Childs C, O’Brien S, et al. Efficacy of fludarabine, a new adenine nucleoside analogue, in patients with prolymphocytic leukemia and the prolymphocytoid variant of chronic lymphocytic leukemia. Am J Med. 1991;90:223-8.
  • Döhner H, Ho AD, Thaler J, et al. Pentostatin in prolymphocytic leukemia: phase II trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative Study Group. J Natl Cancer Inst. 1993;85:658-62.
  • Saven A, Lee T, Schlutz M, et al. Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1997;15:37-43.
  • Herold M, Spohn C, Schlag R et al.Fludarabine/cyclophosphamide chemotherapy for B prolymphocytic leukemia (abstract 2499) Blood 2003;102:675a.
  • Weide R, Pandorf A, Heymanns J, Köppler H. Bendamustine/Mitoxantrone/Rituximab (BMR): a very effective, well tolerated outpatient chemoimmunotherapy for relapsed and refractory CD20-positive indolent malignancies. Final results of a pilot study. Leuk Lymphoma. 2004;45:2445-9.
  • Bowen AL, Zomas A, Emmett E, Matutes E, Dyer MJ, Catovsky D. Subcutaneous CAMPATH-1H in fludarabine-resistant/relapsed chronic lymphocytic and B-prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1997;96:617-9.
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