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La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine mieloproliferativo cronico che colpisce la cellula staminale emopoietica (Tura S et al, 1986 PubMed;  Melo JV et al, 2003 PubMed; Cortes JE et al, 1996 PubMed). Clinicamente la LMC è caratterizzata nel sangue periferico da una leucocitosi di grado variabile, talora anche molto elevata, con la presenza di progenitori mieloidi immaturi quali promielociti, mielociti e metamielociti. Possono anche essere presenti piastrinosi, basofilia ed eosinofilia e, come vedremo, la percentuale di questi elementi ha un valore prognostico. A livello midollare è evidenziabile una spiccata iperplasia della serie mieloide, mentre un grado variabile di splenomegalia (raramente molto marcato) è presente all’esame obiettivo in circa il 30% dei casi.

La LMC è una malattia tipicamente multifasica, che esordisce con una fase cronica, per lo più asintomatica, durante la quale la marcata proliferazione delle cellule mieloidi si accompagna al mantenimento di una capacità maturativa pressoché intatta (Tabella I). La storia naturale della patologia prevede tuttavia che, dopo un tempo variabile da pochi mesi a molti anni (in media 3-4 anni), la fase cronica si trasformi inevitabilmente in una fase acuta, denominata crisi blastica, che possiede le caratteristiche del blocco maturativo tipico delle leucemie acute. Il fenotipo degli elementi immaturi presenti durante la fase blastica può essere di tipo mieloide o linfoide, in relazione al fatto che i difetti molecolari secondari che portano alla crisi blastica possono colpire progenitori più differenziati che derivano dalla cellula staminale originariamente colpita dalla trasformazione leucemica. Frequente è il riscontro di una fase intermedia, denominata fase accelerata, anch’essa di durata variabile, che precede la fase blastica mieloide e si caratterizza per la progressiva perdita della capacità maturativa delle cellule midollari, con un incremento dei blasti, dei promielociti e dei basofili nel sangue midollare e talora comparsa di anemia e piastrinopenia.
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Tabella I: Criteri per la definizione delle fasi di LMC

EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA

Di più frequente riscontro nel sesso maschile (rapporto 1,7: 1), tra la quinta e la sesta decade di vita, l’incidenza della LMC è di 1-2 nuovi casi/100.000/anno, ed è responsabile del 15-20% delle leucemie nell’adulto (Tura S et al, 1986 PubMed;  Melo JV et al, 2003 PubMedCortes JE et al, 1996 PubMed). Oltre il 90% dei casi è diagnosticato in fase cronica e ben il 50% delle diagnosi è occasionale. Non sono disponibili dati aggiornati sulla prevalenza della malattia, ma in conseguenza del miglioramento della sopravvivenza legato ai progressi terapeutici il numero globale di pazienti affetti da questa patologia è destinato a crescere.
Fattori eziologici conosciuti sono rappresentati dalle radiazioni ionizzanti, come dimostrato dall’aumentata incidenza di questa malattia nei sopravvissuti agli eventi di Hiroshima e Nagasaki e da dati in vitro; il legame con tossici ambientali, in particolare con il benzene, è documentato con minor livello di evidenza.

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE

Fin dal 1960 è stata dimostrata l’esistenza di un particolare cromosoma nelle mitosi delle cellule midollari del 90-95% dei soggetti affetti da LMC, denominato cromosoma Philadelphia (Ph) e derivato dalla traslocazione reciproca bilanciata tra le braccia lunghe dei cromosomi 9 (banda q34) e 22 (banda q11) (Nowell PC, Hungerford DA, 1960 PubMed). Nei primi anni ’80 è stato possibile identificare i due geni coinvolti nella traslocazione: il gene ABL sul cromosoma 9 e il gene BCR sul cromosoma 22 (Groffen J et al, 1984) PubMed. ABL è un proto-oncogene cellulare, omologo umano dell’oncogene virale v-ABL, che codifica per una proteina dotata di un dominio tirosin-chinasico e capace di fosforilare diversi substrati proteici ed espressa in tutte le cellule (Konopka JB et al, 1984) PubMed. Le sue funzioni all’interno delle cellule normali sono solo in parte note: la proteina Abl è una tirosin-chinasi coinvolta nella trasduzione del segnale mitogenico dal citoplasma al nucleo, in particolare di quello che si genera a partire dal recettore per l’antigene delle cellule T , ma si sa che la proteina Abl è anche in grado di migrare nel nucleo, dove fa parte di un complesso proteico che regola il ciclo cellulare in relazione alla presenza di insulti genotossici e collabora al mantenimento dell’integrità del genoma stesso. In seguito al riarrangiamento cromosomico che da origine al cromosoma Philadelphia, il gene ABL viene traslocato dal cromosoma 9 al 22, dove si inserisce all’interno del gene BCR. I due geni vanno a formare un nuovo gene di fusione, BCR/ABL, trascritto in mRNA e tradotto in una nuova proteina di 210 kd, denominata P210, dotata di attività tirosin-chinasica costitutiva (Konopka JB et al, 1984) PubMed. In rari casi di LMC, si osserva un trascritto BCR/ABL alternativo che da origine ad una proteina di 190 Kd (P190) e che deriva da un diverso tipo di riarrangiamento tra BCR e ABLe che è tipico delle LAL (leucemie linfoblastiche acute) Ph-positive che rappresentano il 25-30% delle LAL dell’adulto e il 5% di quelle del bambino (Clark SS et al, 1987PubMed. Un altro raro ibrido è la P230, associata ad una LMC caratterizzata da iperplasia granulocitaria e, in genere, un andamento clinico più indolente (Pane F et al, 1996PubMed.
Diversi modelli sperimentali hanno permesso di confermare il ruolo fondamentale del prodotto di BCR/ABL nella patogenesi della LMC; in particolare, è stato dimostrato che il trapianto di cellule emopoietiche murine trasfettate con BCR/ABL tramite opportuni vettori retrovirali induce in topi una malattia molto simile alla LMC umana (Daley GQ et al, 1990PubMed.
Nelle cellule che esprimono la proteina attivata Bcr/Abl, diversi meccanismi di regolazione del ciclo cellulare sono alterati: la trasduzione del segnale intracellulare è attivata con conseguente segnale mitogenico (coinvolte diverse vie di segnale intracellulare, tra cui quelle che sfruttano il gene RAS); l’adesione delle cellule allo stroma è anomala con perdita dell’inibizione da contatto; l’apoptosi è inibita e questo fenomeno potrebbe essere correlato l’attivazione della via PI3K/AKT (Deininger MW et al, 2000) PubMed. Meno chiari sono invece i meccanismi che inducono il passaggio in fase accelerata e blastica; questi eventi sono probabilmente l’espressione di un’instabilità genetica che insorge e che porta all’accumulo di lesioni genetiche multiple, responsabili infine dell’evoluzione blastica (Radich JP, 2007PubMed.

DIAGNOSI E CLINICA

All’esordio oltre la metà dei pazienti non riferisce sintomi e l’affezione viene diagnosticata semplicemente attraverso un emocromo, eseguito per motivi vari, che evidenzia leucocitosi di grado variabile, ma spesso con una conta di leucociti superiori a 100.000/mm3 ed eosinofilia e basofilia di grado variabile. In circa un 30% dei casi si evidenzia trombocitosi, molto raramente anemia (Tura S et al, 1986 PubMed;  Melo JV et al, 2003 PubMedCortes JE et al, 1996 PubMed). Una trombocitosi con piastrine superiori a 450.000/mm3 può essere in taluni casi anche la prevalente o addirittura unica alterazione dell’emocromo e questo fatto pone ovviamente problemi di diagnosi differenziale con la trombocitemia essenziale (TE). L’esame dello striscio periferico mostra l’intera gamma di precursori, dai metamielociti a, talora, blasti, con prevalenza di mielociti e promielociti. Inoltre si possono osservare alterazioni morfologiche sia delle piastrine (piastrine giganti, lembi di megacariociti) che dei globuli rossi (anisopoichilocitosi). Nella fase cronica la diagnosi differenziale si pone con le reazioni leucemoidi, dove però l’indagine citochimica della fosfatasi alcalina leucocitaria (reazione citochimica ormai in disuso) risulta aumentata, a differenza della LMC, dove è diminuita. Altri esami ematochimici alterati sono l’aumento della LDH e dell’uricemia, segni della leucocitosi e dell’incrementato catabolismo del DNA.
La diagnosi di LMC Ph-positiva deve essere confermata dal riscontro della traslocazione t(9;22) in citogenetica, con metodi convenzionali o ibridazione in situ fluorescente (FISH), e del trascritto ibrido BCR/ABL in biologia molecolare, con tecniche di amplificazione genica qualitativa (RT-PCR) e quantitativa (Q-RT-PCR), su sangue periferico e/o midollare. Talora, alla diagnosi sono presenti altre traslocazioni oltre al cromosoma Philadelphia che, seppure peggiorano la prognosi, non sono segno di accelerazione come quelle che si presentano durante il decorso della malattia. Tra queste ultime sono da segnalare come frequenti la trisomia dei cromosomi 8 e 19 (+8, +19) e la perdita di un cromosoma sessuale (–X, –Y). In circa il 10% dei pazienti con un quadro clinico che simula la LMC non si evidenzia il cromosoma Ph; di questi, almeno la metà presenta tuttavia il gene di fusione BCR/ABL, che si forma in seguito a eventi cromosomici più complessi: si parla in questi casi di Ph mascherato. Un piccolo gruppo di pazienti negativi sia per il riarrangiamento cromosomico che per il difetto molecolare è classificato come vera LMC Ph-negativa, o LMC atipica, che, come detto precedentemente, è considerata una forma distinta di disordine mieloproliferativo, con prognosi talora più severa (Vardiman JW et al, 2008).
L’aspirato midollare e la biopsia osteomidollare mostrano la caratteristica iperplasia granulocitaria con espansione della componente proliferante (mieloblasti e promielociti) e megacariocitaria. Spesso si riscontra un aumento della fibrosi soprattutto nelle fasi avanzate della malattia.
Quando presenti, i sintomi clinici sono generalmente sfumati e includono astenia, sudorazioni notturne, perdita di peso e febbricola; altri sintomi possono essere legati alla splenomegalia, presente nel 40-50% dei casi. La spiccata espansione prevalentemente mieloide è dunque responsabile della maggior parte dei sintomi e dei segni clinici della malattia. Nei casi di leucocitosi spiccata, con valori di globuli bianchi superiori a 300-400.000/mm3 si possono avere segni e sintomi da iperviscosità e rallentamento del circolo in vari distretti. Ne possono talora risultare sintomi neurologici e cerebrali (parestesie, vertigini, disturbi del sensorio), oculari (diplopia, edema della pupilla), polmonari (tosse, dispnea, cianosi), priapismo per rallentamento del circolo nei vasi penieni. Nelle forme con trombocitosi spiccata si possono anche avere fenomeni trombotici. Nei casi di splenomegalia marcata vi possono essere dolori addominali da compressione della milza sugli organi limitrofi o perisplenite secondaria a infarti splenici. L’iperuricemia può dare luogo alle note manifestazioni gottose e l’ipercatabolismo ai sintomi sistemici di anoressia e perdita di peso, sudorazione e febbre.
Come detto in precedenza, la progressione a crisi blastica rappresenta l’evoluzione clinica naturale della malattia. Data l’estrema variabilità del tempo di progressione e della sopravvivenza, molti studi hanno indagato la possibile presenza di fattori prognostici che possano indirizzare le scelte terapeutiche. Tra questi, l’indice di Sokal, sviluppato in era pre-interferone, prende in considerazione 4 fattori, il cui incremento si associa ad un aumento del rischio relativo: l’età, la percentuale di blasti nel sangue periferico, il volume della milza, i valori di piastrine (in particolare, costituisce un fattore prognostico negativo un livello di piastrine > 700.000/mmc) (Sokal JE et al, 1984PubMed (Tabella II). Altri sistemi di classificazione prognostica sono stati sviluppati più recentemente, quali l’Euro (Hasford J et al, 1998PubMed e l’Eutos (Hasford J et al, 2011PubMed score, ma per il momento sono meno utilizzati del Sokal.
E’ da notare che in un 30-40% dei casi la crisi blastica presenta blasti con caratteristiche fenotipiche linfoidi (generalmente a cellule B, molto raramente a cellule T), ad ulteriore testimonianza che all’origine della LMC esiste il coinvolgimento di una cellula staminale totipotente (Cortes J, Kantarjian H, 2003PubMed.

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Tabella II: Indice di Sokal per il rischio nella LMC

L’EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DELLA LMC NEGLI ULTIMI DECENNI

Negli ultimi 20-30 anni la terapia della LMC ha subito almeno tre momenti di grande trasformazione, dovute prima all’introduzione del trapianto di midollo allogenico, successivamente dell’interferone ricombinante e soprattutto, negli anni più recenti, dell’imatinib, inibitore della tirosin-chinasi Bcr/Abl, che è considerato anche il capostipite dei farmaci della cosiddetta terapia “molecolarmente mirata” (targeted therapy) (Cortes JE et al, 1996PubMed. Questo ultimo farmaco ha infatti permesso di cambiare radicalmente la prognosi dei pazienti con LMC e di portare addirittura le aspettative di vita di questi pazienti molto vicine a quelle della popolazione di controllo di pari età (Deininger M et al, 2009).
Poiché nella sua evoluzione naturale la LMC tende inevitabilmente a passare da forme croniche relativamente benigne a forme più avanzate come la fase accelerata e la crisi blastica e che quest’ultima in particolare è ancora oggi sostanzialmente incurabile con una sopravvivenza mediana di pochi mesi, appena fu introdotto nella pratica clinica alla fine degli anni ’70, il trapianto di midollo allogenico divenne un presidio terapeutico fondamentale per i pazienti con un donatore HLA compatibile e con un’età in cui la tossicità della procedura fosse ancora sufficientemente tollerata (Oyekunle A et al, 2011 PubMedRadich J, 2010 PubMed). Circa il 40-50% di tutti i trapianti allogenici eseguiti nel mondo e registrati presso i grandi registri internazionali di trapianto erano effettuati a pazienti sofferenti di questa patologia. Il trapianto è infatti ancora oggi ritenuto l’unica terapia potenzialmente in grado di eradicare il clone leucemico Ph-positivo e di guarire definitivamente la malattia. Questo risultato il trapianto di midollo non lo ottiene tanto con la chemio-radio terapia iniziale di condizionamento, ma attraverso un meccanismo immunomediato di graft-versus-leukemia (GVL), che probabilmente rappresenta un aspetto (in questo caso terapeuticamente utile) della graft-versus-host-disease (GVHD). La GVHD acuta e cronica è tuttavia responsabile degli effetti collaterali che determinano un tasso di mortalità variabile dal 15 al 35% legato alla procedura stessa e la cui incidenza minore o maggiore è determinata da fattori quali l’età, il sesso di donatore e ricevente, la fase della malattia e la durata della fase cronica. Per questi motivi, il trapianto di midollo da donatore HLA compatibile fino ad alcuni anni fa era riservato a pazienti fino a 45-50 anni di età, per i rischi di mortalità legati in particolare alla GVDH. Da alcuni anni sono stati sviluppati metodi di trapianto dopo condizionamento non-mieloablativo, che sono gravati da una minore tossicità e più bassa mortalità e che potenzialmente permettono l’estensione della fascia d’età dei pazienti che possono essere sottoposti a trapianto fino a oltre i 60 anni. Tuttavia, l’introduzione dell’imatinib e di altri inbitori del Bcr/Abl nella terapia della LMC ha di fatto grandemente limitato l’impiego del trapianto di midollo, riservandolo unicamente, anche nelle fasce di età più giovani, ai pochi pazienti resistenti a più inibitori o in fase avanzata di malattia (Radich J, 2010PubMed.
La chemioterapia convenzionale era un tempo usata nella LMC con lo scopo di controllare i sintomi clinici e la leucocitosi, ma non era in grado di indurre la remissione citogenetica e di influenzare in modo significativo la prognosi del paziente. L’idrossiurea (HU) è ancora il farmaco di scelta quando si opta per la sola chemioterapia, ma questo avviene oggi raramente e solo in casi molto particolari. Il dosaggio dell’HU, variabile in genere tra 0,5 e 3gr/die, viene aggiustato sulla base dei valori di GB e piastrine. I principali effetti collaterali segnalati sono l’anemia, le afte orali e le ulcere trofiche agli arti inferiori. Nei pazienti che un tempo erano trattati con sola HU, la mediana di sopravvivenza era rispettivamente di circa 5, 4 e 3 anni per i pazienti a rischio Sokal basso, intermedio e alto, con una sopravvivenza a 6 anni rispettivamente di circa il 40 %, 20% e 10% (Baccarani M et al, 2010) PubMed.
L’alfa-interferone ricombinante (IFN) è stato il primo farmaco che si è dimostrato efficace nell’indurre una remissione citogenetica della LMC, che in una percentuale di pazienti variabile tra il 20 e il 30% poteva anche essere completa (nessuna metafase Ph-positiva su almeno 20 esaminate) (Talpaz M et al, 1986PubMed.
L’interferone alfa ha fatto il suo ingresso nella storia della leucemia mieloide cronica agli inizi degli anni ’80 ed è stato il primo agente in grado di sopprimere realmente il clone leucemico e di modificare così l’andamento naturale della malattia.
L’uso dell’IFN ha infatti determinato un vantaggio di sopravvivenza, in particolare nei pazienti (20-30% circa del totale) che ottenevano una remissione citogenetica completa (CCyR, 0% metafasi Ph-positive su almeno 20 metafasi analizzate) o almeno Parziale (PCyR,1-35% metafasi Ph-positive). Quelli con gradi minori (minor CyR, 35-66% metafasi Ph-positive) o minima di risposta citogenetica (minimal CyR, 66-95% di metafasi Ph-positive) così come quelli senza alcuna risposta citogenetica non avevano nessun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia convenzionale (Group CMLTC, 1997PubMed. La terapia con IFN prevedeva la somministrazione giornaliera sottocute di dosaggi da 5 a 9 milioni di unità, da continuarsi per almeno 3 anni o fino al conseguimento di una remissione citogenetica completa, a cui doveva far seguito un mantenimento al massimo dosaggio tollerato. Le più frequenti reazioni collaterali da IFN erano rappresentate da astenia, depressione, leucopiastrinopenia, tossicità neurologica periferica e reazioni cutanee, anche locali in sede di somministrazione. L’associazione dell’IFN con cicli di citosina –arabinoside (ARA-C), 20 mg/m2 per 10 giorni al mese, ha permesso di ottenere una più elevata percentuale di remissioni citogenetiche anche se con un certo aumento della tossicità (nausea, astenia, pancitopenia) (Guilhot F et al, 2009PubMed.

IMATINIB

L’imatinib mesilato (già STI571 e commercialmente denominato Glivec, Novartis), è un inibitore selettivo dell’attività tirosin-chinasica mediata da Abl, da Bcr/Abl e da poche altre tirosin-chinasi proteine cellulari (PDGFR alfa e beta, KIT) risultando così un attivo inibitore della crescita delle cellule Ph positive e senza significativi effetti sul midollo normale e su altri tessuti (Druker BJ, 2009PubMed. L’imatinib, al dosaggio di 400 mg/die per os, rappresenta da quasi 10 anni la terapia d’elezione per tutti i pazienti in fase cronica di malattia (anche se, come vedremo, da pochi mesi deve condividere questo privilegio con gli inibitori di seconda generazione dasatinib e nilotinib, che in precedenza erano registrati solo come farmaci di seconda linea in caso di resistenza o di intolleranza alla terapia con imatinib).
L’imatinib ha rappresentato un’autentica rivoluzione della terapia della LMC e ha di fatto aperto l’era della cosiddetta terapia molecolarmente mirata. Questo successo è stato originariamente basato sui risultati del famoso studio IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571), che è servito di base per la registrazione dell’imatinib come terapia standard di prima linea per la LMC, ma i cui risultati sono stati successivamente validati da molti altri studi (O’Brien SG et al, 2003)PubMed. Nello studio IRIS erano stati originariamente randomizzati 553 pazienti nel braccio dei pazienti trattati con 400 mg di imatinib al giorno. La percentuale di MCyR e CCyR ad un anno sono state rispettivamente del 85 e del 69% e a 8 anni sono state rispettivamente dell’89 e dell’83% (percentuali cumulative) (Deininger M et al, 2009; Druker BJ et al, 2006 PubMed). La sopravvivenza libera da malattia a 8 anni è stata dell’81% e la sopravvivenza libera da progressione a fase accelerata o crisi blastica è stata del 92%; la sopravvivenza globale è stata dell’85% e del 93%, escludendo i decessi per cause non correlate alla malattia. La percentuale di progressione a fase accelerata o crisi blastica che si è verificata in circa l’8% dei casi nei primi quattro anni di follow-up, si è nel tempo progressivamente ridotta e dal quarto all’ottavo anno dopo l’inizio della terapia è stata rispettivamente dello 0,9%, 0,5%, 0%, 0% e 0,4% (Deininger M et al, 2009).
Imatinib si è dimostrato un farmaco non solo efficace, ma anche sostanzialmente ben tollerato dalla maggioranza dei pazienti. La funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente soprattutto all’inizio della terapia, dal momento che il riscontro di un’elevazione degli indici epatici è piuttosto comune. Tuttavia si è reso necessario sospendere permanentemente il trattamento in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie agli esami epatici di laboratorio. Altri effetti collaterali frequentemente riscontrati includono edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione, nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali, eruzioni cutanee, spasmi e crampi muscolari, dolore muscolo-scheletrico, ritenzione idrica ed edema, affaticamento e aumento di peso.
Diverse analisi hanno dimostrato che i pazienti trattati in prima linea con imatinib che non ottengono determinate risposte citogenetiche e molecolari a time-points definiti hanno un maggior rischio di ricaduta, progressione o morte. La risposta alla terapia va misurata non solo a livello citogenetico, ma anche a livello molecolare mediante la RQ PCR quantitativa che permette di valutare il residuo carico leucemico mediante la quantificazione del trascritto ibrido BCR/ABL.
Si è visto inoltre che i pazienti che sono in grado di raggiungere entro un anno dall’inizio della terapia non solo la CCyR, ma anche la cosiddetta remissione molecolare maggiore (MMR, major molecular response), corrispondente ad un decremento del trascritto BCR-ABL di tre logaritmi rispetto alla quantità mediamente presente alla diagnosi e ad un logaritmo in meno rispetto al livello presente alla remissione citogenetica completa, possono considerarsi “funzionalmente guariti”, nel senso che corrono pochissimi rischi di progressione della malattia e hanno pochissimi rischi di perdere la risposta. Tuttavia dati recenti dimostrano che il vantaggio in termini di sopravvivenza (OS, overall survival) è sostanzialmente determinato dal raggiungimento della CCyR (Hehlmann R et al, 2011) PubMed, mentre il raggiungimento in aggiunta dell’MMR dà vantaggi in termini di stabilità della risposta e della possibilità di raggiungere successivamente la remissione molecolare completa (CMR), ma, almeno per il momento, non dimostra un impatto statisticamente significativo sulla probabilità di sopravvivenza (Hehlmann R et al, 2011 PubMedJabbour E et al, 2011 PubMed). Tuttavia, finché i pazienti restano in MMR e non raggiungono almeno la risposta molecolare completa (CMR, corrispondente ad una riduzione di almeno 4,5 logaritmi rispetto alla quota di malattia iniziale) restano dipendenti dall’assunzione del farmaco, in quanto se lo sospendono il clone Ph-positivo si riespande e la malattia recidiva. Il problema dell’eradicazione completa del clone leucemico e quindi della guarigione definitiva è un problema molto attuale e ancora completamente aperto. Un recente lavoro del gruppo cooperativo francese ha infatti riportato che il 40 % circa di un gruppo di pazienti in terapia con imatinib che avevano raggiunto la remissione molecolare completa (CMR, definita in questo caso come assenza di trascritto ibrido BCR-ABL amplificabile mediante una PCR qualitativa con un livello di sensibilità di almeno 4 logaritmi) e la avevano mantenuta ininterrottamente per almeno due anni, è stato in grado di sospendere la terapia senza perdere la risposta molecolare (Mahon FX et al, 2010PubMed. Coloro che sono tornati ad essere PCR positivi, hanno presentato la recidiva molecolare nel corso dei primi 6 mesi e, in seguito alla ripresa della terapia con imatinib, solo tutti ritornati in CMR. Al momento i fattori che determinano la possibilità di rimanere in remissione molecolare o di presentare una recidiva non sono completamente noti e pertanto è sconsigliabile provare a sospendere la terapia a coloro che sono in remissione molecolare al di fuori di protocolli di studio clinico.
La resistenza alla terapia con imatinib può essere di due tipi: front-line, vale a dire assenza di risposta ematologica o citogenetica soddisfacente in un determinato lasso di tempo, o acquisita, cioè comparsa di resistenza nel corso della terapia con perdita di una risposta precedentemente acquisita (O’Hare T EC, Deininger MW, 2007PubMed. La resistenza primaria si osserva in circa il 15-20% dei pazienti trattati precocemente in fase cronica, mentre quella secondaria circa il 14-15%. Quando si esaminano le risposte a imatinib è opportuno tenere presenti due aspetti fondamentali, cioè il grado della risposta stessa e il tempo necessario per ottenerla. Sulla base di questi concetti l’European Leukemia Net (ELN) ha indicato degli obbiettivi terapeutici che devono essere perseguiti nei primi 18 mesi di terapia (vedi Tabella III), definendo la risposta al trattamento come ottimale, subottimale o fallimento (Baccarani M et al, 2009PubMed. Tra le risposte non ottimali al trattamento, infatti, va distinta la risposta subottimale dal vero e proprio insuccesso terapeutico. Nella prima c’è ancora una buona probabilità di ottenere una risposta soddisfacente, seppure tardiva. Nel secondo, invece, le probabilità di ottenere una risposta ottimale sono pressoché nulle. Mentre nel caso di un fallimento (risposta troppo tardiva o perdita della risposta) un cambiamento di trattamento con l’utilizzo degli inibitori di seconda generazione attualmente registrati, dasatinib e nilotinib, è vivamente consigliato e in taluni casi anche direttamente il ricorso ad un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, nel caso di una risposta subottimale il miglior atteggiamento terapeutico (continuazione della terapia in corso, aumento del dosaggio dell’imatinib o passaggio ad un inibitore di seconda generazione) deve ancora essere provato.
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Tabella III: Criteri di fallimento e risposta subottimale (ELN recommendations, Baccarani et al., JCO 2009)

RESISTENZA ALL’IMATINIB

I meccanismi molecolari che sottendono la resistenza a imatinib sono riconducibili a due categorie principali: quelli in cui Bcr-Abl mantiene un’attività tirosin-chinasica residua, tra le cui cause si annoverano le mutazioni puntiformi, l’amplificazione genica del recettore e l’insufficiente concentrazione di imatinib a livello cellulare, e quelli in cui Bcr-Abl è completamente inibito da imatinib, ma la proliferazione clonale è sostenuta dall’attivazione di altre vie molecolari (Deininger MW, La Rosee P, 2010) PubMed. Le mutazioni puntiformi sono certamente tra i meccanismi più noti e più studiati. Esse possono colpire diversi domini funzionali di Bcr-Abl e si presentano in circa il 30-50% dei pazienti resistenti a imatinib. Va sottolineato come non tutte le mutazioni conferiscano una resistenza assoluta al farmaco: spesso l’incremento di dosaggio dell’inibitore può consentire di superarle, ottenendo così una risposta soddisfacente. In altri casi sono gli inibitori di Bcr-Abl di seconda generazione, come il dasatinib e il nilotinib, che riescono ad aver ragione in modo specifico di molte mutazioni che conferiscono scarsa o nulla sensibilità all’imatinib. Alcune mutazioni tuttavia sono meno sensibili di altre anche agli inibitori di seconda generazione e tra queste la mutazione T315I è una delle più frequenti ed è in grado di conferisce resistenza a tutti gli inibitori finora disponibili, anche se alcuni inibitori di terza generazione in studio si stanno dimostrando efficaci anche in casi di pazienti portatori di cloni con questa mutazione.
La percentuale di casi resistenti all’imatinib aumenta in maniera drastica nella fase accelerata e ancora più nella fase blastica (Radich JP, 2007PubMed. E’ molto elevata anche la percentuale di coloro che inizialmente rispondono, ma che poi recidivano. In questi casi di malattia avanzata quindi, la terapia con inibitori delle tirosin-chinasi è in genere solo da ritenersi come una componente o una fase di più complessi schemi terapeutici, che al momento tuttavia sono ancora tutti in fase di studio e di valutazione.

Ottimizzazione della terapia di prima linea 

Come abbiamo precedentemente visto, nonostante l’indubbia efficacia della terapia con imatinib, una percentuale ancora abbastanza consistente di pazienti in trattamento non risponde adeguatamente alla terapia o perde la risposta che aveva guadagnato. Per circa un terzo di questi pazienti si apre tuttavia la possibilità di migliorare sostanzialmente i risultati ottenuti con la terapia standard (Jabbour E et al, 2009PubMed. Le strategie recentemente esplorate in ambito internazionale con studi di fase II o III, prospettici a braccio singolo o randomizzati, includono regimi basati su imatinib ad alte dosi o in associazione con chemioterapia o interferone, oppure la somministrazione in prima linea degli inibitori di seconda generazione (dasatinib, nilotinib, bosutinib). Complessivamente gli studi con le alte dosi di imatinib hanno dimostrato che 600 o 800 mg di imatinib sono in grado di ottenere più precocemente un maggior numero di remissioni citogenetiche complete e molecolari, senza tuttavia mantenere il vantaggio dopo un anno di trattamento, e senza che questo si trasformi in vantaggio in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia dopo 24 mesi di follow-up (Cortes JE et al, 2010 PubMed; Baccarani M et al, 2009 PubMed). In ogni caso sembra che i pazienti che riescono a mantenere il più a lungo possibile un dosaggio > 600 mg abbiano un maggior beneficio dalla terapia. Un recente studio tedesco ha anche dimostrato che un approccio terapeutico che preveda un dosaggio di imatinib ritagliato sulla tolleranza del singolo paziente può portare a sostanziali incrementi duraturi nel tempo del numero delle remissioni citogenetiche e molecolari ottenibili (Hehlmann R et al, 2011PubMed. Questo approccio tuttavia non e’ ancora stato dimostrato tradursi in un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza e di sopravvivenza libera da progressione (OS, overall survival e PFS, progression free survival).
Per quanto riguarda gli studi con imatinib combinato con altri farmaci (citarabina o interferone), questi hanno dato risultati discordanti. In particolare lo studio francese SPIRIT (prospective international randomized trial), in cui i pazienti venivano randomizzati per ricevere imatinib 400 mg o imatinib 600 mg o imatinib 400 mg più citarabina o imatinib 400 mg più interferone peghilato, ha dimostrato un vantaggio a lungo termine per i pazienti trattati con imatinib in associazione con interferone, in termini di ottenimento di una remissione molecolare maggiore (Preudhomme C et al, 2010PubMed. In particolare il vantaggio è stato dimostrato per i pazienti che hanno assunto interferone per almeno 12 mesi. Infatti soltanto poco più della metà dei pazienti è rimasta in trattamento con entrambi i farmaci, gli altri hanno interrotto l’interferone per intolleranza.
Per quanto riguarda gli inibitori di seconda generazione, sulla scorta dei risultati promettenti ottenuti come terapia di seconda linea, dasatinib e nilotinib sono stati valutati sia in studi di fase II che in studi di fase III.
E’ stato condotto uno studio in aperto (ENESTnd), randomizzato, multicentrico di fase III per determinare l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica (Saglio G et al, 2010PubMed. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere nilotinib 300 mg due volte al giorno (n=282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di Bcr-Abl/Abl ≤0,1% secondo la scala internazionale mediante RQ-PCR. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno e per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die (44,3% verso 22,3%, p<0,0001 e 42,7% verso 22,3%, p<0,0001, rispettivamente). Le differenze si sono mantenute statisticamente significative anche dopo 36 mesi di follow-up. Le differenze tra nilotinib ed imatinib sono state statisticamente significative a tutti i time-points stabiliti, dimostrando che nilotinib anticipa il raggiungimento della remissione molecolare maggiore. Sulla base delle conoscenze fino ad ora acquisite il precoce raggiungimento della remissione molecolare maggiore è un obbiettivo estremamente importante, in quanto associato ad un minor rischio di progressione della malattia, e, in alcuni studi, addirittura ad una maggiore sopravvivenza globale. Infatti, c’è stata una differenza statisticamente significativa nella progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica tra nilotinib e imatinib, a favore di nilotinib.
Analogamente, è stato condotto uno studio clinico internazionale, denominato Dasision, in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, randomizzati per ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno (Kantarjian H et al, 2010PubMed. L’endpoint primario di questo studio era il tasso di CCyR confermate a 12 mesi. Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati in un gruppo di trattamento: 259 con dasatinib e 260 con imatinib. Le percentuali di CCyR nei gruppi di trattamento dasatinib e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%) e 9 mesi (75% e 63%) sono state statisticamente molto significative a favore del dasatinib e consistenti con l’endpoint primario. Anche le percentuali di MMR e di CMR nei gruppi di trattamento sono state molto maggiori con dasatinib che con imatinib e la trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata meno frequentemente con pazienti trattati con dasatinib. Questo dato conferma che, quando impiegati come terapia di prima linea, gli inbitori di seconda generazione si dimostrano più efficaci dell’imatinib e sono in grado di prevenire una quota consistente di quegli episodi di progressione precoce che possono ancora verificarsi in particolare nei primi mesi di terapia con imatinib.
Sulla base di questi risultati e in base al fatto che il trattamento con questi inibitori si è dimostrato ben tollerato, sia dasatinib che nilotinib sono stati approvati dall’FDA e dall’EMA per l’utilizzo in prima linea nel trattamento dei pazienti con LMC in fase cronica e sono in via di commercializzazione con questa indicazione in Italia e in molti paesi del mondo.

TERAPIA DI SECONDA LINEA

Un’attenta vigilanza del paziente fa sì che i fallimenti terapeutici e le risposte non ottimali vengano identificati precocemente e il medico abbia modo di intervenire in maniera efficace sul decorso della malattia. Il fallimento terapeutico infatti indica che la terapia in corso non è più appropriata per il paziente ed è necessario modificarla (Jabbour E et al, 2009PubMed. A questo riguardo, l’aumento della dose di imatinib non è sempre praticabile a causa della scarsa tolleranza di dosaggi superiori a quello standard, e spesso non è efficace o sufficiente per l’ottenimento di risposte durature. Sicuramente il vantaggio maggiore e sostanziale per questa categoria di pazienti è stato determinato dall’avvento degli inibitori di tirosin-chinasi detti di seconda generazione ed in particolare del dasatinib e del nilotinib, inizialmente registrati proprio per la terapia di seconda linea dei pazienti resistenti o intolleranti all’imatinib (Doggrell SA, 2005 PubMed  Weisberg E et al, 2006 PubMed). Dasatinib e nilotinib sono entrambi dotati di una maggiore attività inibente su Bcr-Abl rispetto a imatinib e sono inoltre in grado di inibire molte delle varianti mutate di Bcr-Abl che si associano a comparsa di resistenza all’imatinib, anche se con una specificità ed efficacia in parte diversa e con la notevole eccezione della T315I, una delle mutazioni più frequenti e purtroppo resistente ad entrambi (Soverini S et al, 2006PubMed.
I dati relativi all’efficacia e alla tollerabilità della terapia di seconda linea relativi al dasatinib sono stati originariamente desumibili da uno studio multicentrico, a braccio singolo, in cui sono stati arruolati 387 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, che hanno ricevuto un dosaggio di 70 mg due volte al giorno del farmaco (Talpaz M et al, 2006PubMed. Il 38% dei pazienti arruolati era portatore di un clone con una mutazione basale all’inizio del trattamento e questo testimonia il fatto che rappresentava un gruppo di pazienti con caratteristiche di particolare resistenza all’imatinib e nella maggior parte trattati non solo con una sola linea, ma con due o più linee di trattamento (incluso pazienti recidivati dopo trapianto in un 10% di casi). La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi. A 2 anni il 62% dei pazienti aveva raggiunto una MCyR ed il 53% una CCyR. Il 95% dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l’88% ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR ad un anno è stata del 97% e a 2 anni è stata del 90%. La percentuale di MCyR a 2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale di BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente). Complessivamente la sopravvivenza libera da progressione a due anni è stata dell’80% e la sopravvivenza globale a due anni del 94%. Il dosaggio di dasatinib attualmente raccomandato per i pazienti in fase cronica è di 100mg una volta al giorno, stabilito sulla base dei risultati di uno studio di fase III di ottimizzazione della dose (Shah NP, et al 2008PubMed. Questo studio ha dimostrato che 100 mg in un’unica somministrazione sono altrettanto efficaci ma meglio tollerati del 70 mg in doppia somministrazione giornaliera.
Analogamente, è stato condotto uno studio multicentrico di fase II per determinare l’efficacia di nilotinib in pazienti con LMC resistenti o intolleranti all’imatinib (Kantarjian H et al, 2006PubMed. L’efficacia nella fase cronica è provata dal fatto che dopo un follow-up di 24 mesi, il 59% dei pazienti è in MCyR e il 44% in CCyR (Kantarjian HM et al, 2011) PubMed. Le remissioni citogenetiche sono durature, con l’84% dei pazienti in CCyR ancora in risposta a 24 mesi. La sopravvivenza globale a 2 anni è stata dell’87%.
Sulla base di questi studi di fase II il nilotinib e il dasatinib sono stati approvati dall’FDA e dall’EMEA e sono stati commercializzati e rimborsati dal sistema sanitario nazionale italiano nel loro utilizzo in seconda linea. L’indicazione a cambiare terapia riguarda tutti i pazienti a cui si adatta la definizione di fallimento terapeutico secondo le raccomandazioni dell’ELN, ed in questo caso è bene farlo il prima possibile perché il successo terapeutico è maggiore quando i pazienti vengono trattati prima della perdita della remissione ematologica maggiore (Fava C et al, 2009) PubMed. Una volta stabilito quali pazienti devono essere trattati con un nuovo farmaco, bisogna stabilire qual è il farmaco più adatto ad un determinato paziente. Talvolta la presenza di una particolare mutazione può indirizzare la scelta. Infatti è noto che alcune mutazioni (Y253H, E255K/V, F359V/C/I ) sono più sensibili a dasatinib, altre (V299L, T315A, F317L/V/I/C) a nilotinib (Soverini S et al, 2011 PubMedJabbour E et al, 2011 PubMed). Tuttavia non tutti i pazienti resistenti presentano mutazioni e, sulla maggior parte delle mutazioni, sono efficaci entrambi i farmaci. In questi casi l’eventuale presenza di comorbidità può guidare la decisione, in relazione ai diversi profili di tossicità delle due sostanze (Jabbour E et al, 2010PubMed. Infatti circa un quarto dei pazienti trattati con dasatinib in seconda linea sviluppa un versamento pleurico, con maggiore incidenza in coloro che hanno problemi polmonari o sono affetti da ipertensione arteriosa, mentre nilotinib determina frequentemente rialzo degli enzimi epatici, pancreatici e della bilirubina perciò non è preferibile in coloro che hanno già problemi epatici o pancreatici.
Per i pazienti che falliscono due inibitori di tirosinchinasi le opzioni sono ricevere un terzo inibitore o il trapianto di midollo osseo, quando praticabile.
Al momento per i pazienti che sviluppano la mutazione T315I non è ancora disponibile in commercio una terapia efficace e certamente il trapianto di midollo osseo è l’opzione da preferire (Baccarani M et al, 2010) PubMed.
Per questi ultimi pazienti tuttavia alcuni nuovi inibitori detti di terza generazione sono in corso di sperimentazione (Santos FP, Quintas-Cardama A, 2011) PubMed. Tra questi il ponatinib appare molto promettente ed è quello in fase di studio più avanzata. Altre terapie che sfruttano meccanismi d’azione diversi, come l’omoarringtonina (Quintas-Cardama A et al, 2009) PubMed, sono state utilizzate in questa categoria di pazienti, talora con discreto beneficio, ma in questi casi, quando praticabile considerando l’età, il rischio trapiantologico e la disponibilità di un donatore, la terapia d’elezione resta il trapianto di cellule staminali emopoietiche.

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