Leucemia mieloide cronica

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INTRODUZIONE

 

La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine mieloproliferativo cronico che colpisce la cellula staminale emopoietica (Tura S et al, 1986; Melo JV et al, 2003; Cortes JE et al, 1996).

Clinicamente la LMC è caratterizzata nel sangue periferico da una leucocitosi di grado variabile, talora anche molto elevata, con la presenza di progenitori mieloidi immaturi quali promielociti, mielociti e metamielociti. Possono anche essere presenti piastrinosi, basofilia ed eosinofilia e, come vedremo, la percentuale di questi elementi ha un valore prognostico. A livello midollare è evidenziabile una spiccata iperplasia della serie mieloide, mentre un grado variabile di splenomegalia (raramente molto marcato) è presente all’esame obiettivo in circa il 30% dei casi.
La LMC è una malattia tipicamente multifasica, che esordisce con una fase cronica, per lo più asintomatica, durante la quale la marcata proliferazione delle cellule mieloidi si accompagna al mantenimento di una capacità maturativa pressoché intatta (Tabella I). La storia naturale della patologia prevede tuttavia che, dopo un tempo variabile da pochi mesi a molti anni (in media 3-4 anni), la fase cronica si trasformi inevitabilmente in una fase acuta, denominata crisi blastica, che possiede le caratteristiche del blocco maturativo tipico delle leucemie acute. Il fenotipo degli elementi immaturi presenti durante la fase blastica può essere di tipo mieloide o linfoide, in relazione al fatto che i difetti molecolari secondari che portano alla crisi blastica possono colpire progenitori più differenziati che derivano dalla cellula staminale originariamente colpita dalla trasformazione leucemica. Frequente è il riscontro di una fase intermedia, denominata fase accelerata, anch’essa di durata variabile, che precede la fase blastica mieloide e si caratterizza per la progressiva perdita della capacità maturativa delle cellule midollari, con un incremento dei blasti, dei promielociti e dei basofili nel sangue midollare e talora comparsa di anemia e piastrinopenia.

 

Tabella I: Criteri per la definizione delle fasi di LMC (Baccarani M et al, 2009a).

 

EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA

 

Di più frequente riscontro nel sesso maschile (rapporto 1,7: 1), tra la quinta e la sesta decade di vita, l’incidenza della LMC è di 1-2 nuovi casi/100.000/anno, ed è responsabile del 15-20% delle leucemie nell’adulto (Tura S et al, 1986;  Melo JV et al, 2003; Cortes JE et al, 1996).
Oltre il 90% dei casi è diagnosticato in fase cronica e ben il 50% delle diagnosi è occasionale. Non sono disponibili dati aggiornati sulla prevalenza della malattia, ma in conseguenza del miglioramento della sopravvivenza legato ai progressi terapeutici il numero globale di pazienti affetti da questa patologia è destinato a crescere.
Fattori eziologici conosciuti sono rappresentati dalle radiazioni ionizzanti, come dimostrato dall’aumentata incidenza di questa malattia nei sopravvissuti agli eventi di Hiroshima e Nagasaki e da dati in vitro; il legame con tossici ambientali, in particolare con il benzene, è documentato con minor livello di evidenza.

 

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE

 

Fin dal 1960 è stata dimostrata l’esistenza di un particolare cromosoma nelle mitosi delle cellule midollari del 90-95% dei soggetti affetti da LMC, denominato cromosoma Philadelphia (Ph) e derivato dalla traslocazione reciproca bilanciata tra le braccia lunghe dei cromosomi 9 (banda q34) e 22 (banda q11) (Nowell PC et al, 1960). Nei primi anni ’80 è stato possibile identificare i due geni coinvolti nella traslocazione: il gene ABL sul cromosoma 9 e il gene BCR sul cromosoma 22 (Groffen J et al, 1984). ABL è un proto-oncogene cellulare, omologo umano dell’oncogene virale v-ABL, che codifica per una proteina dotata di un dominio tirosin-chinasico e capace di fosforilare diversi substrati proteici ed espressa in tutte le cellule (Konopka JB et al, 1984). Le sue funzioni all’interno delle cellule normali sono solo in parte note: la proteina ABL è una tirosin-chinasi coinvolta nella trasduzione del segnale mitogenico dal citoplasma al nucleo, ma si sa che la proteina ABL è anche in grado di migrare nel nucleo, dove fa parte di un complesso proteico che regola il ciclo cellulare in relazione alla presenza di insulti genotossici e collabora al mantenimento dell’integrità del genoma stesso. In seguito al riarrangiamento cromosomico che da origine al cromosoma Philadelphia, il gene ABL viene traslocato dal cromosoma 9 al 22, dove si inserisce all’interno del gene BCR. I due geni vanno a formare un nuovo gene di fusione, BCR-ABL, trascritto in mRNA e tradotto in una nuova proteina di 210 kd, denominata P210, dotata di attività tirosin-chinasica costitutiva (Konopka JB et al, 1984). In rari casi di LMC, si osserva un trascritto BCR-ABL alternativo che da origine ad una proteina di 190 Kd (P190) e che deriva da un diverso tipo di riarrangiamento tra BCR e ABL tipico delle LAL (leucemie linfoblastiche acute) Ph-positive, che rappresentano il 25-30% delle LAL dell’adulto e il 5% di quelle del bambino (Clark SS et al, 1987). Un altro raro ibrido è la P230, associata ad una LMC caratterizzata da iperplasia granulocitaria e, in genere, un andamento clinico più indolente (Pane F et al, 1996).
Diversi modelli sperimentali hanno permesso di confermare il ruolo fondamentale della P210 nella patogenesi della LMC; in particolare, è stato dimostrato che il trapianto di cellule emopoietiche murine trasfettate con BCR-ABL tramite opportuni vettori retrovirali induce in topi una malattia molto simile alla LMC umana (Daley GQ et al, 1990).
Nelle cellule che esprimono la proteina attivata BCR-ABL, diversi meccanismi di regolazione del ciclo cellulare sono alterati: la trasduzione del segnale intracellulare è attivata con conseguente segnale mitogenico (coinvolte diverse vie di segnale intracellulare, tra cui quelle che sfruttano il gene RAS); l’adesione delle cellule allo stroma è anomala con perdita dell’inibizione da contatto; l’apoptosi è inibita e questo fenomeno potrebbe essere correlato l’attivazione della via PI3K/AKT (Deininger MW et al, 2000). Meno chiari sono invece i meccanismi che inducono il passaggio in fase accelerata e blastica; questi eventi sono probabilmente l’espressione di un’instabilità genetica che insorge e che porta all’accumulo di lesioni genetiche multiple, responsabili infine dell’evoluzione blastica (Radich JP, 2007).

 

DIAGNOSI E CLINICA

 

All’esordio oltre la metà dei pazienti non riferisce sintomi e l’affezione viene diagnosticata semplicemente attraverso un emocromo, eseguito per motivi vari, che evidenzia leucocitosi di grado variabile, ma spesso con una conta di leucociti superiori a 100.000/mmc ed eosinofilia e basofilia di grado variabile. In circa un 30% dei casi si evidenzia trombocitosi, molto raramente anemia (Tura S et al, 1986; Melo JV et al, 2003; Cortes JE et al, 1996).
Una trombocitosi con piastrine superiori a 450.000/mmc può essere in taluni casi anche la prevalente o addirittura unica alterazione dell’emocromo e questo fatto pone ovviamente problemi di diagnosi differenziale con la trombocitemia essenziale (TE). L’esame dello striscio periferico mostra l’intera gamma di precursori, dai metamielociti a, talora, blasti, con prevalenza di mielociti e promielociti. Inoltre si possono osservare alterazioni morfologiche sia delle piastrine (piastrine giganti, lembi di megacariociti) che dei globuli rossi (anisopoichilocitosi). Nella fase cronica la diagnosi differenziale si pone con le reazioni leucemoidi, dove però l’indagine citochimica della fosfatasi alcalina leucocitaria (reazione citochimica ormai in disuso) risulta aumentata, a differenza della LMC, dove è diminuita. Altri esami ematochimici alterati sono l’aumento della LDH e dell’uricemia, segni della leucocitosi e dell’incrementato catabolismo del DNA.
La diagnosi di LMC Ph-positiva deve essere confermata dal riscontro della traslocazione t(9;22) in citogenetica, con metodi convenzionali o ibridazione in situ fluorescente (FISH), e del trascritto ibrido BCR-ABL in biologia molecolare, con tecniche di amplificazione genica qualitativa (RT-PCR) e quantitativa (RQ-PCR), su sangue periferico e/o midollare. Talora alla diagnosi sono presenti anomalie citogenetiche addizionali al cromosoma Philadelphia. Tra queste ultime sono frequenti la trisomia dei cromosomi 8 e 19 (+8, +19) la duplicazione del cromosoma Ph e l’isocromosoma 17q. Queste anomalie, che costituiscono la “major route” di evoluzione clonale, sono associate a un outcome meno favorevole (Fabarius A et al, 2015).
In circa il 10% dei pazienti con un quadro clinico che simula la LMC non si evidenzia il cromosoma Ph; di questi, almeno la metà presenta tuttavia il gene di fusione BCR-ABL, che si forma in seguito a eventi cromosomici più complessi: si parla in questi casi di Ph mascherato. Un piccolo gruppo di pazienti negativi sia per il riarrangiamento cromosomico che per il difetto molecolare è classificato come vera LMC Ph-negativa, o LMC atipica, che, come detto precedentemente, è considerata una forma distinta di disordine mieloproliferativo, con prognosi talora più severa (Vardiman JW et al, 2008).
L’aspirato midollare e la biopsia osteomidollare mostrano la caratteristica iperplasia granulocitaria con espansione della componente proliferante (mieloblasti e promielociti) e megacariocitaria. Spesso si riscontra un aumento della fibrosi soprattutto nelle fasi avanzate della malattia.
Quando presenti, i sintomi clinici sono generalmente sfumati e includono astenia, sudorazioni notturne, perdita di peso e febbricola; altri sintomi possono essere legati alla splenomegalia, presente nel 40-50% dei casi. La spiccata espansione prevalentemente mieloide è dunque responsabile della maggior parte dei sintomi e dei segni clinici della malattia. Nei casi di leucocitosi spiccata, con valori di globuli bianchi superiori a 300-400.000/mmc si possono avere segni e sintomi da iperviscosità e rallentamento del circolo in vari distretti. Nelle forme con trombocitosi spiccata si possono anche avere fenomeni trombotici. Nei casi di splenomegalia marcata vi possono essere dolori addominali da compressione della milza sugli organi limitrofi o perisplenite secondaria a infarti splenici. L’iperuricemia può dare luogo alle note manifestazioni gottose e l’ipercatabolismo ai sintomi sistemici di anoressia e perdita di peso, sudorazione e febbre.
Come detto in precedenza, la progressione a crisi blastica rappresenta l’evoluzione clinica naturale della malattia. E’ da notare che in un 30-40% dei casi la crisi blastica presenta blasti con caratteristiche fenotipiche linfoidi (generalmente a cellule B, molto raramente a cellule T), ad ulteriore testimonianza che all’origine della LMC esiste il coinvolgimento di una cellula staminale totipotente (Cortes J et al, 2003).
Data l’estrema variabilità del tempo di progressione e della sopravvivenza, molti studi hanno indagato la possibile presenza di fattori prognostici che possano indirizzare le scelte terapeutiche. Tra questi, l’indice di Sokal, sviluppato in era pre-interferone, prende in considerazione 4 fattori, il cui incremento si associa ad un aumento del rischio relativo: l’età, la percentuale di blasti nel sangue periferico, il volume della milza, i valori di piastrine (in particolare, costituisce un fattore prognostico negativo un livello di piastrine > 700.000/mmc) (Sokal JE et al, 1984) (Tabella II). Altri sistemi di classificazione prognostica sono stati sviluppati più recentemente, sulla base dell’andamento dei pazienti trattati con interferone, con imatinib e con i nuovi inibitori, e includono il rischio Euro (Hasford J et al, 1998), lo score EUTOS (Hasford J et al, 2011) e il più recente EUTOS Long Term Survival score (ELTS) (Pfirrmann M et al, 2016); questi score prendono in considerazione in maniera variabile età, percentuale di blasti, eosinofili e/o basofili in periferia, livelli di piastrine e splenomegalia.

 

Tabella II: Indice di Sokal per il rischio nella LMC

 

L’EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DELLA LMC

 

Negli ultimi decenni la terapia della LMC ha subito almeno tre momenti di grande trasformazione, dovute prima all’introduzione del trapianto di midollo allogenico, successivamente dell’interferone ricombinante e soprattutto, negli anni più recenti, dell’imatinib, inibitore della tirosin-chinasi BCR/ABL, che è considerato anche il capostipite dei farmaci della cosiddetta terapia “molecolarmente mirata” (target therapy) (Cortes JE et al, 1996). La terapia con imatinib, e con gli altri farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) di seconda e terza generazione che sono stati successivamente sviluppati, ha permesso di cambiare radicalmente la prognosi dei pazienti con LMC e di portare le aspettative di vita di questi pazienti molto vicine a quelle della popolazione di controllo di pari età (Deininger M et al, 2009).
Nella sua evoluzione naturale la LMC tende inevitabilmente a passare da forme croniche relativamente benigne a forme più avanzate come la fase accelerata e la crisi blastica e che quest’ultima in particolare è ancora oggi sostanzialmente incurabile con una sopravvivenza mediana di pochi mesi. Perciò, appena fu introdotto nella pratica clinica alla fine degli anni ’70, il trapianto di midollo allogenico divenne un presidio terapeutico fondamentale per i pazienti con un donatore HLA compatibile e con un’età in cui la tossicità della procedura fosse ancora sufficientemente tollerata (Oyekunle A et al, 2011; Radich J, 2010). Circa il 40-50% di tutti i trapianti allogenici eseguiti nel mondo e registrati presso i grandi registri internazionali di trapianto erano effettuati a pazienti sofferenti di questa patologia. Il trapianto è infatti potenzialmente in grado di eradicare il clone leucemico Ph-positivo e di guarire definitivamente la malattia. Questo risultato il trapianto di midollo non lo ottiene tanto con la chemio-radio terapia iniziale di condizionamento, ma attraverso un meccanismo immunomediato di graft-versus-leukemia (GVL), che probabilmente rappresenta un aspetto (in questo caso terapeuticamente utile) della graft-versus-host-disease (GVHD). La GVHD acuta e cronica è tuttavia responsabile degli effetti collaterali che determinano un tasso di mortalità variabile dal 15 al 35% legato alla procedura stessa e la cui incidenza minore o maggiore è determinata da fattori quali l’età, il sesso di donatore e ricevente, la fase della malattia e la durata della fase cronica. Per questi motivi, il trapianto di midollo da donatore HLA compatibile fino ad alcuni anni fa era riservato a pazienti fino a 45-50 anni di età, per i rischi di mortalità legati in particolare alla GVDH. Da alcuni anni sono stati sviluppati metodi di trapianto dopo condizionamento non-mieloablativo, che sono gravati da una minore tossicità e più bassa mortalità e che potenzialmente permettono l’estensione della fascia d’età dei pazienti che possono essere sottoposti a trapianto fino a oltre i 60 anni. Tuttavia, l’introduzione dell’imatinib e di altri inibitori di BCR/ABL1 nella terapia della LMC ha di fatto grandemente limitato l’impiego del trapianto di midollo, riservandolo unicamente, anche nelle fasce di età più giovani, ai pochi pazienti resistenti a più inibitori o in fase avanzata di malattia (Radich J, 2010).
La chemioterapia convenzionale era un tempo usata nella LMC con lo scopo di controllare i sintomi clinici e la leucocitosi, ma non era in grado di indurre la remissione citogenetica e di influenzare in modo significativo la prognosi del paziente. L’idrossiurea (HU) è ancora il farmaco di scelta quando si opta per la sola chemioterapia, ma questo avviene oggi raramente e solo in casi molto particolari. Il dosaggio dell’HU, variabile in genere tra 0,5 e 3gr/die, viene aggiustato sulla base dei valori di GB e piastrine. I principali effetti collaterali segnalati sono l’anemia, le afte orali e le ulcere trofiche agli arti inferiori. Nei pazienti che un tempo erano trattati con sola HU, la mediana di sopravvivenza era rispettivamente di circa 5, 4 e 3 anni per i pazienti a rischio Sokal basso, intermedio e alto, con una sopravvivenza a 6 anni rispettivamente di circa il 40%, 20% e 10% (Baccarani M et al, 2010).
L’alfa-interferone ricombinante (IFN) è stato il primo farmaco che si è dimostrato efficace nell’indurre una remissione citogenetica della LMC, che in una percentuale di pazienti variabile tra il 20 e il 30% poteva anche essere completa (nessuna metafase Ph-positiva su almeno 20 esaminate) (Talpaz M et al, 1986).
L’interferone alfa ha fatto il suo ingresso nella storia della leucemia mieloide cronica agli inizi degli anni ’80 ed è stato il primo agente in grado di sopprimere realmente il clone leucemico e di modificare così l’andamento naturale della malattia.
L’uso dell’IFN ha infatti determinato un vantaggio di sopravvivenza, in particolare nei pazienti (20-30% circa del totale) che ottenevano una remissione citogenetica completa (CCyR, 0% metafasi Ph-positive su almeno 20 metafasi analizzate) o almeno parziale (PCyR,1-35% metafasi Ph-positive). Quelli con gradi minori (minor CyR, 35-66% metafasi Ph-positive) o minima di risposta citogenetica (minimal CyR, 66-95% di metafasi Ph-positive) così come quelli senza alcuna risposta citogenetica non avevano nessun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia convenzionale (Group CMLTC, 1997). La terapia con IFN prevedeva la somministrazione giornaliera sottocute di dosaggi da 5 a 9 milioni di unità, da continuarsi per almeno 3 anni o fino al conseguimento di una remissione citogenetica completa, a cui doveva far seguito un mantenimento al massimo dosaggio tollerato. Le più frequenti reazioni collaterali da IFN erano rappresentate da astenia, depressione, leucopiastrinopenia, tossicità neurologica periferica e reazioni cutanee, anche locali in sede di somministrazione. L’associazione dell’IFN con cicli di citosina – arabinoside (ARA-C), 20 mg/mq sc al giorno per 10 giorni al mese, ha permesso di ottenere una più elevata percentuale di remissioni citogenetiche anche se con un certo aumento della tossicità (nausea, astenia, pancitopenia) (Guilhot F et al, 2009). Dopo l’introduzione dei TKI, diversi gruppi hanno studiato la possibilita di associazione dell’IFN con i nuovi farmaci inibitori, con risultati contrastanti (Preudhomme C et al, 2010; Hehlmann R et al, 2011).

 

IMATINIB

 

L’imatinib mesilato (già STI571 e commercialmente denominato Glivec, Novartis), è un inibitore selettivo dell’attività tirosin-chinasica mediata da ABL, da BCR-ABL e da poche altre proteine cellulari (PDGFR alfa e beta, c-KIT, NQO2), risultando così un attivo inibitore della crescita delle cellule Ph positive senza significativi effetti sul midollo normale e su altri tessuti (Druker BJ, 2009). L’imatinib ha rappresentato un’autentica rivoluzione della terapia della LMC e ha di fatto aperto l’era della cosiddetta terapia molecolarmente mirata (target therapy). Questo successo è stato originariamente basato sui risultati del famoso studio IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571), che è servito di base per la registrazione dell’imatinib come terapia standard di prima linea per la LMC, ma i cui risultati sono stati successivamente validati da molti altri studi (O’Brien SG et al, 2003). Nello studio IRIS erano stati originariamente randomizzati 553 pazienti nel braccio dei pazienti trattati con 400 mg di imatinib al giorno e altrettanti pazienti nel braccio IFN + ARA-C. Nel braccio imatinib, la percentuale di MCyR (remissione citogenetica maggiore = completa + parziale) e CCyR ad un anno sono state rispettivamente del 85 e del 69% e a 8 anni sono state rispettivamente dell’89 e dell’83% (percentuali cumulative) (Deininger M et al, 2009; Druker BJ et al, 2006). La sopravvivenza libera da malattia a 8 anni è stata dell’81% e la sopravvivenza libera da progressione a fase accelerata o crisi blastica è stata del 92%; la sopravvivenza globale è stata dell’85% e del 93%, escludendo i decessi per cause non correlate alla malattia. La percentuale di progressione a fase accelerata o crisi blastica che si è verificata in circa l’8% dei casi nei primi quattro anni di follow-up, si è nel tempo progressivamente ridotta e dal quarto all’ottavo anno dopo l’inizio della terapia è stata rispettivamente dello 0,9%, 0,5%, 0%, 0% e 0,4% (Deininger M et al, 2009). Una recente analisi dei pazienti trattati con imatinib ha dimostrato, con un follow-up mediano di 10,9 anni, una sopravvivenza complessiva stimata dell’83,3%, con 48,3% dei pazienti assegnati a imatinib che hanno completato lo studio e 82,2% che hanno ottenuto una CCyR (Hochhaus A, Larson RA et al, 2017).
Lo studio IRIS ha permesso anche di dimostrare che una significativa percentuale di pazienti trattati con imatinib che ottenevano la CCyR presentavano a 12 mesi una riduzione di almeno 3 log del trascritto BCR-ABL; a 24 mesi, questi pazienti avevano una PFS del 100%, verso 95% per i pazienti in CCyR con meno di 3 log di riduzione del trascritto e 85% per i pazienti non in CCyR. Questo studio ha quindi permesso di definire la remissione molecolare maggiore (MMR) come una riduzione di 3 log di BCR-ABL rispetto a un pool standard di pazienti alla diagnosi, corrispondente a una ratio BCR-ABL/ABL < 0,1% (Hughes TP, 2003).
Imatinib si è dimostrato un farmaco non solo efficace, ma anche sostanzialmente ben tollerato dalla maggioranza dei pazienti. La funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente soprattutto all’inizio della terapia, dal momento che il riscontro di un’elevazione degli indici epatici è piuttosto comune. Tuttavia si è reso necessario sospendere permanentemente il trattamento in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie agli esami epatici di laboratorio. Altri effetti collaterali frequentemente riscontrati includono edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione, nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali, eruzioni cutanee, spasmi e crampi muscolari, dolore muscolo-scheletrico, ritenzione idrica ed edema, affaticamento e aumento di peso.
Con l’obiettivo di migliorare ulteriormente i risultati ottenuti con la terapia standard (Jabbour E et al, 2009) sono stati studiati regimi basati su imatinib ad alte dosi o in associazione con chemioterapia o interferone. Complessivamente gli studi con le alte dosi di imatinib hanno dimostrato che 600 o 800 mg di imatinib sono in grado di ottenere più precocemente un maggior numero di remissioni citogenetiche complete e molecolari, senza tuttavia mantenere il vantaggio dopo un anno di trattamento, e senza che questo si trasformi in vantaggio in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia dopo 24 mesi di follow-up (Cortes JE et al, 2010; Baccarani M et al, 2009). In ogni caso sembra che i pazienti che riescono a mantenere il più a lungo possibile un dosaggio > 600 mg abbiano un maggior beneficio dalla terapia. Uno studio tedesco ha anche dimostrato che un approccio terapeutico che preveda un dosaggio di imatinib ritagliato sulla tolleranza del singolo paziente può portare a sostanziali incrementi duraturi nel tempo del numero delle remissioni citogenetiche e molecolari ottenibili (Hehlmann R et al, 2011).
L’update di questo studio con un follow-up mediano di 13 anni ha dimostrato che la sopravvivenza globale e libera da progressione era simile tra i bracci: 85%, 83%, 80% e 82% e 84%, 87%, 79% e 79% per rispettivamente i bracci IM 400 mg (N = 223), IM 600 mg (N = 171), IM 400 mg + AraC (N = 172) e IM 400 mg + PegIFN-α2a (N = 221). Il tasso di MMR a 12 mesi e MR4 nel tempo erano significativamente più elevati con la combinazione IM 400 mg + PegIFN-α2a rispetto a IM 400 mg (Guilhot F et al, 2021). Il vantaggio è stato dimostrato solo per i pazienti che hanno assunto interferone per almeno 12 mesi. Infatti poco più della metà dei pazienti è rimasta in trattamento con entrambi i farmaci, gli altri hanno interrotto l’interferone per intolleranza. Questi risultati non sono stati confermati dallo studio tedesco CML study IV (Hehlmann R et al, 2011). Nell’update di questo studio, la sopravvivenza globale a 10 anni è stata dell’82%, la sopravvivenza libera da progressione a 10 anni è stata dell’80% e la sopravvivenza relativa a 10 anni è stata del 92%. La sopravvivenza non è risultata differente tra IM400 mg e qualsiasi braccio sperimentale (Helhmann R et al, 2017).

 

RESISTENZA ALL’IMATINIB

 

Nonostante l’indubbia efficacia dell’imatinib, una percentuale  significativa dei pazienti, valutabile com-plessivamente attorno al 30-40%, si dimostra resistente o intollerante.

La resistenza alla terapia con imatinib può essere di due tipi: primaria, vale a dire assenza di risposta ema-tologica o citogenetica soddisfacente in un determinato lasso di tempo, o acquisita, cioè comparsa di resi-stenza nel corso della terapia con perdita di una risposta precedentemente acquisita (O’Hare T EC et al, 2007). La resistenza primaria si osserva in circa il 15-20% dei pazienti trattati precocemente in fase croni-ca, mentre quella secondaria in circa il 14-15%.

La percentuale di casi resistenti all’imatinib aumenta in maniera drastica nella fase accelerata e ancora più nella fase blastica (Radich JP, 2007). È molto elevata anche la percentuale di coloro che inizialmente ri-spondono, ma che poi recidivano. In questi casi di malattia avanzata quindi, la terapia con inibitori delle tirosin-chinasi è in genere solo da ritenersi come una componente o una fase di più complessi schemi te-rapeutici, che al momento tuttavia sono ancora tutti in fase di studio e di valutazione.

I meccanismi molecolari che sottendono la resistenza a imatinib sono riconducibili a due categorie princi-pali: quelli in cui BCR-ABL mantiene un’attività tirosin-chinasica residua, tra le cui cause si annoverano le mutazioni puntiformi, l’amplificazione genica del recettore e l’insufficiente concentrazione di imatinib a livello cellulare, e quelli in cui BCR-ABL è completamente inibito da imatinib, ma la proliferazione clonale è sostenuta dall’attivazione di altre vie molecolari (Deininger MW, La Rosee P, 2010). Le mutazioni pun-tiformi sono certamente tra i meccanismi più noti e più studiati. Esse possono colpire diversi domini fun-zionali di BCR-ABL e si presentano in circa il 30-50% dei pazienti resistenti a imatinib.

Sono state identificate più di 100 mutazioni puntiformi, ma l’85% delle mutazioni coinvolge sette sostitu-zioni aminoacidiche (M244V, G250 E, Y253F7H, E255K/V, T513I, M251T e F359V) (Soverini S et al, 2006).

Nilotinib, dasatinib e bosutinib (i cosiddetti TKI di seconda generazione, o 2G-TKI) sono stati inizialmen-te testati come trattamento di seconda linea in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, e si sono dimo-strati efficaci nell’indurre una CCyR in circa il 50% di questi pazienti. La maggior parte delle mutazioni che compaiono in corso di trattamento con imatinib sono sensibili ai 2G-TKI, con l’eccezione importante della T315I. Il ponatinib, considerato un TKI di terza generazione, è il primo TKI attivo nei pazienti che presentano la mutazione T315I (Fava C et al, 2015).

 

NILOTINIB

 

Il nilotinib (Tasigna, Novartis) ha una struttura molecolare simile a imatinib ed è stato studiato per miglio-rare il legame con la tasca legante l’ATP di ABL. È circa 30 volte più potente di imatinib nell’inibizione di BCR-ABL1 ed è attivo contro la maggior parte delle mutazioni, a parte la T315I, con una IC50 più elevata su E255K/V, Y253F/H e F359V/C/I. Lo spettro di chinasi inibite comprende c-kit, PDGFR, NQO2 e DDR1/2 (Rix U et al, 2007).

Il nilotinib è stato inizialmente testato nell’ambito di uno studio multicentrico di fase II (CAMN2101)  in pazienti con LMC, tutte le fasi, resistenti o intolleranti all’imatinib (Kantarjian H et al, 2006). Il dosaggio utilizzato in questo trial era di 400 mg due volte al giorno (bid). Sono stati inclusi nello studio 321 pazienti in fase cronica; l’efficacia in questa fase è provata dal fatto che dopo un follow-up di 24 mesi, il 59% dei pazienti era in MCyR e il 44% in CCyR (Kantarjian HM et al, 2011). Le remissioni citogenetiche sono durature, con l’84% dei pazienti in CCyR ancora in risposta a 24 mesi. La sopravvivenza libera da progressione è stata del 64%, con una sopravvivenza globale (OS) a 2 anni dell’87%.

Anomalie negli esami di laboratorio hanno rappresentato gli effetti collaterali più comuni, includendo aumento di lipasi, amilasi, glicemia e bilirubina indiretta, ipofosfatemia e alterazioni degli enzimi epatici. Raramente queste anomalie sono state causa di interruzione definitiva del trattamento. La tossicità ematologica è stata rappresentata da piastrinopenia e neutropenia (G3/4 in circa il 30% dei pazienti).

Nell’ambito dello stesso protocollo sono stati trattati 136 pazienti in fase accelerata: 55% hanno ottenuto una risposta ematologica confermata, con una percentuale di MCyR del 32% e di CCyR del 21% (Le Coutre PD et al, 2012). Sulla base di questo trial il nilotinib è stato approvato per il trattamento in seconda linea della LMC in fase cronica e accelerata nel 2007.

Successivamente è stato condotto uno studio in aperto (ENESTnd), randomizzato, multicentrico di fase III per determinare l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica (Saglio G et al, 2010). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere nilotinib 300 mg bid (n=282), nilotinib 400 mg bid (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤0,1% secondo la scala internazionale mediante RQ-PCR. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg bid e per nilotinib 400 mg bid rispetto a imatinib 400 mg/die (44,3% verso 22,3%, p<0,0001 e 42,7% verso 22,3%, p<0,0001, rispettivamente). Le differenze si sono mantenute statisticamente significative nel tempo e persistono anche dopo 5 anni di follow-up (MMR cumulativa 77% con nilotinib entrambi i dosaggi, imatinib 60%), con un vantaggio anche in termini di risposte profonde (MR4 e 4.5) e precoci.  Un dato molto importante riguarda il numero di progressioni: nel periodo di trattamento col farmaco assegnato (“core treatment”), si sono verificate 2 progressioni nel braccio nilotinib 300 bid, 3 nel braccio nilotinib 400 bid e 12 in imatinib. Il vantaggio è stato mantenuto ai 5 anni, quando, considerando tutti i pazienti in studio, le progressioni sono state rispettivamente 10, 6 e 21 (Hochhaus A, Saglio G et al, 2016). Un update dello studio a 10 anni ha continuato a dimostrare la superiorità di nilotinib con un rate di MMR del 77,7%, 79,7% e 62,5%, rispettivamente. L’incidenza della risposta MR4.5 è a favore di nilotinib (61%, 61,2% e 39,2%, rispettivamente). Una maggiore percentuale di pazienti diventano candidati a sospensione con nilotinib dopo 10 anni (48,6%, 47,3% e 29,7%) (Kantarjian H et al, 2021).  Le differenze tra nilotinib ed imatinib sono state statisticamente significative a tutti i time-point stabiliti, dimostrando che nilotinib anticipa il raggiungimento della remissione molecolare mag-giore. Sulla base delle conoscenze fino ad ora acquisite il precoce raggiungimento della remissione molecolare maggiore è un obbiettivo estremamente importante, in quanto associato ad un minor rischio di progressione della malattia, e, in alcuni studi, addirittura ad una maggiore sopravvivenza globale. Inoltre, la maggiore incidenza di risposte profonde è un pre-requisito per la possibile sospensione (treatment free remission, TFR).

Dal punto di vista della safety, la ritenzione di liquidi è risultata più frequente con imatinib, mentre nei pazienti trattati con nilotinib si è verificato un incremento degli eventi ischemici vascolari (cardiopatia ischemica, ischemie cerebrali e arteriopatia obliterante periferica), riportati rispettivamente nel 7,5% (nilotinib 300 bid), 13,4% (nilotinib 400 bid) e 2,1% (imatinib 400 mg) dei pazienti. Questi eventi sono stati osservati prevalentemente in pazienti con preesistenti fattori di alto rischio cardiovascolare. L’aumento del colesterolo totale e del livello di glucosio risultano anche più frequenti nei pazienti trattati con nilotinib (Hochhaus A, Saglio G et al, 2016). L’update a 10 anni ha riportato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari con nilotinib (16,5%, 23,5% vs 3,6% di imatinib) (Kantarjian H et al, 2021). La sopravvivenza globale stimata a 10 anni è stata rispettivamente del 87,6% (nilotinib 300 bid), 90,3% (nilotinib 400 bid) e 88,3% (imatinib 400 mg) dei pazienti.

Questo trial ha portato all’approvazione del nilotinib come terapia di prima linea nel 2010, al dosaggio di 300 mg bid.

Altri studi hanno confermato l’efficacia di nilotinib nell’indurre remissioni molecolari profonde e nel ridurre il rischio di progressione della malattia. Lo studio ENEST1st ha arruolato 1089 pazienti in fase cronica, trattati in prima linea con nilotinib 300 mg bid; a 18 mesi 38,4% dei pazienti ha raggiunto una MR4; eventi avversi cardiovascolari sono stati riportati nel 6% dei casi; una progressione è stata riportata nello 0,6% dei casi (Hochhaus A, Saglio G et al, 2016). Circa 200 pazienti in CCyR, con malattia molecolare rilevabile, sono stati randomizzati a continuare imatinib o allo switch verso nilotinib 400 mg bid: dopo 2 anni, 22,1% dei pazienti trattati con nilotinib verso 8,7 dei pazienti in imatinib aveva ottenuto  un trascritto non rilevabile (ENEST-cmr; Hughes TP et al, 2014). Nello studio ENESTFreedom, è stato affrontato il topic della sospensione dopo nilotinib in 1ma linea: i pazienti sono stati consolidati con un ulteriore anno di nilotinib 300 mg BID, dopo aver raggiunto una MR4.5 con almeno 2 anni di terapia. In totale, 215 pazienti sono stati arruolati e 190 hanno sospeso la terapia: a 48 settimane, il 51,6% dei pazienti è rimasto in MMR o in risposta profonda dopo la sospensione (Hochhaus A et al, 2017). Il recente update dello studio a 5 anni di follow-up ha dimostrato che il 42,6% dei pazienti è ancora in TFR con 75 pazienti in risposta profonda MR4.5. Dei 91 pazienti che hanno perso la risposta, 90 (98,9%) hanno riottenuto una MMR riprendendo il farmaco. Nessun caso di progressione è stato osservato (Radich JP et al, 2021). Nilotinib è stato utilizzato in seconda linea nello studio ENESTop sempre allo scopo di arrivare alla sospensione: dei 163 pazienti arruolati, 123 hanno speso la terapia con una TFR a 96 settimane del 53%. Anche in questo studio nessun caso di progressione è stato osservato (Mahon FX et al, 2018). Nello studio ENESTPath, nilotinib è stato utilizzato al dosaggio di 300 mg bid come consolidamento in pazienti che non hanno raggiunto una risposta molecolare profonda dopo trattamento con imatinib. Dei 620 pazienti arruolati, 381 sono stati seguiti solo per l’endpoint della sopravvivenza, mentre 238 pazienti che hanno raggiunto una MR4 sostenuta sono stati randomizzati a TFR o ad un ulteriore anno di consolidamento con nilotinib. Non si è osservato un vantaggio in termini di incidenza di MR4 e di successivo TFR nell’anno aggiuntivo di terapia, ma l’incidenza cumulativa di MR4 dopo due anni di terapia con nilotinib è stata del 64,3% (Rea D et al, ASH 2021).

 

DASATINIB

 

Il dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) è un duplice inibitore di SRC/ABL potente e attivo anche su molte altre chinasi. Si distingue da imatinib e nilotinib per la breve emivita e per la sua capacità di agire sulla forma attivata della proteina BCR-ABL (Doggrell SA, 2005). E’ efficace contro la maggior parte delle mutazioni, con l’eccezione di T315I, F317L/V/I/C e V299L.
I dati relativi all’efficacia e alla tollerabilità della terapia di seconda linea con dasatinib sono stati originariamente estratti da uno studio multicentrico, a braccio singolo, in cui sono stati arruolati 387 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, che hanno ricevuto un dosaggio di 70 mg bid del farmaco (Talpaz M et al, 2006). ). Il 38% dei pazienti arruolati aveva una mutazione, rappresentando una popolazione con elevata resistenza all’imatinib. Erano inclusi pazienti trattati con più linee terapeutiche, incluso 10% di pazienti recidivati dopo trapianto. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi. A 2 anni il 62% dei pazienti aveva raggiunto una MCyR ed il 53% una CCyR. Il 95% dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l’88% ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR ad un anno è stata del 97% e a 2 anni è stata del 90%. La percentuale di MCyR a 2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale di BCR-ABL1, una mutazione del P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente). Complessivamente la sopravvivenza libera da progressione a due anni è stata dell’80% e la sopravvivenza globale a due anni del 94%.
Il dosaggio di dasatinib attualmente raccomandato per i pazienti in fase cronica è di 100 mg una volta al giorno (qd), stabilito sulla base dei risultati di uno studio di fase III di ottimizzazione della dose (Shah NP, et al 2008). Questo studio ha dimostrato che 100 mg in un’unica somministrazione sono altrettanto efficaci ma meglio tollerati del 70 mg bid.
Nel gruppo di pazienti trattati con dasatinib 100 mg qd, gli eventi avversi osservati in >40% dei pazienti sono dolori muscolo-scheletrici, cefalea, diarrea e infezioni. Con un follow-up di 7 anni, nel gruppo di pazienti trattato con 100 mg qd il 28% dei pazienti ha presentato un versamento pleurico, che ha determinato la sospensione del trattamento nel 7% dei casi. Ipertensione polmonare o ipertensione arteriosa polmonare sono state osservate in < 3% dei casi, eventi ischemici in < 4% dei pazienti (Shah N et al, 2016).
Questi studi hanno portato all’approvazione del dasatinib come terapia di seconda linea nei pazienti LMC in tutte le fasi e nella leucemia acuta linfoblatica cromosoma Philadelphia positiva (LAL-Ph+).
Nello studio clinico internazionale DASISION, 516 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati randomizzati 1:1 per ricevere dasatinib 100 mg qd o imatinib 400 mg qd (Kantarjian H et al, 2010). L’endpoint primario di questo studio era il tasso di CCyR confermate a 12 mesi. Le percentuali di CCyR nei gruppi di trattamento dasatinib e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%) e 9 mesi (75% e 63%) sono state statisticamente molto significative a favore del dasatinib e consistenti con l’endpoint primario. Anche le percentuali di MMR e di risposta molecolare profonda sono state maggiori con dasatinib che con imatinib e la trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata meno frequentemente nei pazienti trattati con dasatinib. Anche il dasatinib è stato di conseguenza approvato come terapia di prima linea nella LMC in fase cronica, al dosaggio di 100 mg qd.
Nello studio DASISION è stata confermata la comparsa di versamento pleurico come evento collaterale frequente (Cortes J, Saglio G et al, 2016); ffattori di rischio sono rappresentati da età avanzata, comorbidità, ipertensione, malattie cardiache e autoimmuni, presenza di linfocitosi (Breccia et al, 2011). Un effetto immunomodulante è stato descritto per il dasatinib, con linfocitosi ed espansione clonale di LGL, che risultano positivamente correlati con la comparsa di versamento pleurico ma anche con una miglior risposta alla terapia.
L’ipertensione arteriosa polmonare è un effetto collaterale raro ma clinicamente severo, che si manifesta clinicamente con dispnea da sforzo; si diagnostica con il cateterismo cardiaco del cuore destro ed è frequentemente reversibile dopo sospensione del farmaco, ma può persistere in circa un terzo dei pazienti e può recidivare con l’uso di altri TKI; richiede quindi un attento follow-up (Weatherald J et al, 2017).

 

BOSUTINIB

 

Il bosutinib (Bosulif, Pfizer) è un doppio inibitore SRC/ABL, non attivo su c-kit e PDGFR. Il bosutinib si è dimostrato attivo come seconda, terza o quarta linea in pazienti precedentemente trattati con TKI; inibi-sce la maggior parte delle mutazioni resistenti a imatinib, con l’eccezione di T315I e V229L (Cortes J, Khoury HJ et al, 2016).

La sua attività su pazienti resistenti o intolleranti a imatinib è stata dimostrata in uno studio fase II che uti-lizzava il dosaggio di 500 mg qd. In questo studio, l’endpoint primario era la remissione citogenetica maggiore a 6 mesi ed è stato raggiunto nel 31% dei pazienti. Con un follow-up mediano di 24 mesi, 53% e 41% dei pazienti hanno raggiunto rispettivamente la MCyR e la CCyR (Cortes J et al, 2011). L’update a lungo termine dello studio a 10 anni di follow-up ha dimostrato un rate di CCyR del 47% e di MMR del 41% con una durata mediana di risposta superiore al 60% nel paziente intollerante e del 52% nel paziente resistente (Gambacorti-Passerini C et al, ASCO 2021).  Bosutinib si è dimostrato anche efficace quando usato in terza o quarta linea. 119 pazienti sono stati trattati dopo aver fallito imatinib e dasatinib o nilotinib. Dopo 4 anni di follow-up, la risposta ematologica confermata (cCHR) è stata ottenuta nel 74% dei pazienti, con 40% di MCyR e 32% di CCyR (dati cumulativi). L’OS è stato del 78%, e 24% dei pazienti rimangono in bosutinib a 4 anni: le sospensioni sono state causate principalmente da eventi avversi (24%), progressione (20%) e mancanza di efficacia (18%) (Cortes J, Khoury HJ et al, 2016). L’update per questa parte di stu-dio a 9 anni ha dimostrato che l’incidenza cumulativa di CCyRè del 50% e di MMR del 42% e che la so-pravvivenza mediana non è stata raggiunta (Brummendorf TH et al, ASH 2020).

In uno studio di fase III denominato BELA, il bosutinib 500 mg qd è stato paragonato in prima linea ver-so imatinib 400 mg qd; questo studio non ha raggiunto l’endpoint primario, rappresentato da una signifi-cativa superiorità nell’ottenere la CCyR a 12 mesi. Questo risultato deriva probabilmente da un elevato numero di sospensioni del bosutinib prima della valutazione a 12 mesi (Brummendorf TH et al, 2015).

La tossicità più comune è risultata quella gastroenterica. In una rivalutazione su 570 pazienti in tutte le fasi di malattia, trattati in seconda, terza e quarta linea negli studi di fase 1/2, gli effetti collaterali più comuni (tutti i gradi) erano rappresentati da diarrea (82%), nausea (47%), vomito (39%), piastrinopenia (42%) e rash cutaneo (33%). In generale, la diarrea è risultata gestibile con terapia sintomatica o con interruzioni e riduzioni di dosaggio (Kantarjian HM et al, 2014) . Il successivo studio in prima linea, denominato BFO-RE, ha di nuovo randomizzato pazienti in prima linea a bosutinib 400 mg vs imatinib dosaggio standard, con una maggiore terapia di supporto. Lo studio a 5 anni di follow-up ha riportato la superiorità di bosuti-nib in prima linea per la risposta molecolare MMR (73,9% vs 64,6%), MR4 (58,2% vs 48%) e MR4.5 (47,4% vs 36,6%). Il vantaggio è emerso per qualsiasi rischio Sokal, incluso il rischio elevato. Non è sta-ta osservata una differenza di sopravvivenza a 60 mesi (Brummendorf TH et al, ASH 2020). Un recente stu-dio, denominato BYOND, di fase IV, ha analizzato il management nella realtà quotidiana di questo farma-co. Sono stati arruolati 160 pazienti, trattati inizialmente con 500 mg: la median dose intensity è risultata 300 mg/die. Considerando che il trial ha arruolato pazienti resistenti e/o intolleranti in seconda, terza o successiva linea, l’incidenza cumulativa di MMR è risultata del 71,8% con una probabilità di sopravvi-venza dell’88% (Gambacorti-Passerini C et al, ASH 2021).

Dal 2021 bosutinib è approvato per il trattamento della LMC in tutte le fasi, in pazienti che abbiano fallito una precedente terapia con TKI.

 

PONATINIB

 

Il ponatinib (Iclusig, Incyte) è considerato un inibitore di terza generazione, in quanto è il primo TKI a mostrare attività contro i casi di LMC che presentano la mutazione T315I. E’ un inibitore di molte chinasi rilevanti, incluse FLT3, FGFR, VEGFR, PDGFR e c-KIT. Tra le mutanti di ABL testate, la E255V è la più resistente a ponatinb (O’Hare T et al, 2009).
Dopo lo studio di fase I, che ha identificato il dosaggio di 45 mg qd come dose da utilizzare nei successivi protocolli, lo studio PACE ha arruolato 449 pazienti resistenti e intolleranti a precedenti TKI affetti da LMC in fase cronica, accelerata e blastica o LAL-Ph+. 267 pazienti in fase cronica, pretrattati con diverse linee terapeutiche, sono stati inclusi nello studio; con un follow-up mediano di 15 mesi, 56% hanno raggiunto una MCyR (51% dei pazienti resistenti/intolleranti e 70% dei pazienti  con T315I), 46% hanno ottenuto una CCyR (40% e 66%, rispettivamente) e 34% una MMR (27% e 56%) (Cortes J et al, 2013). 53% dei pazienti hanno mantenuto o ottenuto un trascritto BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi (Jain P et al, 2013).
I risultati di questo trial hanno portato all’approvazione del farmaco per i pazienti intolleranti o resistenti a più di un TKI o con mutazione T315I.
Eventi avversi comuni con ponatinib sono piastrinopenia, rash cutaneo, alterazioni cutanee e dolore addominale. Tossicità clinicamente rilevanti sono rappresentate da eventi occlusivi vascolari e pancreatite. Con un follow-up mediano di 24 mesi, gli eventi trombotici arteriosi di grado severo (inclusi eventi ischemici cerebrali, cardiaci e arteriopatia obliterante arti inferiori) sono stati dell’8,9% (Cortes J et al, 2013). Tuttavia, proseguendo il follow-up nei mesi successivi, l’incidenza di tali eventi è aumentata a un totale del 17,1%, mentre i gradi 3/4 erano 11,8% (Cortes J et al, 2013). Gli eventi vascolari sono riportati più frequentemente in pazienti con precedenti patologie vascolari o fattori di rischio cardiovascolare. L’ultimo follow-up dello studio a 5 anni ha rivelato che il 40% dei pazienti ha ottenuto una MMR e il 24% una MR4.5. La probabilità di mantenere una risposta citogenetica maggiore a 5 anni è stata dell’82% con una sopravvivenza del 73%. L’incidenza di eventi cardiovascolari è salita al 31% (Cortes J et al, 2018).

La valutazione della tossicità ha portato a una temporanea sospensione dei trial nell’ottobre 2013 e all’interruzione da parte dello sponsor del protocollo di prima linea EPIC.

Il protocollo di fase III EPIC, avviato sulla base della potente attività dimostrata in pazienti in fase avanzata di malattia, prevedeva l’uso randomizzato di imatinib o ponatinib in prima linea. La mediana di follow-up nei 307 pazienti randomizzati è stata intorno ai 5 mesi; a 3 mesi, 94% dei pazienti trattati con ponatinib verso 68% dei pazienti trattati con imatinib presentava un trascritto BCR-ABL<10%; a 6 mesi, 86% verso 60% dei pazienti resentava una CCyR; gli eventi occlusivi arteriosi sono stati 7% e 2% rispettivamente. L’analisi a 12 mesi non è stata possibile per la sospensione del trial (Lipton JH et al, 2016).
Successivamente, un differente approccio terapeutico è stato raccomandato dalle agenzie regolatorie. Il dosaggio iniziale di 45 mg/die è consigliato fino al raggiungimento della MCyR, poi il dosaggio può essere ridotto a 15 mg/die con dose escalation in caso di perdita della risposta. In effetti, l’analisi multivariata ha dimostrata che l’intensità di dose è la variabile maggiormente predittiva di eventi avversi e sono in corso protocolli che valutano efficacia e safety di diversi dosaggi iniziali di ponatinib (15, 30 e 45 mg) (Dorer DJ et al, 2016). Basato su questo modello preclinico, lo studio OPTIC ha randomizzato i pazienti a tre diversi dosaggi di ponatinib (45, 30 e 15 mg) pazienti in terza linea per più del 95% resistenti alle terapie precedenti. Il dosaggio iniziale di 45 e 30 mg poteva essere ridotto a 15 mg dopo aver raggiunto l’endpoint (<1% ratio ad 1 anno). Lo studio ha dimostrato che il dosaggio di 45 mg è necessario in pazienti con forme di resistenza importanti (<10% di ratio, T315I o altre forme di mutazione). L’incidenza del primary endpoint è stata raggiunta dal 44,1% a 45 mg, 29% con 30 mg e 23% con 15 mg. La tossicità cardiovascolare è ridotta con l’ottimizzazione del dosaggio (Cortes J et al, 2021).

 

ASCIMINIB

 

L’asciminib è un inibitore allosterico selettivo di BCR/ABL1, che si lega fortemente (costante di dissociazione = 0,5-0,8 nM) alla tasca miristoilica della chinasi ABL1. Tutti gli altri TKI disponibili si legano al sito ATP sul dominio SH1 dell’enzima. Il dominio miristoilico agisce fisiologicamente come controllo negativo dell’attività chinasica, mentre nella LMC la sua funzione viene persa. Attraverso il suo peculiare meccanismo d’azione, il farmaco risulta attivo contro tutte le mutazioni che coinvolgono il sito catalitico, compreso la T315I, mentre, allo stesso tempo, tutti i TKI sono efficaci contro le mutazioni del sito miristoilico resistente ad asciminib. È stato condotto uno studio di fase 1a con il farmaco come agente singolo o in combinazione con nilotinib, dasatinib o imatinib in pazienti con LMC resistenti e/o intolleranti a due precedenti linee di trattamento. I pazienti con leucemia linfoblastica acuta T315I o Ph+ potevano essere arruolati dopo una singola linea di terapia. L’endpoint primario dello studio era determinare la dose massima tollerata (MTD), la dose raccomandata per le coorti di espansione (RDE) e il profilo di sicurezza del farmaco. Nel primo report sono stati inclusi un totale di 141 pazienti con LMC in fase cronica (CP) e 9 con fase accelerata (AP), con un follow-up mediano di 59 settimane: di 37 pazienti senza risposta ematologica completa al basale, il 92% l’ha ottenuta; di 57 pazienti senza una CCyR, 31 (54%) hanno ottenuto questa risposta in un tempo mediano di 24 settimane. Una MMR è stata ottenuta dal 37% dei pazienti a 6 mesi e dal 48% a 12 mesi. Ottantacinque pazienti sono entrati nello studio senza una risposta molecolare profonda (rapporto BCR/ABL1 < 0,01% IS) e 17 (20%) hanno ottenuto questa risposta in 12 mesi. La MMR è stata raggiunta dal 47% dei pazienti che avevano precedentemente ricevuto 2 TKI e dal 34% dei pazienti pretrattati con più di 2 TKI. Il 40% dei pazienti pretrattati con ponatinib ha ottenuto un MMR. A 12 mesi, l’88% dei pazienti con mutazione T315I che sono entrati nello studio senza CHR, ha ottenuto questa risposta. Dei 22 pazienti senza CCyR, nove (41%) hanno ottenuto questa risposta in un tempo mediano di 8 settimane. Un MMR è stato ottenuto dal 24% dei pazienti, in particolare dal 38% dei pazienti che avevano ricevuto 2 precedenti linee di trattamento e dall’11% dei pazienti pesantemente pretrattati con più di 2 TKI. Il 17% dei pazienti che hanno ricevuto ponatinib ha ottenuto un MMR. Gli effetti collaterali non ematologici più comuni registrati sono stati aumenti asintomatici del livello di lipasi o amilasi (26,7% e 12,7%, di cui 10% e 2,7% come eventi di grado 3/4), eruzioni cutanee (23,3%, nessun grado 3/4) e sintomi costituzionali, come affaticamento (29,3%, 1,3% come grado 3/4), nausea (24%, 0,7% come grado 3/4), mal di testa (28%, 0,7% come grado 3/4) e artralgia (24%, 1,3% come grado 3/4). L’ipertensione è stata segnalata nel 19% dei pazienti. Tre pazienti hanno avuto una pancreatite durante le precedenti linee di trattamento. Dal punto di vista della tossicità ematologica, la piastrinopenia si è verificata nel 22% (9,3% come grado 3/4), anemia nell’11,3% (7,3% come grado 3/4) e neutropenia nel 10,7% dei pazienti (7,3% come evento di grado 3/4) (Hughes TP et al, 2019). Al dosaggio di 200 mg BID il farmaco è stato poi utilizzato nei pazienti con mutazione T351I: i risultati preliminari indicano che l’incidenza di MMR a 24 settimane è stata del 57,8% nei pazienti mai trattati con ponatinib e del 28,6% nei pazienti pretrattati con ponatinib. Il tasso di MR4 era 38,1% vs 17,9% e il tasso di MR4,5 era 33,3% vs 10,7%, rispettivamente nei pazienti naïve rispetto a quelli pretrattati (Cortes JE et al, ASH 2020).

Asciminib alla dose di 40 mg BID è stato anche testato in uno studio di fase 3 che ha confrontato il farmaco con bosutinib 500 mg/die in pazienti in fase cronica che avevano precedentemente ricevuto due linee di trattamento. L’endpoint primario era il raggiungimento dell’MMR a 24 settimane. L’endpoint primario è stato raggiunto: la percentuale di MMR è stata del 25,5% nel braccio asciminib rispetto al 13,2% nel braccio bosutinib, con un tempo mediano per ottenere questa risposta di 12,7 settimane contro 14,3 settimane. Anche il tasso MR4 e il tasso MR4,5 erano a favore dell’asciminib: 10,8% vs 5,3% e 8,9% vs 1,3%, rispettivamente a 24 settimane. Effetti collaterali più frequenti osservati con asciminib sono stati trombocitopenia (28,8% vs 18,4% con bosutinib) e neutropenia (21,8% vs 21,1%), mentre con bosutinib diarrea (71,1% vs 11,5% con asciminib) e aumento delle transaminasi alanina (27,6% vs 3,8 % per ALT con asciminib) (Rea D et al, Blood 2021).

 

OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA DI PRIMA LINEA 

 

Una buona gestione dei pazienti affetti da LMC richiede un attento follow-up, che si basa sul monitoraggio clinico e sull’analisi molecolare e citogenetica. Un’attenta vigilanza del paziente fa sì che i fallimenti terapeutici e le risposte non ottimali vengano identificati precocemente e il medico abbia modo di intervenire in maniera efficace sul decorso della malattia. Il fallimento terapeutico, infatti, indica che la terapia in corso non è più appropriata per il paziente ed è necessario modificarla (Jabbour E et al, 2009). Quando si esaminano le risposte alla terapia con TKI è opportuno tenere presenti due aspetti fondamentali, cioè il grado della risposta stessa e il tempo necessario per ottenerla. In particolare, mentre già da tempo era nota l’importanza clinica del raggiungimento precoce della CCyR e della MMR a 12 mesi (Baccarani M et al, 2009), più recentemente è emersa l’importanza prognostica della risposta citogenetica e molecolare a 3 mesi. I pazienti che a 3 mesi ottengono un trascritto BCR-ABL/ABL ≤ 10% e una risposta citogenetica maggiore, hanno ottime probabilità di PFS e OS (Hanfstein B et al, 2012; Marin D et al, 2012). Sulla base di questi concetti l’European Leukemia Net (ELN) ha aggiornato gli obiettivi terapeutici che caratterizzano la risposta ottimale al trattamento nei diversi time-point, oppure il fallimento della terapia in corso (Tabella III) (Baccarani M et al, 2013) L’indicazione a cambiare terapia riguarda tutti i pazienti a cui si adatta la definizione di fallimento terapeutico secondo le raccomandazioni dell’ELN, ed in questo caso è bene farlo il prima possibile perché il successo terapeutico è maggiore quando i pazienti vengono trattati prima della perdita della remissione ematologica maggiore (Fava C et al, 2009).
Le situazioni intermedie o determinati fattori di rischio definiscono invece la presenza di “warning”; in questo caso il miglior atteggiamento terapeutico (continuazione della terapia in corso con eventuale aumento del dosaggio se praticabile o passaggio ad un altro inibitore) deve ancora essere provato, ma è raccomandato un attento follow-up (Baccarani M et al, 2013).

 

Tabella III: Criteri di fallimento, warning e risposta ottimale (Hochhaus A et al, 2020).

 

Già dai tempi dello studio IRIS era emersa l’importanza della MMR (ratio BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, o MR3) come indice di buona risposta e di bassissima probabilità di progressione della malattia. La terapia con TKI permette, in una parte dei pazienti, di ottenere una risposta molecolare ancora più profonda rispetto alla MMR, con un trascritto che può diventare non rilevabile, definendo la cosiddetta “remissione molecolare completa” (CMR). Tuttavia, con la miglior definizione delle tecniche molecolari, è risultato evidente che l’osservazione di trascritto non rilevabile era ampiamente dipendente dal livello di sensibilità dell’amplificazione eseguita, e che questo parametro andava quindi integrato nella definizione di livelli di risposta molecolare. La collaborazione di numerosi laboratori a livello internazionale ha condotto a una standardizzazione (la cosiddetta “International Scale”, IS) che permette un paragone tra i risultati ottenuti nei diversi laboratori con la tecnica della RQ-PCR e alla definizione di risposta molecolare. La definizione di CMR è stata sostituita da MR 4, MR 4,5, MR 5, corrispondenti a un livello di riduzione del trascritto di 4 (ratio BCR-ABL/ABL ≤ 0,01), 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032%) o 5 log (BCR-ABL/ABL ≤ 0,001%) che permettono una migliore definizione del livello di malattia residua (Cross N et al, 2012).
Le attuali raccomandazioni prevedono un controllo della risposta molecolare ogni 3 mesi fino a raggiungimento della MMR, poi ogni 3-6 mesi indefinitamente.
La valutazione della risposta citogenetica mantiene la sua importanza i tutti i trial controllati, in particolare per la valutazione della risposta fino all’ottenimento della MMR; le raccomandazioni più recenti prevedono l’analisi citogenetica alla diagnosi e a 3 e 6 mesi, poi ogni 6 mesi fino raggiungimento della CCyR; successivamente può essere utilizzata la valutazione del trascritto su sangue periferico, purchè si disponga di un monitoraggio molecolare adeguato (Baccarani M et al, 2013; Hochhaus A, Saussele S et al, 2017).
Attualmente tre farmaci (imatinib, nilotinib e dasatinib) sono approvati per il trattamento di prima linea della LMC in fase cronica, mentre bosutinib e ponatinib, e a breve asciminib,  sono disponibili per il trattamento dei pazienti resistenti e/o intolleranti al trattamento di prima linea.
La scelta dell’inibitore da usare in prima linea è basata sulla valutazione clinica del paziente e include la definizione del rischio alla diagnosi, una valutazione accurata delle comorbidità e la valutazione dell’obiettivo praticabile nel singolo paziente. Quando impiegati come terapia di prima linea, gli inibitori di seconda generazione inducono risposte più precoci e profonde rispetto a imatinib e sono in grado di prevenire una quota consistente di quegli episodi di progressione precoce che possono ancora verificarsi in particolare nei primi mesi di trattamento. La maggior efficacia si accompagna tuttavia a un certo aumento nelle possibili tossicità a lungo termine, in particolare in pazienti con preesistenti fattori di rischio. Per il dasatinib, da valutare il rischio di versamento pleurico e di ipertensione polmonare, mentre nei pazienti trattati con nilotinib può aumentare il rischio di incidenti vascolari, dislipidemia e alterazioni del metabolismo glicidico (Jabbour E et al, 2010; Rosti G et al, 2017).

 

LA SOSPENSIONE DEGLI INIBITORI: UN ENDPOINT RAGGIUNGIBILE

 

Il problema dell’eradicazione completa del clone leucemico e quindi della guarigione definitiva è un problema molto attuale e ancora completamente aperto. Dopo uno studio pilota su 12 pazienti, un lavoro del gruppo cooperativo francese ha infatti riportato che il 40% circa di un gruppo di pazienti in terapia con imatinib che avevano raggiunto la remissione molecolare completa (CMR, definita in questo caso come assenza di trascritto ibrido BCR-ABL1 amplificabile mediante una PCR qualitativa con un livello di sensibilità di almeno 4 logaritmi), mantenuta ininterrottamente per almeno due anni, è stato in grado di sospendere la terapia senza perdere la risposta molecolare (Mahon FX et al, 2010; Etienne G et al, 2017). La quasi totalità di coloro che sono tornati ad essere PCR positivi, hanno presentato la recidiva molecolare nel corso dei primi 6 mesi e, in seguito alla ripresa della terapia con imatinib, solo tutti ritornati in risposta molecolare. Sono seguiti diversi studi che hanno utilizzato per la sospensione e per la ripresa della terapia criteri variabili, con risultati sorprendentemente costanti. Per la sospensione della terapia, la durata della remissione molecolare profonda è stata definita come persistenza di MR4 o MR4,5 per uno o due anni; gli studi più recenti, quali lo STIM-A e l’Euroski, hanno definito la perdita della MMR come criterio per la ripresa della terapia. In tutte le casistiche finora riportate, una percentuale attorno al 40-50% dei pazienti mantiene nel tempo la cosiddetta TFR (treatment-free-remission). Una fluttuazione nei valori di PCR è rilevabile in circa il 30% dei pazienti, e la presenza di tali fluttuazioni prima o dopo la sospensione non implica necessariamente una recidiva molecolare della malattia. Al momento i fattori che determinano la possibilità di rimanere in remissione molecolare o di presentare una recidiva non sono completamente noti, ma l’analisi di 448 pazienti trattati con imatinib e inclusi nello studio Euroski ha identificato come fattori prognostici di una MMR persistente a 6 mesi la durata della terapia con imatinib e la durata della MR4,5 (Mahon FX, 2016). L’analisi finale dello studio ha riportato che il 46% dei pazienti ha mantenuto la MMR a 36 mesi, senza nessun caso evidente di progressione in crisi blastica e con circa il 15% di recidive tardive dopo il sesto mese (Mahon FX et al, ASH 2021). Diversi studi hanno valutato la possibilità di sospendere la terapia con TKI di seconda generazione; in generale, questi studi hanno dimostrato che la sospensione in questi pazienti è fattibile dopo un tempo più limitato di terapia. La percentuale di pazienti che rimangono in TFR a 12 mesi varia: 61,4% (STOP-2GTKI, dasatinib e nilotinib prima e seconda linea); 48% (DADI, dasatinib prima e seconda linea), 58% (ENESTop, nilotinib dopo imatinib). Nello studio Freedom sono stati arruolati solo pazienti trattati per almeno 3 anni con nilotinib in prima linea: 51,6% (109/190) sono rimasti in TFR a 12 mesi. Nei pazienti che perdono la MMR, questa viene rapidamente riottenuta dopo la ripresa della terapia (Mahon FX, 2016). A 5 anni di follow-up, lo studio ha dimostrato che il 42,6% dei pazienti ha mantenuto la MMR o una risposta più profonda dopo la sospensione (Radich et al, 2021).
Nel complesso, i dati finora disponibili dimostrano che una “cura funzionale” della LMC è al momento un obiettivo praticabile in una parte dei pazienti, anche se le cellule staminali leucemiche verosimilmente persistono nella nicchia emopoietica midollare. La TFR sta diventando un importante obiettivo nella terapia dei pazienti LMC, e la possibilità di usare diversi TKI, capaci di ottenere una risposta molecolare più rapida e profonda, potrebbe permettere in futuro di rendere questa prospettiva reale in una percentuale più elevata di pazienti con importanti vantaggi in termini di sostenibilità economica, tossicità a lungo termine e qualità di vita.

 

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A cura di:

Azienda Policlinico Umberto I, Università Sapienza, Roma

Professore Ordinario di Medicina Interna ed Ematologia, Università di
Torino

Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino

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