Leucemia mieloide acuta

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Introduzione

 

La leucemia mieloide acuta (LAM) è una proliferazione clonale di cellule staminali ematopoietiche, con differenziazione bloccata o gravemente compromessa e progressivo accumulo di cellule patologiche (blasti), in vario stadio di incompleta maturazione, con conseguenti alterazioni nel sangue periferico (citopenia e/o leucocitosi di varia entità). Le manifestazioni cliniche più comuni includono sintomi da anemia (astenia e dispnea da sforzo), neutropenia (infezioni) e trombocitopenia (emorragie), che sono generalmente presenti al momento della diagnosi e durante il decorso della malattia. In assenza di terapia la LAM conduce a morte in un tempo variabile da pochi giorni a pochi mesi. La LAM può insorgere “de novo” o dopo una precedente malattia ematologica, nella maggior parte dei casi dopo una precedente sindrome mielodisplastica (SMD) o, meno frequentemente, una malattia mieloproliferativa cronica (MPD), come una mielofibrosi idiopatica, policitemia vera o trombocitemia essenziale (Ferrara F, Schiffer CA, 2013). Inoltre, una LAM può svilupparsi in pazienti con esposizione nota ad agenti mutageni (generalmente chemio e/o radioterapia per antecedenti neoplasie); In questi casi viene definita “LAM therapy-related” (Godley LA, Larson RA, 2008; Feldman EJ, 2011).

 

Epidemiologia

 

La LAM è la forma leucemica più comune nell’adulto rappresentando circa il 3% di tutti i casi di cancro e il 25% di tutte le leucemie. Nel mondo l’incidenza di LAM è maggiore negli Stati Uniti, in Australia ed Europa occidentale (Siegel R et al, 2012). Il tasso di incidenza di LAM è approssimativamente di 3-4 casi per 100,000 abitanti negli Stati Uniti con maggiore frequenza nel sesso maschile. La LAM può insorgere ad ogni età, ma prevale in individui di età superiore a 65 anni (Figura I). Nelle varie casistiche pubblicate i pazienti con nuova diagnosi di LAM hanno una età mediana di 68 anni e la malattia è raramente diagnosticata prima dei 40 anni (Thein MS et al, 2013).

 

Figura I: Aumento d’incidenza della LAM con l’età.

 

Eziologia e Patogenesi

 

L’insorgenza di una LAM è stata associata a numerosi fattori di rischio (Tabella I), in particolare all’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici che inducono un danno al DNA; in realtà, una anamnesi chiara di contatto con un riconosciuto agente cancerogeno è infrequente nei pazienti con LAM (Deschler B, Lubbert M, 2006; Abelson S et al, 2017). Sono tuttavia riconosciute alcune forme di LAM con insorgenza post-esposizione a determinati chemioterapici. I pazienti esposti ad agenti che bloccano le topoisomerasi II, come le antracicline e le epipodofillotossine, possono sviluppare una LAM iperproliferativa, spesso con coinvolgimento della serie monocitaria e con alterazioni che coinvolgono il gene MLL sul cromosoma 11q23, dopo un intervallo di tempo che varia da alcuni mesi a 1-2 anni dal trattamento con questi agenti (Deschler B, Lubbert M, 2006).

Un’altra forma di LAM therapy-related è quella che puo’ insorgere dopo trattamento con agenti alchilanti e/o radioterapia, la cui incidenza ha un picco 5-6-anni dopo l’esposizione ed è spesso preceduta da una sindrome mielodisplastica con cariotipo complesso e delezione di tutto o parte dei cromosomi 5 e 7 (Godley LA, Larson RA, 2008). In età pediatrica, le malattie genetiche sono fattori di rischio associati allo sviluppo di LAM (Tabella I). I bambini affetti da sindrome di Down hanno un rischio 10-20 volte superiore di sviluppare una leucemia acuta. Altre malattie ereditarie associate alla LAM includono la sindrome di Klinefelter, la sindrome di Li-Fraumeni, l’anemia di Fanconi e la neurofibromatosi (Deschler B, Lubbert M, 2006).

 

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Tabella I: Principali fattori di rischio associati ad insorgenza di LAM.

 

Analizzando modelli in vitro e preclinici è stato dimostrato che una serie di mutazioni multistep sono necessarie per indurre l’insorgenza di una LAM, con evidenze che suggeriscono che per la leucemogenesi siano necessarie mutazioni (di classe I) che alterino il meccanismo di trasduzione del segnale e inducano proliferazione cellulare in cooperazione con alterazioni dei fattori di trascrizione e compromissione della normale differenziazione (mutazioni di classe II) (Link DC, 2012; Marcucci G et al, 2011; Marcucci G et al, 2008; Desai P  et al, 2018). Mutazioni che portano all’attivazione di recettori di tirosina-chinasi quali FLT3, c-kit e mutazioni di RAS fanno parte del gruppo di mutazioni di classe I, mentre RUNX1/ETO, CBFB/MYH11 e PML/RARA, che sono trascritti ibridi di fusione generati da ben note anomalie cromosomiche ricorrenti quali t(8;21), inv(16) e t(15;17) rispettivamente, rappresentano esempi di mutazione di classe II (Gilliland DG et al, 2004; Papaemmanuil E et al, 2016). Anche mutazioni dei fattori di trascrizione RUNX1, CEBP-alpha e MLL rientrano in questo gruppo. Una terza classe di geni codifica per modificatori epigenetici, inclusi DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2, ASXL1 e EZH2, che sembrano a loro volta avere un ruolo preminente nella patogenesi della LAM, sebbene il meccanismo con cui queste aberrazioni contribuiscono al fenotipo leucemico sia poco noto. Sono riconosciute almeno 9 classi di mutazioni (Tabella II), alcune strettamente cooperanti, altre mutualmente esclusive e la lista è in continua evoluzione (vedi approfondimento di genetica molecolare). È da notare che molte di queste anomalie sono associate a prognosi sfavorevole e sono piú frequenti nei pazienti anziani (Shen Y et al, 2011). È stato di recente dimostrato che, in quasi tutti i tipi di LAM, esiste almeno una mutazione potenzialmente driver e che un complesso network di successivi eventi genetici contribuisce alla patogenesi della malattia nel singolo paziente. Tuttavia, il genoma della LAM ha meno mutazioni di quello di molti altri tumori dell’adulto, con una media di solo 13 mutazioni e di 5 mutazioni per gene. Modelli di cooperazione e mutua esclusività suggeriscono una forte relazione biologica tra disregolazione di specifici geni e distinte categorie di LAM (Cancer Genome Atlas Research Network, 2013).

 

Tabella II: Classi di mutazioni coinvolte nella patogenesi della LAM.

 

La LAM è, dal punto di vista clinico e biologico-molecolare, una malattia eterogenea con esordio e decorso clinico differente in vari sottotipi morfologici e citogenetico-molecolari. Le recenti e approfondite analisi molecolari hanno ampliato le capacità di comprendere questa eterogeneità con potenziali nuove implicazioni terapeutiche (Dohner H et al, 2017; Dohner H et al, 2022; Arber DA et al, 2022). È interessante sottolineare che, sebbene molti blasti leucemici nel singolo paziente mostrino simili aspetti morfologici, solo lo 0,5 % circa di queste cellule, con un fenotipo immaturo CD34+/CD38-, ha la capacità di formare colonie in vitro e generare leucemia in topi con immunodeficienza. Queste cellule, definite clonogeniche, mostrano molti aspetti comuni alle normali cellule staminali ematopoietiche, inclusa la presenza di meccanismi di resistenza a molti farmaci citotossici (Hoang VT et al, 2012; Pandolfi A et al, 2013). Recenti analisi molecolari hanno dimostrato che, alla diagnosi, sono presenti multipli cloni con differenti pattern di anomalie molecolari, con la successiva espansione, sotto la spinta selettiva anche dei cicli di chemioterapia, di alcuni subcloni (Walter MJ et al, 2012; Ding L et al, 2012). La eterogeneità delle cellule leucemiche di un singolo paziente ha ovvie implicazioni sull’uso e lo sviluppo di terapie “targeted” contro i prodotti di queste mutazioni; inoltre, l’eterogeneità delle cellule staminali leucemiche e la loro instabilità antigenica e molecolare, può ridurre l’efficacia di specifici anticorpi e singoli agenti farmacologici target e questo implica, spesso, la necessità di ricorrere a terapie di combinazione (Perl AE, 2017).

 

Diagnosi e Classificazione

 

La diagnosi di LAM oggi si basa sulla morfologia, integrata dalle analisi immunofenotipica, citogenetica e molecolare (Dohner H et al, 2022; Arber DA et al, 2022).

 

Morfologia

 

L’osservazione al microscopio ottico rimane molto importante per la diagnosi di LAM. L’esame di campioni di sangue periferico e di midollo osseo colorati con il metodo Wright-Giemsa o May-Grunwald-Giemsa consente una diagnosi iniziale morfologica rapida nella maggior parte dei casi di LAM (Figura II). In alcuni casi di LAM scarsamente differenziate il quadro morfologico può non consentire la distinzione tra blasti mieloidi e linfoidi. La colorazione cito-istochimica, oggi è molto meno usata ma può essere utile nel distinguere le LAM scarsamente differenziate dalla LAL e in determinati sottotipi di LAM. La mieloperossidasi (MPO) e il Sudan nero B sono le metodiche cito-istochimiche ancora utilizzate. Nella maggior parte dei casi di LAM una proporzione variabile di cellule leucemiche (blasti) presenta positività alla MPO e al Sudan nero B mentre entrambe le colorazioni sono costantemente negative nella LAL. La quota di cellule blastiche midollari per definire un quadro di LAM e distinguerla da una mielodisplasia con eccesso di blasti (MDS-EB) deve essere almeno uguale o superiore al 20% della cellularità midollare. Tuttavia in presenza di alcune specifiche alterazioni molecolari (PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1) è sufficiente una quota di blasti pari al 10% per definire un quadro di LAM, secondo le più recenti raccomandazioni ELN 2022 (Dohner H et al, 2022).

 

Figura II: Blasti Mieloidi nel Sangue Midollare.

 

Classificazione delle LAM

 

Secondo i criteri storici del gruppo cooperativo FAB (French-American-British), la classificazione delle LAM era esclusivamente basata sulla morfologia e sul grado di maturazione (Bennett JM et al, 1985). I criteri WHO del 2016 e poi del 2022 (Tabella III) incorporano ed integrano la morfologia, la citogenetica e la biologia molecolare nel tentativo di elaborare una classificazione che sia universalmente applicabile (Vardiman JW et al, 2009; Arber DA et al, 2016; Arber DA et al, 2022). Recentemente é stata inoltre pubblicata, una nuova International Consensus Classification (ICC) delle malattie mieloproliferative e leucemie acute che integra, anch’essa, aspetti morfologici e citogenetici-molecolari (Arber DA et al, 2022). La classificazione ICC 2022 prevede una classificazione “gerarchica” della LAM secondo l’algoritmo riportato nella Tabella IV. Le 2 classificazioni hanno molti punti in comune ma anche alcune differenze ed è auspicabile che, in tempi brevi, queste 2 classificazioni ad oggi disponibili vengano integrate e armonizzate. Le principali differenze tra le 2 classificazioni sono riportate nella Tabella V.

 

Tabella III: Classificazione WHO della LAM (Arber DA et al, 2022).

 

Tabella IV: Classificazione Gerarchica ICC 2022 della LAM  (Dohner H et al, 2022).

 

Tabella V: Principali differenze clinicamente significative fra ELN 2022, 5ta edizione del WHO e la ICC delle neoplasie mieloidi universalmente applicabile (Arber DA et al, 2022; Dohner H et al, 2022).

 

Analisi immunofenotipica

 

La citometria a flusso (citofluorimetria-CF) multiparametrica è la metodica preferita per l’esame immunofenotipico delle LAM (Kern W et al, 2010). Sono disponibili numerosi anticorpi monoclonali per l’analisi CF di antigeni mieloidi e linfoidi specifici di lineage. La citometria a flusso consente la caratterizzazione di differenti antigeni su una singola cellula anche in caso di bassa densità di espressione. Il pannello antigenico diagnostico può essere variabilmente ampio, ma dovrebbe includere la valutazione dell’espressione di CD19, CD7, CD13, CD33, CD14, CD117, CD15 e CD34. I principali markers fenotipici della LAM sono riportati in Tabella VI. E’ importante sottolineare che lo studio CF deve integrare e non sostituire l’esame morfologico. La valutazione della percentuale delle cellule CD34+ non deve sostituire la valutazione morfologica della conta dei blasti, in quanto circa il 20% delle LAM sono CD34 negative e non sempre vi è corrispondenza tra cellule CD34+ e percentuale delle cellule blastiche. L’esame immunofenotipico può essere inoltre estremamente utile per valutare la malattia minima residua (MRD), in quanto un pattern immunofenotipico anomalo (c.d. LAIP) è presente in circa il 70-90% dei casi di LAM all’esordio ed è seguibile nelle diverse fasi terapeutiche (Paietta E, 2012).

 

Tabella VI: Principali Markers Immunofenotipici per la Diagnosi di LAM (Dohner H et al, 2022).

 

Analisi citogenetica e molecolare delle cellule blastiche

 

Queste indagini hanno acquisito un ruolo fondamentale nella valutazione di tutti i pazienti con nuova o sospetta diagnosi di LAM. Il 55-60% delle cellule leucemiche mostra anomalie cromosomiche acquisite non random (Morrissette JJ, Bagg A, 2011). In alcuni casi  specifiche anomalie cromosomiche sono associate a distinti sottotipi morfologici e immunofenotipici. Come chiaramente indicato dalle classificazioni WHO e ICC, specifiche anomalie citogenetiche hanno importanza diagnostica, prognostica e terapeutica (Byrd JC et al, 2002; Dohner H et al, 2022; Arber DA et al, 2022). Approssimativamente il 40% dei pazienti con LAM ha un cariotipo normale (LAM NK) senza anomalie citogenetiche identificabili né con le moderne tecniche di citogenetica né con il metodo di ibridazione in situ (FISH). Questi pazienti sono stati inizialmente classificati in una categoria di rischio intermedio con un tasso di sopravvivenza globale tra il 24% e il 42% (Mawad R, Estey EH, 2012). Numerosi studi hanno suggerito che alcuni marcatori molecolari possono definire piú accuratamente la prognosi di pazienti con LAM NK e che il trattamento (sia di induzione che post-remissionale) puo’ essere definito anche in base ai suddetti marcatori (Martelli MP et al, 2013; Bacher U et al, 2008; Becker H et al, 2010). Inoltre, alcune anomalie molecolari sono stabili e rilevabili quantitativamente e quindi risultano estremamente utili per il monitoraggio dinamico della malattia minima residua (MRD) oltre ad essere potenziali bersagli di terapie target (Garcés-Eisele J, 2012; Dohner H et al, 2022). Allo stato attuale, nella pratica clinica, devono essere studiate le mutazioni NPM1, FLT3 e CEPB-alpha, PML-RARA, CBF, IDH1 e IDH2 a scopo di definizione prognostica e/o in qualità di possibili target terapeutici (Dohner H et al, 2017; Dohner H et al, 2022; Marcucci G et al, 2010). Inoltre, è importante conservare campioni di midollo e di sangue periferico di ogni paziente con LAM in quanto materiale biologico potenzialmente utile per studi futuri.

La diagnosi di AML oggi include, pertanto, un approccio integrato della morfologia, dell’immunofenotipo e dell’analisi citogenetico-molecolare.

 

Presentazione clinica

 

I sintomi più precoci della LAM sono spesso aspecifici e possono comprendere astenia, febbre, infezioni ricorrenti, dispnea da sforzo, sindrome emorragica di variabile entità e sono dovuti alla progressiva insufficienza midollare determinata dalla espansione del clone leucemico. Meno frequentemente sono presenti epato-splenomegalia, linfoadenomegalie, ipertrofia gengivale da infiltrazione leucemica o altre localizzazioni extra-ematologiche. Alcuni pazienti possono lamentare dolore osseo piú spesso migrante (Stubbins RJ et al, 2022). L’iperleucocitosi massiva (leucociti > 100×109/l) è piuttosto rara (non oltre il 10% dei casi) e può associarsi a sindrome da lisi tumorale (TLS) e a segni e sintomi clinici di leucostasi; questi ultimi includono sintomi neurologici (alterazione dello stato di coscienza di grado variabile, cefalea, convulsioni, visione offuscata e/o ridotta) papilledema, trombosi mono o pluri-distrettuale, leucostasi polmonare (dispnea, cianosi, acidosi ipossica, emorragie polmonari) e, non raramente, emorragie dal tratto gastro-enterico. La TLS è una grave complicanza, che puo’ essere esacerbata dalla lisi indotta dalla chemioterapia di induzione, ed è caratterizzata da iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia ed insufficienza renale acuta (Montesinos P et al, 2008). In questi casi è fondamentale eseguire una terapia mirata e di supporto (Candoni A et al, 2020). Raramente, la LAM può esordire con la presenza di localizzazioni prevalentemente extra-midollari; in questi casi si parla di Sarcoma Mieloide. Le sedi più frequentemente coinvolte sono il tratto gastrointestinale, l’osso, i tessuti molli e la cute (Klco JM et al, 2011; Loscocco GG e Vannucchi AM, 2023). In rari casi (< 10%), si possono osservare localizzazioni extramidollari multiple (Figura III). Il sarcoma mieloide può insorgere de novo, può precedere o manifestarsi contemporaneamente alla comparsa di LAM con interessamento midollare o può rappresentare una recidiva della LAM o l’evoluzione leucemica di una MDS o di una malattia mieloproliferativa (Ohanian M, et al, 2013; Lazzarotto D et al, 2016).

 

Figura III. Sarcoma mieloide: localizzazione cutanea, mammaria e cerebellare.

 

Principali fattori prognostici e classi di rischio citogenetico molecolare

 

Età

 

L’età ancora oggi rappresenta un fattore prognostico indipendente molto importante e la prognosi della LAM peggiora progressivamente con l’avanzare dell’età alla diagnosi. Ulteriori fattori clinici (comorbidità) e biologico-molecolari contribuiscono a peggiorare ulteriormente l’outcome clinico della malattia nel paziente anziano (attualmente anagraficamente definito da un limite di età di 65 anni). In effetti, nella LAM dell’anziano sono più frequentemente presenti alterazioni citogenetiche sfavorevoli (cariotipo complesso, delezioni cromosoma 7, monosomie, etc) e una secondarietà a precedente emopatia. Nell’anziano è presente una maggiore espressione dei geni della multi-drug resistance (MDR), che rendono le cellule leucemiche meno responsive ai chemioterapici comunemente usati (Damiani D et al, 2023). Dal punto di vista clinico, inoltre, va sottolineata l’inferiore capacità dei pazienti anziani a tollerare gli effetti collaterali della chemioterapia, con conseguente più elevata morbidità e mortalità da terapia di induzione e consolidamento e limitazioni della possibilità di eseguire un trapianto di cellule staminali emopoietiche (allo-SCT) potenzialmente curativo (Ferrara F et al, 2008; Klepin HD et al, 2013; Ferrara F et al, 2013; Ferrara F et al, 2016). Negli ultimi anni sono stati proposti diversi indici di comorbidità e valutazioni della fitness del paziente anziano con LAM, allo scopo di definire il migliore approccio terapeutico in termini di bilancio efficacia-tollerabilità (Walter RB et al, 2011; Krug U et al, 2010; Ferrara F et al, 2013).

 

Citogenetica e biologia molecolare

 

Il ruolo prognostico di specifiche alterazioni cromosomiche e molecolari nella LAM è noto sin dagli inizi degli anni 80 ma ha subito, negli ultimi 10 anni, una marcata espansione delle conoscenze e sono stati acquisiti molti nuovi marcatori molecolari (in particolare FLT3, NPM1) estremamente importanti per la prognosi. È stata, inoltre, sviluppata una integrazione di questi marcatori in definite categorie citogenetico-molecolari di rischio, attualmente utilizzate anche per impostare il programma terapeutico (Dohner H et al, 2022; Stubbins RJ et al, 2022). La classificazione in 3 classi di rischio citogenetico-molecolare (basso rischio, rischio intermedio, alto rischio) più recentemente ridefinite dall’European Leukemia Net (ELN-22) sono riportate nella Tabella VII. Pazienti con LAM con t(8;21), inv(16) e t(16;16) (LAM-CBF positive), sono a rischio citogenetico-molecolare favorevole o basso e risultano particolarmente responsivi alla combinazione antracicline+citarabina e gemtuzumab-ozogamycin oltre che ad alte dosi di citarabina in terapia di consolidamento. Queste forme hanno una probabilità di guarigione nel 50-60% dei casi senza necessità di allo-SCT (Byrd JC et al, 2004; Bloomfield CD et al, 2004). Al contrario, la presenza di altre traslocazioni bilanciate, quali la t(6;9), le anomalie del cromosoma 3 ed il cariotipo complesso (cariotipo con 3 o più alterazioni citogenetiche concomitanti nel clone leucemico), é associata a prognosi sfavorevole sia per inferiore possibilità di ottenimento della remissione completa (RC) che per elevata probabilità di recidiva (Slovak ML et al, 2006; Lugthart S et al, 2008). Anche il cariotipo monosomico si associa ad un outcome molto sfavorevole, con alto tasso di recidiva anche dopo trapianto (Fang M et al, 2011). Dal punto di vista citogenetico, in circa il 40-50% delle LAM, non sono presenti anomalie cariotipiche (cd LAM Normal Karyotype-NK) (Moarii M, Papaemmanuil E, 2017). Negli ultimi anni, tuttavia, proprio nei pazienti con LAM NK, sono state spesso dimostrate importanti alterazioni molecolari (Medinger M, Passweg JR, 2017). Nella pratica clinica, almeno le mutazioni di nucleofosmina 1 (NPM1) e di fms-tirosina-chinasi (FLT3) devono essere investigate dato il loro notevole impatto prognostico e le implicazioni terapeutiche correlate (Falini B et al, 2005; Gale RE et al, 2008; Schnittger S et al, 2002; Thiede C et al, 2002; Whitman SP et al, 2001). Altre importanti mutazioni, in qualità di target terapeutici, sono oggi quelle di IDH1 e IDH2. I pazienti con mutazioni di NPM1 hanno un outcome piú favorevole, mentre le mutazioni di FLT3, che causano attivazione costituzionale del recettore e conseguente stimolazione della proliferazione cellulare, conferiscono una prognosi sfavorevole (Becker H et al, 2010; Bacher U et al, 2008). Quando tali mutazioni si presentano in associazione, la presenza della mutazione di FLT3 annulla o riduce l’effetto prognostico favorevole che ha la mutazione di NPM1 (Dohner K et al, 2005; Dohner H et al, 2022; Schlenk RF et al, 2008). Molte altre mutazioni sono state identificate e sono elencate in Tabella VII. L’impatto prognostico di una parte di queste anomalie molecolari rimane tuttora incerto, con risultati talora non omogenei riportati da diversi studi clinici. Ulteriori studi, e una revisione sistematica dei dati finora accumulati, saranno necessari per chiarire ulteriormente molti aspetti prognostici legati alle alterazioni molecolari e allo stato co-mutazionale. È interessante notare come, mentre alcune mutazioni possono essere riscontrate in associazione tra di loro, aumentando così l’eterogeneità molecolare, altre sembrano essere mutualmente esclusive, suggerendo che, in alcuni pazienti, queste possano essere “driver” critici per lo sviluppo della malattia e pertanto, come tali, importanti potenziali target terapeutici (Patel JP et al, 2012; Ley TJ et al, 2008; Papaemmanuil E et al, 2016). È probabile che, grazie alle moderne tecniche di sequenziamento genico (Next Generation Sequencing-NGS) e allo studio delle cellule staminali leucemiche più indifferenziate, vengano presto identificate nuove mutazione o nuovi profili di anomala espressione genica con ulteriore ridefinizione delle categorie prognostiche e con ulteriori potenzialità terapeutiche (Roboz GJ, Guzman M, 2009). Così come per le anomalie cromosomiche ricorrenti, sarà cruciale chiarire i meccanismi con cui le alterazioni molecolari possono influenzare la risposta alla terapia, riuscendo così a sviluppare trattamenti più mirati e individualizzati. Va inoltre tenuto in considerazione che l’estrema eterogeneità fenotipica della LAM potrebbe essere condizionata anche da alterazione dei profili di espressione dei microRNA e dalla alterazione di meccanismi epigenetici di regolazione dell’espressione genica (Oki Y, Issa JP, 2010; Melnick AM, 2010; Hackanson B et al, 2008).

 

Tabella VII: Classificazione citogenetico-molecolare prognostica delle LAM secondo i criteri ELN (European Leukemia Net) 2022 (Dohner H et al, 2022).

 

Clearance precoce dei blasti

 

Un fattore potenzialmente utile nella pratica clinica è la valutazione precoce della percentuale di blasti midollari dopo la somministrazione della chemioterapia di induzione. È stato dimostrato che un valore soglia del 10% al giorno 14-15 dall’inizio della chemioterapia ha un importante valore prognostico (Kern W et al, 2003). La rapidità con cui i blasti vengono eliminati dal midollo osseo in risposta al primo ciclo di chemioterapia rappresenta una chiara indicazione della chemiosensibilità (Arellano M et al, 2012). I dati derivanti dall’analisi morfologica della percentuale di blasti midollari devono essere confermati dalla quantificazione CF della quota blastica (Gianfaldoni G et al, 2006). La combinazione della valutazione precoce midollare morfologica e di quella CF potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti con cariotipo intermedio nei quali la valutazione della prognosi risulta attualmente difficile, soprattutto nei casi NPM1 negativi e senza altri marcatori molecolari.

 

Valutazione della Malattia Minima Residua (MRD)

 

Oggi la valutazione della MRD post-induzione, consolidamento e pre- e post-trapianto, è diventata essenziale per verificare la qualità e profondità della risposta ottenuta e guidare il programma terapeutico (c.d. MRD dinamica). I principali marcatori e metodi di rilevamento della MRD, nonché la loro sensibilità e applicabilità, sono riportati nella Tabella VIII. La Tabella IX riporta invece i principali time point di rilevamento raccomandati, in base anche al tipo di LAM, al marcatore usato e alla metodica (Dohner H et al, 2022; Buccisano F et al, 2012; Walter RB et al, 2011).

 

Tabella VIII: Principali Metodi e Marcatori per il rilevamento della MRD nella LAM (Dohner H et al, 2022).

 

Tabella IX: Valutazione dinamica della MRD, principali time points e marcatori molecolari di MRD  (Dohner H et al, 2022).

 

Terapia

 

Introduzione

 

La terapia della LAM, per molti anni, è stata attuabile solo in pazienti in buone condizioni generali e ha incluso pochi farmaci (sostanzialmente antracicline e citarabina). Oggi la terapia della LAM è molto più complessa ed è sostanzialmente guidata dai seguenti parametri: rischio citogenetico-molecolare alla diagnosi, espressione di alcuni target terapeutici nelle cellule leucemiche, fitness del paziente (condizionata pesantemente da comorbidità ed età) e valutazione della MRD (Stubbins RJ et al, 2022; Venditti A et al, 2023). Numerosi farmaci sono disponibili nella pratica clinica, nelle varie fasi terapeutiche e altri sono in fase di sperimentazione (Figura IV). Il primo snodo decisionale, nell’algoritmo terapeutico di una LAM, resta oggi la valutazione della fitness (paziente FIT o UNFIT) per una chemioterapia intensiva. I principali criteri di valutazione della fitness usati sono ancora quelli SIES-SIE-GITMO 2013 (Ferrara F et al, 2013; Venditti A et al, 2023).

Negli ultimi anni sono state redatte, da parte di diversi gruppi cooperatori, linee guida diagnostico-terapeutiche per le LAM che tengono conto, in parte, anche dello stato prescrittivo di alcuni farmaci nei diversi paesi. Le linee guida di maggiore riferimento sono quelle del gruppo ELN 2022, della Società Italiana di Ematologia (SIE) e le linee guida della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) (Dohner H et al, 2022; Linee Guida SIE 2022; Heuser M et al, 2020).

 

Figura IV: Principali classi di farmaci target e/o innovativi nelle LAM (Davis JR, 2018).

 

Terapia di induzione e di consolidamento nel paziente fit per chemioterapia intensiva

 

Il programma terapeutico delle LAM nel paziente fit comprende una Fase di Induzione della Remissione, seguita da una fase di Consolidamento (con 2-3 cicli di chemioterapia) e da una ulteriore fase di Mantenimento o di ulteriore consolidamento con trapianto (Stubbins RJ et al, 2022; Dohner H et al, 2022; Rowe JM et al, 2008). L’allo-SCT è indicato nelle LAM ad alto rischio citogenetico-molecolare e in molti casi inclusi nella categoria a rischio intermedio. Per molti anni la chemioterapia di induzione della LAM, in pazienti fit, é consistita in una combinazione di antraciclina (generalmente daunorubicina o idarubicina) per via endovenosa per 3 giorni associata ad una infusione continua di citarabina per 7 giorni consecutivi (c.d. Schema 3+7) (Berman E et al, 1991; Murphy T et al, 2017). Tuttavia, negli ultimi 5-8 anni, molti nuovi farmaci sono stati sperimentati e in parte approvati ed entrati nella pratica clinica (Ferrara F, 2012; Garcia JS et al, 2017; Percival ME e Estey E, 2017; Perl AE, 2017; Erba HP et al, 2023; Stein EM et al, 2021; Stubbins RJ et al, 2022) (Figura V, Tabella X). In particolare, per i pazienti FLT3-ITD e TKD mutati è stata introdotto, in associazione allo schema 3+7, l’inibitore midostaurina (dal giorno +8 al giorno +21 del ciclo); tale farmaco è stato approvato in base ai risultati dello studio di fase III Ratify che ha dimostrato un netto vantaggio, in termini di sopravvivenza, nel braccio sperimentale rispetto al braccio placebo (Dohner H et al, 2022; Stone RM et al, 2017). Per i pazienti con rischio citogenetico-molecolare basso o intermedio è stato approvato, in associazione con lo schema 3+7, il gemtuzumab-ozogamicinin sulla base dei dati dello studio ALFA0701 (Castaigne S et al, 2012; Burnett AK et al, 2012). Inoltre, per i pazienti con LAM therapy-related e per le forme secondarie a MDS o con caratteristiche morfologiche di secondarietà è stata approvato, in prima linea, il farmaco CPX 351 (formulazione liposomiale con citarabina e daunorubicina in rapporto 5:1) (Dohner H et al, 2022; Chen EC et al, 2018). Nella Tabella X sono riportati alcuni dati riassuntivi degli studi che hanno portato alla approvazione di queste terapie. Alcuni centri ematologici in Italia e negli USA (incluso MDACC) utilizzano, per i pazienti ad alto rischio citogenetico–molecolare o per quelli non ricompresi nelle indicazioni dei farmaci sopra citati, schemi di induzione contenenti fludarabina (FLAI, FLAIE, FLAG), essendo questo farmaco non coinvolto in meccanismi di multidrug resistance (MDR) (Burnett AK et al, 2010). I dettagli relativi ai dosaggi dei farmaci, agli schemi terapeutici e i criteri per definire la risposta alla terapia, sono disponibili nella recente pubblicazione “Diagnosis and Management of AML in Adults: 2022 ELN Recommendations” (Dohner H et al, 2022). Per quanto riguarda il sottotipo specifico di LAM Promielocitica (t(15;17); PML-RARA positiva) la terapia standard di induzione e consolidamento prevede la combinazione di Acido All-Trans-retinoico (ATRA) e Triossido di Arsenico (ATO). Tale terapia è in grado di dare un altissimo rate di RC e di garantire una sopravvivenza libera da malattia, a 5 anni, superiore al 90% (Lo Coco F et al, 2023; Lallemond-Breitenbach V et al, 1999). Nei pazienti responsivi alla chemioterapia, che hanno ottenuto una remissione completa (CR) o incompleta (Cri) secondo i criteri 2022 ELN AML, l’eventuale indicazione e il tipo di terapia post-consolidamento (osservazione, mantenimento, allo-SCT) deve tener conto di vari fattori tra cui i principali sono: il rischio citogenetico-molecolare alla diagnosi, la persistenza o meno di MRD, le complicanze intercorse e l’età del paziente. L’opzione allo-SCT è consolidata per i casi ad alto rischio citogenetico-molecolare e per tutti i pazienti a rischio intermedio MRD-positivi; non è invece considerato, in prima linea (concordi tutte le principali linee guida e raccomandazioni), per i pazienti a basso rischio citogenetico-molecolare. Oggi è inoltre approvata una terapia di mantenimento con azacitidina orale per pazienti adulti con LAM che abbiano conseguito una RC dopo terapia d’induzione, associata o meno a trattamento di consolidamento, e che non siano candidabili, o decidano di non sottoporsi, al trapianto (Wei AH et al, 2021).

 

Terapia nel paziente unfit

 

Le opzioni terapeutiche per la LAM di pazienti di età superiore a 65 anni, sino a 10 anni or sono, erano molto limitate (Stubbins RJ et al, 2022). Pochi pazienti potevano ricevere la chemioterapia intensiva, e ove non ci fosse questa possibilità, le aspettative di vita si riducevano a settimane o pochi mesi. La terapia disponibile era di contenimento e palliativa con farmaci quali la idrossiurea, la 6-mercaptopurina, la citarabina a basse dosi e il supporto trasfusionale eritrocitario e piastrinico (Babakhanlou R et al, 2023). Negli anni piu’ recenti sono entrati nella pratica clinica gli agenti demetilanti (azacitidina e decitabina) che, in monoterapia, hanno permesso di ottenere, in un 20-25% dei casi, una CR e in una percentuale maggiore (intorno al 40% dei casi trattati) una stabilizzazione della malattia e un aumento della sopravvivenza (Dombret H et al, 2015; Fenaux P et al, 2010; Kantarjan HM et al, 2012; Lubbert M et al, 2012). Gli studi più cospicui sono stati fatti con azacitidina, prima nella LAM con una quota di blasti midollari inferiori al 30% e quindi successivamente in pazienti con blastosi midollare superiore al 30% (Dombret H et al, 2015; Fenaux P et al, 2010; Babakhanlou R et al, 2023). Entrambi questi studi hanno documentato una superiorità, in termini di sopravvivenza (OS) mediana e di tasso di CR, nel braccio azacitidina, rispetto al braccio di controllo, che poteva contemplare diverse opzioni preselezionate dallo sperimentatore quali citarabina a basse dosi sottocute, idrossiurea, solo terapia di supporto o, nei casi piú fit, chemioterapia intensiva. La terapia con farmaci demetilanti richiede una somministrazione del ciclo ogni 28 giorni (posologia di 75 mg/m2 sc per 7 giorni per azacitidina e di 20 mg/m2 iv per 5 giorni per decitabina). Numerosi studi di real life hanno documentato che i 2 demetilanti sono sostanzialmente sovrapponibili per efficacia e profilo di tollerabilità. Oggi, nel paziente anziano e unfitt per chemioterapia intensiva, i demetilanti da soli si utilizzano solo nei pazienti piú fragili o geronti; in tutti gli altri la terapia di prima linea è oggi costituita da azacitidina+venetoclax (farmaco anti BCL-2) dimostratosi in grado di aumentare considerevolmente (sino al 50-60%) il tasso di RC e la OS mediana (da 8-9 mesi a 15 mesi) rispetto ai demetilanti da soli (DiNardo CD et al, 2020). Questa terapia di combinazione è diventata oggi lo standard of care della terapia delle LAM nel paziente anziano e/o unfit per chemioterapia intensiva (Figura V). Molti altri farmaci sono in fase di sperimentazione o in fase di commercializzazione sia da soli che in combinazione (Figura IV, Figura V, Tabella X). Tra le combinazioni che saranno a breve a disposizione dei pazienti unfit, va sicuramente menzionata l’associazione azacitidina+ivosidenib, recentemente approvata dagli enti regolatori Europei (EMA), e indicata per pazienti unfit con LAM con mutazione di IDH1 (Issa GC, DiNardo CD, 2021; Montesinos P et al, 2022). Tra gli altri farmaci molto promettenti vanno menzionati il magrolimab (un anticorpo anti CD45), gli inibitori di FLT3 (in particolare il gilteritinib e il quizartinib) e altri inibitori di IDH1 e 2 (quali enasidenib e olutasidenib) (Stubbins RJ et al, 2022; DiNardo CD et al, 2018; Burnett AK, 2013; Ragon BK e DiNardo CD, 2017).

 

Terapia di supporto

 

Negli ultimi anni importanti progressi sono stati fatti anche nella terapia di supporto per la LAM. Tra questi la disponibilità e l’utilizzo di antibatterici ad ampio spettro e di antivirali più efficaci e meno tossici, e l’introduzione di nuovi farmaci antifungini quali il posaconazolo, l’isavuconazolo, le echinocandine che si sono aggiunti alla amfotericina liposomiale e al voriconazolo (di meno recente introduzione). Grazie al miglioramento della terapia di supporto la mortalità in induzione delle LAM (dovuta prevalentemente ad infezioni) è oggi spesso inferiore al 6-8%.

 

Cenni di terapia nel paziente con LAM recidiva/refrattaria

 

La prognosi dei pazienti con LAM recidivata o peggio refrattaria è estremamente severa e ad oggi, meno del 20% di questi pazienti sono vivi a 5 anni (Ferrara F et al, 2004; Rashidi A et al, 2018; Lazzarotto D et al, 2016; Stubbins RJ et al, 2022). L’obiettivo della terapia c.d. di salvataggio, in questi casi, ove possibile (tenuto conto anche dell’età e delle comorbidità) è di portare il paziente ad un allo-SCT che rappresenta l’unica opzione con intento curativo in questi casi. Ove possibile i pazienti vanno inclusi in protocolli sperimentali con nuovi farmaci. Se la recidiva non è precoce (almeno 12-18 mesi dalla precedente RC) puó essere ripetuto un ciclo di polichemioterapia intensiva a base di antracicline e citarabina. Tra i cicli di salvataggio piú usati si annoverano il ciclo FLAI o FLAG (comprendente fludarabina, citarabina, idarubicina +/- G-CSF) e lo schema MEC (mitoxantrone, citarabina, etoposide). L’obiettivo è di ottenere una seconda RC morfologica con o senza presenza di MRD, in modo da portare il paziente ad allo-SCT con la minore quantità di malattia possibile (Feldman EJ et al, 2012). Attualmente, per i casi recidivati FLT3-positivi è approvato, sulla base dei dati favorevoli dello studio di fase III Admiral, il gilteritinib (inibitore orale di FLT3) (Perl AE et al, 2019). Altre opzioni di salvataggio sono le combinazioni demetilante+venetoclax o, per i pazienti piú giovani, combinazioni FLAI-venetoclax, attualmente testate in studi di Fase II, estremamente promettenti.

 

Tabella X: Recenti Terapie Approvate nelle LAM, effetti sulla OS (rispetto al braccio di controllo) e principali tossicità (Stubbins RJ et al, 2022).

 

Figura V: LAM-ALGORITMO TERAPEUTICO 2023 in base al tipo di LAM e alla eligibilità del paziente a chemioterapia intensiva (Bhansali RS et al, 2023). Legenda. GO=Gemtuzumab-Ozogamicin; HMA/VEN=Azacitidina/Venetoclax; IC= chemioterapia intensive; AZA/IVO=Azacitidina/Ivosidenib; ENA=Enasidenib; IVO=Ivosidenib.

 

Key-points

 

  • Le conoscenze biologiche nell’ambito della LAM hanno subito una grossa accelerazione negli ultimi anni. Questo ha portato a migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti e ad individuare nuovi substrati per terapie target caratterizzate da elevata selettività, efficienza e minore tossicità.
  • Nel 2022 sono stati aggiornati i criteri classificativi della LAM con introduzione di ulteriori sottotipi (es AML TP53-mutate), riduzione per alcuni sottotipi specifici della quota blastica al 10%, predisposizione di un algoritmo diagnostico-classificativo gerarchico (Tabella IV). Alcune incongruità tra le 2 classificazioni (ICC e WHO) necessiteranno di essere colmate.
  • Nel paziente elegibile per chemioterapia intensiva il programma di induzione, secondo le linee guida, deve tener conto del profilo biologico-molecolare con introduzione degli FLT3-inibitori nei casi mutati, del GO nei casi a rischio intermedio o basso, del CPX-351 per le forme secondarie a MDS e therapy related.
  • Nei pazienti unfit, la pregressa assenza di terapie efficaci, è stata parzialmente colmata, prima dai demetilanti in monoterapia (decitabina o/e azacitidina) e piú recentemente dalle associazioni con demetilanti+venetoclax e demetilanti+IDH inibitori per le forme IDH1 o IDH2 mutate (enasidenib, ivosidenib, olutasidenib).
  • La valutazione dinamica della MRD ha assunto un ruolo sempre più importante per definire la prognosi e guidare il programma terapeutico.
  • L’allo-SCT nella LAM mantiene un ruolo terapeutico molto importante, specie nei pazienti a rischio citogenetico-molecolare alto ed intermedio.
  • Molti nuovi farmaci sono in fase pre-clinica, molte sperimentazioni sono in atto. Per i pazienti resistenti/ricaduti FLT3-mutati, gilteritinib è una realtà nella pratica clinica. Associazioni FLAI+venetoclax sono in fase di avanzata sperimentazione in questo setting. Tra gli inibitori di IDH1, olutasidenib è molto promettente.
  • La terapia di supporto è ulteriormente migliorata grazie a nuovi antibatterici efficaci anche su germi multiresistenti e ad antimicotici ad ampio spettro e disponibili sia in formulazione iv che orale (es. isavuconazolo).
  • È aumentata l’attenzione nei confronti del supporto psicologico ai pazienti e si stanno sviluppando dei programmi mirati di cure palliative precoci.
  • Dai punti precedenti deriva che sarà inevitabile un aggiornamento rapido e costante dell’approccio diagnostico-terapeutico della LAM.

 

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A cura di:

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

Clinica Ematologica, Università di Modena e Reggio Emilia - UNIMORE

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