24-26 ottobre 2018, Marsiglia – ECTH 2018

6 Settembre 2018

Obinotuzumab in the treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

24 Settembre 2018

Leucemia mieloide acuta

Pubblicato da Felicetto Ferrara il 20 Settembre 2018

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EPIDEMIOLOGIA

La LAM è la leucemia più comune nell’adulto rappresentando circa il 3% di tutti i casi di cancro e il 25% di tutte le leucemie. Nel mondo l’incidenza di LAM è maggiore negli Stati Uniti, in Australia ed Europa occidentale (Siegel R et al, 2012 PubMed). Il tasso di incidenza di LAM è approssimativamente 3,4 per 100,000 persone negli Stati Uniti (2.5 per 100,000 quando valutato per età della popolazione mondiale standard) con maggiore frequenza nel sesso maschile. La LAM può insorgere in ogni età, con maggior incidenza in individui con età maggiore di 65 anni (Figura I). I pazienti con nuova diagnosi di LAM hanno una età mediana di 65 anni e la malattia è solo raramente diagnosticata prima dei 40 anni; quindi l’incidenza aumenta progressivamente con l’età (Thein MS et al, 2013).

Figura I: Aumento d’incidenza della LAM con l’età: l’incidenza più elevata è intorno a 70 anni.

EZIOLOGIA E PATOGENESI

L’insorgenza di LAM è stata associata a numerosi fattori di rischio (Tabella I), in particolare all’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici che danneggiano il DNA; in realtà, una storia chiara di contatto con una riconosciuta sostanza cancerogena è inusuale nei pazienti con LAM (Deschler B, Lubbert M, 2006 PubMed). Al contrario, due forme distinte di LAM sono state descritte dopo esposizione a chemioterapici. I pazienti esposti ad agenti che bloccano le topoisomerasi II, come le antracicline e le epipodofillotossine, sviluppano in genere una malattia rapidamente proliferativa spesso a carico della serie monocitaria e con alterazioni citogenetiche che coinvolgono il gene MLL al cromosoma 11q23, con intervallo di tempo che varia da alcuni mesi ad 1-2 anni dal trattamento con questi agenti (Deschler B, Lubbert M, 2006 PubMed).

Tabella I: Principali fattori di rischio associati ad insorgenza di LAM.

Più comune è il sottotipo che insorge dopo trattamento con agenti alchilanti e/o radioterapia, la cui incidenza ha un picco 5-6-anni dopo l’esposizione ed è caratterizzato da precessione mielodisplastica con cariotipo complesso e delezione di tutto o parte dei cromosomi 5 e 7 (Godley LA, Larson RA, 2008). È da rilevare che queste stesse alterazioni e un simile andamento clinico si osservano più spesso nei pazienti anziani, probabilmente in seguito ad ancora non quantificabili ripetute esposizioni a cancerogeni inquinanti che contribuiscono allo sviluppo di LAM in età avanzata. È stato recentemente dimostrato che alcune mutazioni somatiche (IDH1, IDH2, TP53, DNMT3A, TET2 e “spliceosome genes”) sono correlate a un rischio significativamente maggiore di indurre LAM (Desai P et al, 2018). Nell’anziano, inoltre, c ben noto il fenomeno della “age related clonal hemopoiesis (ARCH)”, una condizione associata alla presenza di varie mutazioni leucemogeniche, ma non necessariamente legata allo sviluppo di LAM (Abelson S et al, 2018). In età pediatrica, disordini genetici costituzionali sono importanti fattori di rischio associati allo sviluppo di LAM (Tabella I). I bambini affetti da sindrome di Down hanno un rischio 10-20 volte superiore di sviluppare una leucemia acuta. Altre malattie ereditarie associate alla LAM includono la sindrome di Klinefelter, la sindrome di Li-Fraumeni, l’anemia di Fanconi e la neurofibromatosi multipla (Deschler B, Lubbert M, 2006 PubMed). Il meccanismo con cui in questi pazienti i distinti sottotipi di insufficienza emopoietica e di neoplasie si sviluppano sono ancora oggetto di investigazione, in particolare per quanto concerne il contributo di polimorfismi ereditari nella capacità di metabolizzare differenti tossine e a riparare i danni del DNA (D’andrea AD, 2010 PubMed).
Usando vari modelli in vitro e preclinici è stato dimostrato che una serie di mutazioni multistep sono necessarie per generare una LAM (Figura II), con evidenze che suggeriscono che per la leucemogenesi sono necessarie mutazioni attivanti geni di classe I che attivano il meccanismo di trasduzione del segnale e inducono la proliferazione cellulare in cooperazione con mutazione di geni di classe II, che alterano fattori di trascrizione e compromettono la normale differenziazione (Link DC, 2012 PubMed; Marcucci G et al, 2011 PubMed). Mutazioni che portano all’attivazione di recettori di tirosina chinasi quali FLT3, c-kit e al meccanismo di signaling di RAS fanno parte di mutazioni di classe I, mentre RUNX1/ETO, CBFbeta/MYH11 e PML/RAR alpha, che sono trascritti ibridi di fusione generati da ben note anomalie cromosomiche ricorrenti quali t(8;21), inv(16) e t(15;17) rispettivamente, rappresentano esempi di mutazione di classe II (Gilliland DG et al, 2004 PubMed). Anche mutazioni dei fattori di trascrizione RUNX1, C/EBP alpha e MLL ricadono in questo gruppo. Una terza classe di geni che codificano modificatori epigenetici, che include DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2, ASXL1 e EZH2, sembra a sua volta giocare un ruolo preminente nella patogenesi della LAM, sebbene il meccanismo con cui queste aberrazioni contribuiscono al fenotipo leucemico è scarsamente conosciuto. Allo stato attuale sono riconosciute almeno 9 classi di mutazioni (Tabella II), alcune strettamente cooperanti, altre mutualmente esclusive e la conoscenza è in continua evoluzione (vedi approfondimento di genetica molecolare). È da notare che diverse di queste anomalie sono associate a prognosi peggiore e sono maggiormente frequenti nei pazienti più anziani (Shen Y et al, 2011 PubMed). Mentre molte mutazioni che contribuiscono alla patogenesi della LAM sono ancora non definite e la relazione tra meccanismo di mutazione e fenotipo epigenetico è tutt’altro che chiara, è stato di recente dimostrato che in quasi tutti i tipi di LAM esiste almeno una mutazione potenzialmente driver e che un complesso network di eventi genetici contribuisce alla patogenesi della malattia nel singolo paziente. Il genoma della LAM ha meno mutazioni di quello di molti altri tumori dell’adulto, con una media di solo 13 mutazioni e 5 mutazioni per gene. Modelli di cooperazione e mutua esclusività suggeriscono una forte relazione biologica tra disregolazione di specifici geni e distinte categorie di LAM (Cancer Genome Atlas Research Network, 2013 PubMed).

Figura II: Modello di leucemogenesi “two hits”, basato sulla cooperazione di due differenti classi di mutazioni.

Tabella II: Classi di mutazioni coinvolte nella patogenesi della LAM.

È noto che la LAM è sia dal punto di vista clinico che bio-molecolare una malattia molto eterogenea con esordio e outcome clinico differente nei vari sottotipi morfologici e citogenetici. Recenti analisi molecolari hanno ampliato le nostre capacità di comprendere questa eterogeneità con potenziale applicazione verso nuove possibilità terapeutiche. E’ interessante che sebbene molti blasti leucemici nel singolo paziente mostrino simili aspetti morfologici, solo lo 0,5 % circa di queste cellule con un fenotipo immaturo CD34+/CD38- hanno la capacità di formare colonie in vitro e generare leucemia in topi con immunodeficienza. Queste cellule, definite clonogeniche, mostrano molti aspetti comuni alle normali cellule staminali ematopoietiche, inclusa la presenza di meccanismi di resistenza a una varietà di farmaci citotossici (Hoang VT et al, 2012 PubMed; Pandolfi A et al, 2013 PubMed). Sulla base di sofisticate analisi molecolari, è stato dimostrato che alla diagnosi sono presenti multipli sottocloni con differenti pattern di anomalie molecolari, con la successiva eventuale espansione, sotto la spinta selettiva di cicli di trattamento chemioterapico, di differenti subcloni (Walter MJ et al, 2012 PubMed; Ding L et al, 2012 PubMed). La eterogeneità delle cellule leucemiche di un singolo paziente ha ovvie implicazioni sull’uso e lo sviluppo di terapie “targeted” verso i prodotti di queste mutazioni genetiche; inoltre l’eterogeneità delle cellule staminali leucemiche può anche vanificare l’efficacia di specifici anticorpi e agenti farmacologici (Perl AE, 2017).

DIAGNOSI E CLASSIFICAZIONE DELLA LAM

L’osservazione al microscopio ottico ancora oggi rimane il metodo fondamentale per la diagnosi ed una prima sottoclassificazione della LAM. L’esame di campioni di sangue periferico e di midollo osseo colorati con il metodo Wright-Giemsa o May-Grunwald-Giemsa consente una diagnosi iniziale rapida e frequentemente conclusiva. Infatti, con la semplice indagine morfologica, la maggior parte dei casi di LAM e di leucemia acuta linfoblastica (LAL) può essere accuratamente diagnosticata. In alcuni casi di leucemie acute scarsamente differenziate il quadro morfologico può essere equivoco richiedendo studi ulteriori. La colorazione citochimica può essere utile nel distinguere le LAM scarsamente differenziate dalla LAL e in determinati sottotipi di LAM. La mieloperossidasi (MPO) e il Sudan nero B sono le metodiche citochimiche più comunemente utilizzate. Nella maggior parte dei casi di LAM una proporzione variabile di cellule leucemiche (blasti) presenta positività alla MPO e al Sudan nero B mentre entrambe le colorazioni sono costantemente negative nella LAL. Con l’aggiunta della citochimica all’indagine morfologica la maggior parte dei casi di leucemia acuta può essere appropriatamente diagnosticata come LAM o LAL. Secondo i criteri del gruppo cooperativo FAB (French-American-British), la classificazione delle LAM era esclusivamente basata sulla morfologia, i livelli di differenziazione tra differenti linee cellulari e sul grado di maturazione (Bennett JM et al, 1985b PubMed). Più recentemente, i criteri WHO (Tabella III) incorporano ed integrano la morfologia, la citogenetica e la biologia molecolare nel tentativo di elaborare una classificazione che sia universalmente applicabile e prognosticamente valida (Vardiman JW et al, 2009 PubMed; Arber DA et al, 2016).

Tabella III: Classificazione WHO della LAM.

Le differenze più significative tra la classificazione WHO e la FAB è che la WHO richiede come requisito alla diagnosi che la percentuale di blasti sia almeno il 20% nel sangue periferico e nel midollo osseo, rispetto al 30% della FAB. Questo valore di fatto elimina la categoria “anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione” (RAEB-t) che era proposta dalla classificazione FAB delle SMD, nella quale RAEB-t era definita da una percentuale di blasti midollari tra 20% e 29%. Nella classificazione WHO, RAEB-t non è più considerata come una entità clinica distinta e viene ad essere inclusa nella categoria LAM con displasia multilineare come “LAM con displasia multilineare. Sebbene la riduzione della quota blastica al 20% non sia stata unanimemente condivisa, diversi studi indicano che la sopravvivenza nei casi con percentuale di blasti tra il 20 e il 29% è sostanzialmente sovrapponibile a quelli con oltre il 30%. Inoltre va ricordato che la diagnosi di LAM di per sé non implica l’avvio di una chemioterapia aggressiva in quanto, oltre alla percentuale dei blasti, la decisione sull’opportunità e il tipo di trattamento deve essere basata su una serie di fattori che includono l’età, una precedente storia di MDS, il quadro clinico, la progressione della malattia e, soprattutto nei pazienti anziani e/o con comorbidità, la volontà del paziente.
Il lineage della maggior parte dei casi di leucemia acuta morfologicamente e citochimicamente poco o non caratterizzati possono essere accuratamente definiti dall’analisi immunofenotipica. La citometria a flusso multiparametrica è la metodica preferita per l’esame immunofenotipico delle leucemie acute (Kern W et al, 2010 PubMed). Sono disponibili un gran numero di anticorpi monoclonali per l’analisi citofluorimetrica di antigeni mieloidi e linfoidi specifici di linea e va sottolineato che i campioni di sangue e di midollo osseo sono particolarmente idonei poiché le cellule si trovano naturalmente in sospensione liquida. La citometria a flusso multicolore consente la caratterizzazione di differenti antigeni su una singola cellula, con una precisa caratterizzazione delle cellule leucemiche anche in caso di bassa densità di espressione. La colorazione immunoistochimica può essere usata per studiare l’immunofenotipo delle leucemie acute quando sono disponibili solo campioni di biopsia ossea. Il pannello antigenico diagnostico può essere variabilmente ampio, ma deve almeno includere la valutazione dell’espressione di CD19, CD7, CD13, CD33, CD14, CD117, CD15 e CD34. E’ importante notare che lo studio immunofenotipico non deve mai essere usato in sostituzione dell’esame morfologico; inoltre la conta delle cellule CD34+ non deve sostituire la valutazione morfologica della conta dei blasti, in quanto circa il 20% delle LAM sono CD34 negative e non sempre vi è corrispondenza tra cellule CD34+ e cellule blastiche.
Al contrario l’esame immunofenotipico può essere estremamente utile per valutare la malattia minima residua, in quanto un pattern immunofenotipico anomalo è presente in circa il 90% dei casi di LAM (Paietta E, 2012 PubMed).
L’analisi citogenetica delle cellule in metafase è una componente fondamentale della valutazione di tutti i pazienti con nuova o sospetta diagnosi di LAM, poiché il 55-60% delle cellule tumorali mostra anomalie cromosomiche acquisite non random (Morrissette JJ, Bagg A, 2011 PubMed). In alcuni casi (Tabella IV) specifiche anomalie cromosomiche sono associate in maniera specifica a distinti sottotipi morfologici e immunofenotipici. Come anche suggerito dalla classificazione WHO, specifiche anomalie citogenetiche hanno importanza diagnostica, prognostica e terapeutica (Fang M et al, 2011 PubMed; Byrd JC et al, 2002 PubMed; Grimwade D et al, 2010b PubMed; Slovak ML et al, 2000 PubMed). Approssimativamente il 40% dei pazienti con LAM mostra cariotipo normale (LAM NK) senza anomalie citogenetiche identificabili con le moderne tecniche di citogenetica e con il metodo di ibridazione in situ (FISH). Questi pazienti sono stati inizialmente classificati in una categoria di rischio intermedio con un tasso di sopravvivenza globale tra il 24% e il 42% (Mawad R, Estey EH, 2012 PubMed). Recentemente, numerosi studi retrospettivi hanno suggerito che alcuni marcatori molecolari possono identificare pazienti LAM NK a buona o cattiva prognosi e che il trattamento (almeno post-remissionale) deve essere definito in base ai suddetti marcatori (Martelli MP et al, 2013 PubMed). Alcune anomalie molecolari si sono dimostrate utili per il monitoraggio della malattia minima residua e potenziali bersagli di terapie mirate (Garcés-Eisele J, 2012 PubMed). Allo stato attuale, nella pratica clinica devono essere studiate le mutazioni NPM1, FLT3 e CEPBAalpha. Infine si raccomanda di conservare i campioni di midollo e di sangue periferico di ogni paziente con LAM per raccogliere materiale biologico potenzialmente utile per studi futuri. Un approccio integrato alla diagnosi di LAM è mostrato in Figura III.

Tabella IV: Reperti citogenetici più frequenti nelle LAM.

Figura III: Diagnosi integrata di LAM con differenti metodiche diagnostiche.

PRESENTAZIONE CLINICA DELLA LAM

I sintomi più precoci della LAM mimano generalmente quelli dell’influenza o di altre malattie molto più frequenti. In seguito, prevalgono quelli dovuti all’insufficienza midollare provocata dalla progressiva espansione del clone leucemico. La maggior parte dei pazienti lamenta astenia, dispnea da sforzo, comparsa di ecchimosi e/o altre manifestazioni emorragiche e febbre, quasi sempre in assenza di infezioni documentate. Meno frequentemente si riscontrano epato-splenomegalia, linfomegalie, ipertrofia gengivale. Alcuni pazienti lamentano dolore osseo migrante. Solo in casi eccezionali, la diagnosi viene effettuata in corso di esami di routine. L’iperleucocitosi (leucociti > 100x10E9/l) è piuttosto rara (non oltre il 10% dei casi) e può associarsi a sindrome da lisi tumorale (TLS) e a segni e sintomi clinici di leucostasi; questi ultimi includono sintomi neurologici (cefalea, convulsioni, visione offuscata, coma, emorragia cerebrale), papilledema, trombosi mono o pluri-distrettuale, leucostasi polmonare (dispnea, cianosi, acidosi ipossica, emorragie polmonari) e, non raramente, emorragie dal tratto gastro-enterico. La TLS è una grave complicanza, indotta o esacerbata dalla chemioterapia di induzione, caratterizzata da iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia ed insufficienza renale acuta (Montesinos P et al, 2008). Raramente, la LAM può esordire con la presenza di una massa extramidollare , denominata sarcoma granulocitico (GS). Le sedi più frequenti sono la cute, il tratto gastrointestinale, l’osso, diversi tessuti molli e i testicoli (Klco JM et al, 2011 PubMed). In casi eccezionali (< 10%), si possono osservare localizzazioni multiple. La massa tumorale (Figura IV) è composta da cellule mieloidi in varia fase di differenziazione, con variabile predominanza di mieloblasti. Il sarcoma granulocitico può insorgere de novo, può precedere o manifestarsi contemporaneamente alla comparsa di LAM o può rappresentare l’evoluzione blastica di una MDS o di una malattia mieloproliferativa (Ohanian M, et al, 2013 PubMed).

Figura IV. Sarcoma mieloide: localizzazione cutanea, mammaria e cerebellare.

FATTORI PROGNOSTICI

Età

L’età ancora oggi rappresenta il fattore prognostico più importante della LAM, in quanto la prognosi della malattia peggiora progressivamente con l’avanzare degli anni alla diagnosi. Fattori clinici e biologici contribuiscono a peggiorare l’outcome clinico della malattia nel paziente anziano. Infatti, oltre i 60 anni è più frequente la presenza di citogenetica sfavorevole e di malattia secondaria a precedente emopatia; inoltre nell’anziano è dimostrata una maggiore espressione dei geni della multiple drug resistance (MDR), che rendono le cellule leucemiche meno responsive alla chemioterapia. Dal punto di vista clinico, va sottolineata l’inferiore capacità dei pazienti anziani a sopportare gli effetti collaterali della chemioterapia, con più elevata morbidità e mortalità da terapia di induzione e consolidamento e trapianto di cellule staminali emopoietiche (Ferrara F et al, 2008 PubMed; Klepin HD et al, 2013 PubMed; Ferrara F et al, 2013 PubMed). Inoltre, un numero non trascurabile di pazienti oltre i 70 anni (50% circa nella nostra esperienza) riceve solo terapia di supporto o idrossiurea per il controllo della leucocitosi ed in questi casi la sopravvivenza non è generalmente superiore a pochi mesi. Non vi è unanime condivisione del limite di età che definisce anziano un paziente con LAM, ma negli studi clinici di diversi gruppi cooperatori, la terapia viene stratificata a 60-65 anni. Negli ultimi anni sono stati proposti diversi indici di comorbidità, allo scopo di prevedere gli effetti tossici della chemioterapia e/o del trapianto e quindi di identificare i pazienti in grado di trarre maggiori vantaggi da diverse strategie terapeutiche (Walter RB et al, 2011 PubMed; Krug U et al, 2010 PubMed).

Multiple Drug Resistance (MDR)

Con il progressivo decremento della mortalità in induzione, dovuto al perfezionamento della terapia di supporto, la resistenza alla terapia rappresenta la causa principale di fallimento terapeutico nella LAM. Sono state condotte numerose investigazioni allo scopo di chiarire la natura dei meccanismi alla base della resistenza dei blasti leucemici a diversi farmaci, in particolare a citarabina e antracicline. E’ noto che l’overespressione della glicoproteina p (PgP) produce resistenza alle antracicline, con un meccanismo di “pumping” del farmaco fuori dalla cellula leucemica, ancor prima della possibilità di effetto citotossico. Tale meccanismo di resistenza è particolarmente evidente nei pazienti anziani (Leith CP et al, 1997 PubMed). Sono stati condotti numerosi trial allo scopo di verificare l’efficacia di farmaci inibitori della MDR con risultati scoraggianti per maggiore tossicità nel braccio sperimentale e, in alcuni casi, per l’impossibilità di somministrare terapia convenzionale a dosi adeguate, in particolare antracicline ed epipodofillotossine (van der Holt B et al, 2005 PubMed; Baer MR et al, 2002 PubMed; Cripe LD et al, 2010 PubMed; Kolitz JE et al, 2010 PubMed; Lum BL et al, 1992 PubMed). I meccanismi di MDR risultano amplificati a livello di cellule staminali leucemiche, mimando l’effetto di protezione dalla chemioterapia presente nelle normali cellule staminali.

Citogenetica e genetica molecolare

Diverse caratteristiche biologiche intrinseche delle cellule leucemiche possono predire di per sé la sensibilità alla chemioterapia. La grande importanza della citogenetica sulla risposta iniziale e sulla sopravvivenza a lungo termine furono evidenziate già agli inizi degli anni 80 e sono state recentemente confermate da numerosi trial di gruppi cooperativi (Grimwade D, Mrózek K, 2011 PubMed; Fang M et al, 2011 PubMed; Byrd JC et al, 2002 PubMed; Grimwade D et al, 2010b PubMed; Slovak ML et al, 2000 PubMed). Ad esempio, pazienti con LAM definita “core binding factor” [t(8;21), inv(16) e t (16;16)], LAM-CBF, sono particolarmente responsivi alla combinazione antracicline-ARA-C e ad alte dosi di ARA-C ed hanno una probabilità di guarigione di circa il 60% senza necessità di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Byrd JC et al, 2004 PubMed; Bloomfield CD et al, 2004 PubMed). Al contrario, altre traslocazioni bilanciate, quali la t(6;9), le anomalie del cromosoma 3 ed il cariotipo complesso sono associati a prognosi generalmente negativa per inferiori possibilità di ottenimento di remissione completa (RC) ed elevata probabilità di recidiva (Slovak ML et al, 2006 PubMed; Lugthart S et al, 2008 PubMed ). Il cariotipo monosomico si associa a sua volta ad outcome sfavorevole, con alto rate di recidiva anche dopo trapianto allogenico (Fang M et al, 2011 PubMed). I meccanismi biologici alla base della resistenza o sensibilità alla terapia delle differenti anomalie cromosomiche restano in gran parte sconosciuti e sono oggetto di attiva investigazione. Esistono varie classificazioni prognostiche della LAM, proposte da diversi gruppi cooperativi; la più recente e adottata in gran parte d’Europa (Dohner H et al, 2017) è quella dell’European Leukemia Net (ELN) (Tabella V). Rimane comunque una considerevole varietà di outcome sia nell’ambito di categorie citogenetiche definite sia nei pazienti a cariotipo normale che costituiscono circa il 50% dell’intera casistica di LAM (Moarii M, Papaemmanuil E, 2017).
Negli ultimi anni, investigazioni a livello molecolare hanno dimostrato una più marcata eterogeneità proprio nei pazienti con LAM NK, nelle cui cellule leucemiche sono state dimostrate numerose mutazioni talora coesistenti, talora mutuamente esclusive (Medinger M, Passweg JR, 2017). Nella pratica clinica, almeno le mutazioni di nucleofosmina 1 (NPM1) e fms-tirosina-chinasi (FLT3) devono essere investigate dato il notevole impatto prognostico (favorevole per NPM1 e sfavorevole per FLT3) (Falini B et al, 2005 PubMed; Gale RE et al, 2008 PubMed; Schnittger S et al, 2002 PubMed; Thiede C et al, 2002 PubMed; Whitman SP et al, 2001 PubMed).
I pazienti con mutazioni di NPM1 hanno un outcome favorevole anche con la sola chemioterapia, mentre le mutazioni di FLT3, che causano attivazione costituzionale del recettore e conseguente stimolazione della proliferazione cellulare, conferiscono una prognosi sfavorevole con un effetto negativo più marcato se tale mutazione occorre in omozigosi. Quando tali mutazioni si presentano in associazione, la presenza della mutazione di FLT3 annulla l’effetto ‘positivo’ della mutazione di NPM1, e la prognosi del paziente risulta inferiore a quella attesa in presenza di una mutazione di NPM1 con FLT3 wild type (WT) (Dohner K et al, 2005 PubMed; Burnett AK et al, 2010b PubMed). Sulla base di queste evidenze, la maggior parte degli ematologi non raccomanda il trapianto allogenico in prima RC per pazienti con NPM1 mutato/FLT3 WT, mentre considera l’opzione del trapianto per quelli con mutazioni FLT3 ITD (Schlenk RF et al, 2008 PubMed.
Più recentemente è stato chiaramente dimostrato che alti livelli di burden allelico delle mutazioni NPM1 e FLT3 rappresenta un ulteriore fattore di prognosi sfavorevole da considerare nella decisione trapiantologica (Pratcorona M et al, 2013; Patel SS et al, 2018; Sallman DA e Padron E, 2016; Versluis J et al, 2017). Molte altre mutazioni sono state identificate e sono elencate in Tabella VI. L’impatto prognostico di molte di queste anomalie molecolari rimane tuttora incerto, con risultati talora discrepanti riportati da gruppi diversi. Ulteriori studi ed una revisione sistematica dei dati finora accumulati sono necessari per chiarire questi aspetti. E’ interessante notare come, mentre alcune mutazioni possono essere riscontrate in associazione tra di loro, aumentando così l’eterogeneità molecolare, altre sembrano escludersi a vicenda, suggerendo che in alcuni pazienti queste possano essere “driver ” critici per lo sviluppo della malattia e pertanto potenziali target della terapia (Patel JP et al, 2012 PubMed; Ley TJ et al, 2008 PubMed). È probabile che, grazie alle moderne tecniche di sequenziamento genico e allo studio delle cellule staminali leucemiche più indifferenziate, vengano presto identificate nuove mutazione o profili ricorrenti di anomala espressione genica (Roboz GJ, Guzman M, 2009 PubMed). Così come per le anomalie cromosomiche ricorrenti, sarà cruciale chiarire i meccanismi con cui queste alterazioni possono influenzare la risposta alla terapia, riuscendo così a sviluppare trattamenti più mirati, finanche individualizzati. Bisogna però tenere in considerazione che l’estrema eterogeneità fenotipica della LAM è anche da ascriversi ad alterazione dei profili di espressione dei microRNA (Marcucci G et al, 2011b PubMed), così come alla deregolazione di altri meccanismi epigenetici di regolazione dell’espressione genica (Oki Y, Issa JP, 2010 PubMed; Melnick AM, 2010 PubMed; Hackanson B et al, 2008 PubMed).

Tabella V: Classificazione prognostica delle LAM secondo i criteri ELN (European Leukemia Net).

Tabella VI: Marcatori molecolari della LAM.

FLT3 è una delle mutazioni che può essere mirata farmacologicamente e un numero di inibitori sono stati oggetto di trial clinici sia di fase 2 che randomizzati (Garcia JS e Stone RM, 2017). Inibitori come midostaurina (PKC412) e lestaurtinib (CEP701) possono essere somministrati in combinazione con la chemioterapia, e varie sperimentazioni stanno valutando l’efficacia della chemioterapia standard da sola o in associazione con questi agenti in pazienti con nuova diagnosi di LAM (Knapper S, 2011 PubMed). Recentemente, midostaurina ha ottenuto la registrazione FDA ed EMA in combinazione a regime 3 + 7 in pazienti con LAM con mutazione di FLT3 di età compresa tra 18 e 60 anni. Infatti, nello studio randomizzato denominato “Ratify” il braccio 3 + 7 + miodstaurina ha avuto un vantaggio in termini di sopravvivenza globale rispetto a 3+7 + placebo (Stone RM et al, 2017). Al contrario, la somministrazione di lestaurtinib in pazienti in prima recidiva non ha dimostrato alcun beneficio, forse a causa di incompleta inibizione del target per inefficienza farmacocinetica (Levis M et al, 2011 PubMed). Altri inibitori FLT3 sono attualmente oggetto di investigazione, con i risultati più incoraggianti finora riportati per quizartinib (Kindler T et al, 2010 PubMed; Garcia JS e Stone RM, 2017), che come agente singolo si è rilevato più efficace della terapia convenzionale di salvataggio nello studio Quantum R (Cortes JE et al, 2018).

Clearance precoce dei blasti

Un fattore potenzialmente molto utile nella pratica clinica è la valutazione precoce della percentuale di blasti midollari dopo la somministrazione della chemioterapia di induzione. E’ stato dimostrato che un valore soglia del 10% al giorno 14-15 dall’inizio della chemioterapia ha un importante valore prognostico (Kern W et al, 2003 PubMed). La rapidità con cui i blasti vengono eliminati dal midollo osseo in risposta al primo ciclo di chemioterapia rappresenta una chiara indicazione della chemiosensibilità o chemioresistenza e pazienti in cui non si riesca ad ottenere rapidamente l’azzeramento della conta blastica midollare avranno una prognosi peggiore anche qualora la remissione venga successivamente ottenuta (Arellano M et al, 2012 PubMed). I dati derivanti dall’analisi morfologica della percentuale di blasti midollari ottenuta da diversi investigatori sono stati confermati dalla quantificazione citometrica della conta precoce dei blasti (Gianfaldoni G et al, 2006 PubMed). Inoltre, vi è una chiara correlazione tra la conta morfologica dei blasti dopo il primo ciclo di chemioterapia e la categoria di rischio citogenetica e/o molecolare (Schneider F et al, 2009 PubMed). La combinazione di citogenetica e valutazione midollare morfologica o citometrica al giorno 15-16 potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti con cariotipo intermedio nei quali la valutazione della prognosi risulta attualmente difficile, soprattutto nelle situazioni in cui la valutazione dello stato mutazionale di FLT3 e NPM1 non siano disponibili di routine.

TERAPIA DELLA LAM

Ci sono stati importanti miglioramenti nella terapia di supporto per la LAM. Questi comprendono la maggiore disponibilità di concentrati piastrinici di alta qualità, l’utilizzo di antibiotici ad ampio spettro e di antivirali più efficaci e meno tossici, la virtuale eliminazione del rischio di epatite post-trasfusionale, ed infine l’introduzione di nuovi farmaci antifungini a sostituire nella maggior parte dei casi l’amfotericina B in modo da evitare ai pazienti disturbi quali le febbri e la disfunzione renale che spesso si accompagnavano al trattamento con questo farmaco. Forse meno apprezzati sono i benefici effetti dovuti al miglioramento della terapia antiemetica, con conseguente riduzione dello sviluppo di esofagite erosiva ed inanizione secondari alla scarsa nutrizione. La mortalità al giorno +30 dei pazienti anziani arruolati in studi clinici che prevedono chemioterapia intensiva è oggi inferiore al 10%, cosa dovuta soprattutto al miglioramento della terapia di supporto, anche se va sottolineato che i pazienti arruolati negli studi clinici rappresentano una popolazione altamente selezionata. Un approccio pratico alla gestione della LAM è riassunto nella Figura V.

Figura V: Approccio pratico alla terapia della LAM

Terapia di induzione e di consolidamento

Il trattamento convenzionale della LAM prevede due fasi: l’induzione e il consolidamento (quest’ultimo include il trapianto di cellule staminali). La terapia di induzione mira all’ottenimento della remissione completa (RC), quella di consolidamento all’eliminazione delle cellule leucemiche residue che persistono nel paziente dopo l’induzione. La RC è definita da percentuale di blasti nel midollo osseo inferiore al 5% con midollo osseo normocellulare, assenza di leucemia extramidollare, neutrofili superiori a 1,000/uL e piastrine superiori a 100,000/uL (Cheson BD et al, 2003 PubMed). In più, il paziente dovrebbe aver ottenuto la trasfusione indipendenza. Tali criteri di RC morfologica rappresentano a tutt’oggi la attuale definizione standard di risposta all’induzione nella pratica clinica. Tuttavia, tecniche più sensibili quali la citometria a flusso e la PCR sono in grado di rilevare quantità molto più basse di residuo leucemico rispetto al microscopio ottico per cui le definizioni di RC continueranno a essere aggiornate e vengono già ampiamente considerate nel contesto di studi clinici (Buccisano F et al, 2012 PubMed; Rubnitz JE et al, 2010b PubMed). Altra metodica emergente nella determinazione della malattia residua minima (MDR) è quella del Next Generation Sequencing, che può senz’altro fornire informazioni addizionali rispetto alla citometria, ma necessita di definitiva standardizzazione prima dell’impiego clinico routinario (Tomlinson B e Lazarus HM, 2017). Infine, studi recenti suggeriscono che la clearance mutazionale può rappresentare un ulteriore importante parametro prognostico per la terapia post-remissione/consolidamento (Jongen-Lavrencic M et al, 2018; Morita K et al, 2018; Klco JM et al, 2015). Dopo l’induzione, alcuni pazienti possono ottenere la riduzione dei blasti midollari al di sotto del 5% senza tuttavia raggiungere valori di neutrofili > 1,000/uL e/o di piastrine > 100,000/uL. In questi casi la risposta viene definita come RCi (RC con incompleto recupero ematologico) e l’esito finale è generalmente peggiore rispetto ai pazienti che ottengono la RC (Walter RB et al, 2010 PubMed).

A più di 30 anni dalla sua introduzione (Yates JW et al, 1973 PubMed), la combinazione di un’antraciclina, di solito la daunorubicina, somministrata per 3 giorni, con l’ARA-C in infusione continua per 7 giorni (3+7) ancora rappresenta lo standard nella terapia di induzione della LAM con percentuali di RC ~70% nei pazienti con età inferiore ai 60 anni. Sono stati eseguiti numerosi studi che miravano al miglioramento della percentuale e della qualità delle RC, incluso l’utilizzo di un’antraciclina diversa dalla daunorubicina (idarubicina e mitoxantrone), l’aggiunta di un terzo farmaco (più spesso l’etoposide), l’utilizzo di ARA-C ad alte dosi invece che a dosi convenzionali, l’uso dei fattori di crescita granulocitari come G-CSF e GM-CSF, e la combinazione dell’antraciclina con fludarabina o cladribina e dosi intermedie di ARA-C (Yates JW et al, 1973 PubMed; Arlin Z et al, 1990 PubMed; Berman E et al, 1991 PubMed; Wiernik PH et al, 1992 PubMed; Bishop JF et al, 1996 PubMed; Estey EH et al, 2001 PubMed; Appelbaum FR, 2012 PubMed). Nel complesso, i risultati sono stati insoddisfacenti poiché non sono riusciti a dimostrare rilevanti miglioramenti dell’outcome, sebbene un trial del Polish Adult Leukemia Group abbia mostrato un certo aumento della percentuale di RC ed un possibile miglioramento della sopravvivenza totale dopo l’aggiunta di cladribina a daunorubicina (60 mg/m²) e ARA-C in adulti con età < 60 anni; non vi era invece beneficio nell’aggiungere fludarabina al 3+7 (Holowiecki J et al, 2012 PubMed). La maggiore differenza è stata osservata in pazienti con età superiore ai 50 anni ed in quelli con cariotipo sfavorevole e sarà molto importante verificare se tali risultati potranno essere riprodotti, anche in pazienti più anziani. È ipotizzabile, sebbene tutto da dimostrare, che il beneficio di tali manipolazioni potranno essere limitati a sottogruppi di LAM geneticamente distinti, che negli studi clinici del passato non potevano essere valutati. Come esempio, uno studio del gruppo britannico del MRC AML ha dimostrato che l’aggiunta alla chemioterapia del gemtuzumab-ozogamycin (GO), un anticorpo monoclonale anti-CD33 coniugato con la calicheamicina (un antibiotico antineoplastico citotossico), determina importanti benefici clinici nei pazienti con CBF-LAM, e possibili vantaggi in quelli con cariotipo intermedio (Burnett AK et al, 2011b PubMed). Due ulteriori studi in pazienti anziani con LAM hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza per il braccio trattato con GO nei soggetti con cariotipo intermedio ma non sfavorevole (Castaigne S et al, 2012 PubMed; Burnett AK et al, 2012b PubMed). Un importante fattore di ostacolo alla possibilità di stratificazione dei pazienti per differenti caratteristiche biologiche quando si utilizzino nuovi farmaci nella fase di induzione è che la diagnosi di LAM è generalmente considerata una emergenza medica che richiede un intervento terapeutico immediato. Tuttavia, escludendo i pazienti che presentino iperleucocitosi, nei quali la leucoaferesi e/o la somministrazione di idrossiurea vanno tenuti in considerazione, molti gruppi di studio hanno dimostrato che è fattibile la selezione di specifiche terapie di induzione a seconda del sottotipo molecolare, la qual cosa potrebbe diventare nell’immediato futuro uno standard nei trial clinici e nella daily practice.

Studi clinici anche piuttosto recenti sono stati rivolti alla ricerca della dose ottimale di daunorubicina in induzione. Uno studio USA in pazienti giovani ha prospettato un vantaggio della dose di 90 mg/m² rispetto 45 mg/m², in particolare nell’eterogeneo gruppo del cariotipo a rischio intermedio (Fernandez HF et al, 2009 PubMed). Questo studio è stato criticato perché il braccio di controllo aveva ottenuto un insolitamente basso (54%) tasso di RC, tuttavia, poiché la tossicità era sovrapponibile nei due bracci, molte istituzioni hanno adottato la dose di 90 mg/m², sebbene altri ritengano che al di fuori di studi clinici, la dose di 60 mg/m² per tre giorni potrebbe essere ragionevole (Murphy T e Yee KWL, 2017). Uno studio disegnato in maniera simile ha mostrato che la dose di 90 mg/m² è ben tollerata e forse leggermente più efficace anche nei pazienti anziani (Lowenberg B et al, 2009 PubMed). Tutti questi studi in qualche modo complicano la valutazione dei vecchi trial che utilizzavano il vecchio “standard” di 45 mg/m² nel braccio di controllo.
Infine, alcuni gruppi utilizzano la cosiddetta “doppia induzione”, in cui è previsto un secondo ciclo di induzione al giorno +14 di terapia, indipendentemente dallo stato del midollo osseo (Buchner T et al, 2006 PubMed; Ferrara F et al 2010 PubMed). Questo tipo di approccio si basa sulla valutazione clinica circa l’eleggibilità del paziente alla seconda induzione, poiché virtualmente tutti i pazienti in quella fase sono gravemente pancitopenici e potrebbero essere presenti febbre e/o infezioni. Tuttavia, è stato dimostrato che ~ 80% dei pazienti giovani può tollerare questo approccio e potrebbe essere ragionevole progettare uno studio che valuti la doppia induzione in particolare in quei pazienti che mostrino persistenza di leucemia (blasti midollari superiori al 10%) dopo rivalutazione morfologica e/o mediante citometria a flusso.
Dopo l’ottenimento della RC, tutti i pazienti sono destinati a recidivare se non trattati con ulteriore terapia (Rowe JM, 2010 PubMed). Per tale motivo, la somministrazione della terapia di consolidamento è mandatoria, in tutti i pazienti che hanno una adeguata funzione d’organo, con lo scopo finale della guarigione dalla LAM. Nel 1994, il gruppo cooperativo CALGB ha randomizzato 596 pazienti a ricevere 4 cicli di alte dosi di ARA-C (HDARA–C 3 g/m² ogni dodici ore per tre giorni) contro 4 cicli di dosi di ARA-C intermedie (400 mg/m²) o standard (100 mg/m²) (Mayer RJ et al, 1994 PubMed). Un vantaggio di sopravvivenza è stato dimostrato per i pazienti con età fino a 60 anni che avevano ricevuto HDARA-C, con sopravvivenza libera da malattia a lungo termine di ~45%. Le analisi successive hanno poi dimostrato che i maggiori benefici clinici venivano ottenuti nei pazienti con citogenetica favorevole, al contrario di quelli con carotino avverso (Bloomfield CD et al, 1998 PubMed). Simili percentuali di sopravvivenza globale sono riportati da diversi gruppi cooperativi dopo l’utilizzo di regimi con HDARA-C con dosi variabili, a volte con l’aggiunta di un altro farmaco (Moore JO et al, 2005 PubMed). La dose e il numero di cicli ottimali di HDARA-C non è stato ancora stabilito in maniera definitiva, sebbene dati recenti dimostrino che tre cicli con dosi inferiori di ARA-C (1,5 g/m²) riducano la tossicità senza peggiorare l’outcome terapeutico, suggerendo che questa schedula sia quella più ragionevole nella pratica clinica.
Studi clinici e dati di registro hanno fornito prove convincenti che il trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) determini percentuali di recidiva molto inferiori rispetto al trapianto autologo (auto-SCT) ed alla chemioterapia, grazie al cosiddetto effetto graft-versus-leukemia (GVL). Tuttavia, l’allo-SCT ha una mortalità collegata al trattamento del 10-25% a causa della graft-versus-host disease ed è inoltre gravato ancora oggi da notevoli effetti avversi sulla qualità di vita del paziente, tanto che studi randomizzati non sono riusciti a dimostrare un vantaggio di sopravvivenza dopo allo-SCT nella popolazione globale di pazienti con LAM (Cassileth PA et al, 1998 PubMed; Zittoun RA et al, 1995 PubMed; Burnett AK et al, 2002 PubMed). D’altro canto, la maggior parte di questi studi era basata sul confronto tra pazienti con disponibilità di donatore familiare compatibile vs. assenza di donatore, una metodologia che non è priva di problemi, considerando anche l’aumentato uso di altri tipi di donatore (donatori compatibili non familiari, donatori mismatched, e cordone ombelicale). Inoltre, va considerato che morbidità e mortalità post allo-SCT sono in riduzione in tutti questi setting (Gooley TA et al, 2010 PubMed).
Attualmente, la ricerca clinica si sta concentrando sull’identificazione di quei sottogruppi di pazienti a prognosi particolarmente sfavorevole con la sola chemioterapia, i quali potrebbero trarre i maggiori vantaggi dall’allo-SCT, utilizzando familiari compatibili o donatori alternativi. Allo stato, è appropriato considerare l’allo-SCT nei pazienti con cariotipo intermedio, con l’eccezione di quelli con mutazione NPM1 in assenza della mutazione FLT3, in quelli con mutazioni FLT3 ITD, e in quelli con cariotipo sfavorevole (Burnett AK, Hills RK, 2011 PubMed). Al contrario, i pazienti con LAM CBF dovrebbero essere sottoposti a consolidamento con HDARA-C, eccetto quelli con mutazioni KIT addizionali, che potrebbero essere tenuti in considerazione per allo-SCT, sebbene ci siano ancora controversie sull’impatto negativo delle mutazioni KIT, almeno nei bambini e nei giovani adulti (Paschka P et al, 2006 PubMed; Pollard JA et al, 2010 PubMed). Non vi sono, in ogni caso, dati da studi randomizzati o prospettici che supportino queste raccomandazioni, e va inoltre sottolineato come le percentuali di recidiva post allo-SCT siano approssimativamente il doppio nei pazienti con FLT3+ rispetto a quelli con FLT- (Brunet S et al, 2012 PubMed), e siano più alte anche nei pazienti con cariotipo sfavorevole o in quelli trapiantati con malattia minima residua significativa (Middeke JM et al, 2012 PubMed; Walter RB et al, 2011b PubMed).
Negli ultimi 20 anni, sono stati sviluppati numerosi cicli di condizionamento ad intensità ridotta (RIC), miranti alla induzione della GVL con limitazione della tossicità non ematologica. Nel complesso, il RIC ha allargato il numero di pazienti eleggibili all’allo-SCT a quelli precedentemente esclusi a causa dell’età o delle comorbidità. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti per quel che riguarda la riduzione della mortalità, sebbene alcuni dati suggeriscano un maggiore tasso di recidive rispetto ai protocolli di condizionamento standard (Shimoni A, Nagler A, 2011 PubMed; Hamadani M et al, 2011 PubMed[). Non sono disponibili criteri certi per la selezione dei pazienti da sottoporre a RIC, ma i fattori da considerare sono in genere l’età anziana e la presenza di rilevanti tossicità accumulate durante l’induzione e/o il consolidamento.
Il ruolo della terapia ad alte dosi seguita da supporto autologo è meno chiaro, e tale procedura è sicuramente più popolare in Europa rispetto agli USA. Studi randomizzati che confrontavano auto-SCT vs HD-ARAC hanno mostrato risultati comparabili, forse anche a causa di reinfusione di cellule leucemiche nel trapianto. I dati nei pazienti con malattia minima residua negativa sono molto incoraggianti, ed in ogni caso l’auto-SCT rappresenta un’importante campo di investigazione sia per quel che riguarda nuovi regimi di condizionamento, sia eventuali terapie di mantenimento post-trapianto. Infine, sono in corso tentativi di capire quali siano i sottogruppi di pazienti che possano maggiormente beneficiare dell’approccio autotrapiantologico, in modo da introdurre una strategia di consolidamento ancora più individualizzata (Ferrara F, 2012b PubMed).
Attualmente, la percentuale di RC nei giovani adulti è del 75-80%, con percentuali di guarigione pari al 40-45% (Ferrara F, Schiffer CA, 2013 PubMed). Le questioni più rilevanti sulla terapia della LAM sono riassunte nella Tabella VII.

Tabella VII: Argomenti di rilievo nella terapia della leucemia mieloide acuta nei pazienti adulti.

LAM nel paziente anziano

Più della metà dei pazienti affetti da LAM hanno più di 65 anni, e circa un terzo più di 75 anni. Nella grande maggioranza dei casi la LAM dell’anziano ha una prognosi insoddisfacente; la terapia di induzione convenzionale determina percentuali di RC pari al 45-55%, e meno del 10% dei pazienti trattati con terapia aggressiva sono vivi a 5 anni; è da sottolineare che per decenni non c’è stato nessun miglioramento di questi risultati (Burnett AK, 2013 PubMed). Inoltre va considerato che questi risultati derivano da studi multicentrici basati su terapia intensiva utilizzata con lo scopo di ottenere la RC e non tengono in considerazione la considerevole percentuale di pazienti anziani con LAM trattati solo con supporto (BSC, best supportive care) e idrossiurea al bisogno per il controllo della leucocitosi nel sangue periferico (Ferrara F, 2011 PubMed). Questi risultati negativi sono dovuti a diversi fattori tra cui le concomitanti comorbidità, che peggiorano la tossicità della chemioterapia e del trapianto o ne controindicano il loro utilizzo, e la maggiore incidenza di caratteristiche biologiche negative come la citogenetica sfavorevole o la secondarietà della LAM a precedenti malattie emopoietiche (a volte non precedentemente diagnosticate), in particolare le mielodisplasie. Una conseguenza di ciò è che un problema frequente nella pratica quotidiana è il riconoscimento di quali pazienti anziani possano tollerare la terapia aggressiva e quindi derivarne un beneficio qualora la RC venga ottenuta. Score prognostici, basati su fattori clinici e biologici, sono in corso di definizione con lo scopo di aiutare lo specialista ad informare il paziente su rischi e benefici delle diverse opzioni terapeutiche (Ferrara F et al, 2013 PubMed; Walter RB et al, 2011 PubMed; Krug U et al, 2010 PubMed). Nonostante ciò, questo argomento conserva notevoli difficoltà, a volte a causa delle aspettative troppo ottimistiche del paziente e dei suoi familiari, a volte per il motivo opposto (reazioni troppo pessimistiche una volta venuti a conoscenza dei possibili effetti collaterali e/o della necessità di ricovero ospedaliero). Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili nei pazienti anziani con LAM sono riassunte nella Tabella VIII.

Tabella VIII: Opzioni terapeutiche nei pazienti anziani con LAM.

In generale, l’approccio più frequente è quello di eseguire una induzione con il “3+7” o una delle sue varianti nella maggior parte dei pazienti ritenuti clinicamente idonei, ricordando che alcune anomalie cromosomiche (cariotipo complesso o monosomie) sono associate a percentuali di RC inferiori al 30%. Come detto, le percentuali di RC sono inferiori a quelle del giovane adulto (in genere 50-55%), ma quei pazienti che riescono ad ottenere la RC ne derivano un reale beneficio clinico con un potenziale di molti mesi di una normale emopoiesi e un ritorno al performance status pre-malattia. Un ampio studio in pazienti con LAM > 60 anni ha evidenziato migliori risultati quando si utilizzava una dose di 90 mg/m², in particolare nei pazienti di età 60-65 anni e in quella piccola percentuale (5%) con LAM CBF (Lowenberg B et al, 2009 PubMed). Più recentemente, due studi randomizzati hanno valutato i risultati di GO in aggiunta alla chemioterapia nei pazienti anziani. Lo studio francese aggiungeva una dose frazionata di GO (3 mg/m²/d nei giorni 1, 4 e 7) alla chemioterapia standard ed otteneva in pazienti di età 50-70 anni una sopravvivenza libera da eventi significativamente migliore e una sopravvivenza totale anch’essa migliore, anche se meno evidente (Castaigne S et al, 2012 PubMed). Lo studio britannico AML16 somministrava il GO a 3mg/m² il giorno 1 della terapia di induzione, dimostrando che l’aggiunta di GO determinava un piccolo ma statisticamente significativo vantaggio in termini di sopravvivenza totale senza importanti incrementi della tossicità (Burnett AK et al, 2012b PubMed). Da notare come in nessuno dei due studi è stato dimostrato vantaggio con l’utilizzo di GO nei pazienti con citogenetica sfavorevole. Il GO al momento non è più disponibile, ma se fosse “resuscitato” potrebbe essere rilevante eseguire ulteriori studi su dose, schedula, ed effetti nei diversi sottogruppi di pazienti.
Il ruolo del consolidamento nei pazienti anziani è meno chiaro rispetto ai giovani, e il CALGB ha dimostrato che, con la possibile eccezione della piccola porzione di pazienti anziani con LAM-CBF, le alte dosi di ARA-C non aumentano la sopravvivenza e sono improponibili in oltre il 60-65% dei pazienti (Mayer RJ et al, 1994 PubMed; Stone RM et al, 2001 PubMed). Poiché non c’è ancora accordo su quale possa essere il consolidamento standard per i pazienti anziani, le scelte potrebbero ricadere su uno o due cicli di ARA-C a dosi intermedie oppure qualche altra chemioterapia di combinazione. Uno studio randomizzato di fase 3 condotto dal gruppo francese ALFA, inteso a valutare i benefici della chemioterapia di consolidamento ad alte dosi vs cicli ambulatoriali di chemioterapia a basse dosi, suggerisce che multipli cicli a bassa intensità possano essere equivalenti, se non addirittura superiori, a pochi cicli a dosi più alte (Gardin C et al, 2007 PubMed).
I regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) permettono ad una parte dei pazienti anziani di essere sottoposti al trapianto allogenico, ed alcuni studi hanno ottenuto risultati sovrapponibili a quelli nei pazienti giovani in termini di sopravvivenza e tossicità. Tuttavia, poiché è probabile che solo i “migliori” pazienti anziani siano stati considerati per il RIC, questi risultati possono non essere applicabili alla grande maggioranza di pazienti anziani in RC1. Per studiare il problema in maniera prospettica, due studi hanno esplorato la fattibilità del trapianto allogenico in grosse coorti consecutive di pazienti anziani con LAM. In entrambi gli studi il trapianto poteva essere eseguito solo nel 5% dei pazienti (Lowenberg B et al, 2009 PubMed[). Tra le difficoltà incontrate vi erano: mancato ottenimento della RC, tossicità post induzione/consolidamento, difficoltà nell’identificazione del donatore (germani di età avanzata), e recidiva precoce. Il trapianto autologo, utilizzando cellule staminali periferiche, è fattibile nel paziente anziano, ma è utilizzato raramente, ed alcuni ritengono spesso difficile mobilizzare un adeguato numero di cellule staminali per il trapianto (Ferrara F et al, 2006 PubMed).

Pazienti anziani e “unfit”

Da un punto di vista generale, in oncologia il termine “unfit” si riferisce ai pazienti anziani affetti da neoplasie maligne che non sono trattabili con terapia standard e che di conseguenza necessitano di un trattamento attenuato o modificato o anche che non possono essere trattati con alcun approccio terapeutico mirante all’alterazione della storia naturale della malattia (Ferrara F, 2011 PubMed). Parlando in particolare della LAM, questa definizione include l’esistenza di due categorie mal definite, e cioè quella in cui un trattamento attenuato mirante alla RC e/o al controllo della malattia può essere proposto ed eseguito e quella in cui non è può essere utilizzato niente più che BSC e/o idrossiurea. Quest’ultima comprende la grande maggioranza dei pazienti con età superiore agli 80 anni, indipendentemente dal performance status (PS) e dalle comorbidità; la prima è quasi esclusivamente limitata al range di età tra 70 e 80 anni, in cui però ci sono grossi elementi di incertezza e l’atteggiamento del singolo ematologo svolge un ruolo molto importante.
Le basse dosi di ARA-C (LDARA-C) sono state per molti anni il prototipo di terapia attenuata che comunque mira all’ottenimento della RC. Dati precedenti dimostravano che LDARA-C sono in grado di indurre la RC in circa il 20% dei pazienti anziani (Ferrara F, 2011); malgrado ciò, la tossicità ematologica di questo approccio è significativa ed in molti pazienti si osserva una prolungata pancitopenia. L’unico studio randomizzato con LDARA-C presente in letteratura specificamente disegnato per pazienti con LAM considerati non eleggibili a chemioterapia intensiva è stato condotto da Burnett e coll. (Burnett AK et al, 2007 PubMed). Nel complesso, il trattamento con LDARA-C è stato superiore al BSC con 13 su 71 pazienti (18%) capaci di ottenere la RC, contro uno solo del braccio idrossiurea; in più, la sopravvivenza è stata significativamente più lunga nel braccio LDARA-C. Da notare che nessun vantaggio di sopravvivenza è stato registrato nel braccio dei pazienti con cariotipo sfavorevole e in più i risultati fanno credere che i pazienti con cattivo PS non abbiano beneficiato dal trattamento. A seguito di questo studio, il gruppo cooperativo UK MRC ha ideato uno studio “scegli il vincitore” (pick the winner) in cui comparare in maniera randomizzata diversi trattamenti combinati con LDARA-C. Basandosi su analisi ad interim eseguita da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati, solo quelle terapie che avevano un’alta probabilità di raddoppiare le percentuali di risposta e perciò di determinare un miglioramento della sopravvivenza sarebbero state ancora perseguite (Hills RK, Burnett AK, 2011 PubMed). 166 pazienti anziani con LAM, considerati unfit per la chemioterapia convenzionale, sono stati randomizzati a ricevere LDARAC vs LDARAC combinato con triossido di arsenico (ATO) 0,25 mg/kg nei giorni 1-5, 9-11, per almeno quattro cicli ogni 4-6 settimane (Burnett AK et al, 2011c PubMed). Il trial è stato interrotto visto che non è stato osservato il beneficio atteso (non si erano registrate differenze di percentuali di risposta o di durata della sopravvivenza, mentre si erano osservate un maggior numero di tossicità cardiache ed epatiche grado 3 o 4 e più intensiva terapia di supporto nel braccio ATO). In un successivo studio, lo stesso gruppo ha studiato la combinazione di LDARA-C con il tipifarnib, un inibitore delle farnesiltransferasi, comparandola con LDARA-C, ed eseguendo una valutazione iniziale dopo 100 pazienti (Burnett AK et al, 2012c PubMed). Il tipifarnib è un inibitore dell’enzima farnesiltransferasi selettivo, non peptidomimetico, assunto per via orale, che è stato precedentemente sperimentato in una ampia gamma di tumori solidi ed emopatie maligne, con attività tumorale osservata in numerosi tipi di neoplasie, incluse SMD e LAM (Tsimberidou AM et al, 2010 PubMed). Dopo aver rivalutato i primi 45 pazienti, si è concluso che il tipifarnib non aveva effetto su risposta, tossicità e sopravvivenza, e lo studio è stato interrotto. LDARA-C è stato comparato anche alla combinazione di LDARA-C con GO, alla dose di 5 mg al giorno 1 di ogni ciclo di LDARA-C, sempre allo scopo di migliorare la percentuale di remissione e quindi la sopravvivenza (Burnett AK et al, 2013b PubMed). L’aggiunta di GO ha significativamente aumentato le remissioni (30% vs 17%), ma non la sopravvivenza a 12 mesi (25% vs 27%). Le ragioni per cui il beneficio dopo l’induzione non era riuscito a migliorare la sopravvivenza sono due: nel braccio LDARA-C, sia la sopravvivenza dei pazienti che non ottenevano la RC sia la sopravvivenza dopo la recidiva erano superiori. Infine, la clofarabina (CLO), un nuovo analogo delle purine, alla dose di 20 mg/mq, è stato confrontato a LDARA-C, entrambi per 4 cicli, ed ai pazienti che ne derivavano un beneficio veniva consentito di proseguire. CLO ha dimostrato di raddoppiare la percentuale di RC rispetto a LDARA-C (38% vs 20%), ma non di migliorare la sopravvivenza, in nessuno dei sottogruppi demografici o di rischio analizzati (Burnett AK et al, 2013c PubMed).
In uno studio di fase 3, multicentrico ed in aperto, l’efficacia e la sicurezza di tipifarnib è stata valutata confrontandola con BSC e/o idrossiurea, utilizzandola come prima linea in pazienti di età uguale o superiore ai 70 anni con LAM di nuova diagnosi, de novo o secondaria (Harousseau JL et al, 2009 PubMed). La sopravvivenza è stata paragonabile, benché le percentuali di RC fossero suoeriori nel braccio tipifarnib. La mediana della durata di CR è stata di 8 mesi. I più frequenti eventi avversi di grado 3 e 4 sono state le citopenie in tutti e due i bracci, mentre un maggior numero di infezioni (39% vs 33%) e di neutropenie febbrili (16% vs 10%) sono state osservate nel braccio tipifarnib.

Agenti ipometilanti

Nelle leucemie, le principali alterazioni della metilazione del DNA sono rappresentate dalla ipermetilazione di differenti geni. La ipermetilazione reprime la trascrizione di regioni promoter di geni “tumor suppressor” e conduce quindi al silenziamento del gene. Questa variazione è reversibile, facendone quindi un potenziale bersaglio terapeutico (Kwa FA et al, 2011 PubMed; Boultwood J, Wainscoat JS, 2007 PubMed). Farmaci inibitori della metiltranferasi come la azacitidina (AZA) e la decitabina (DAC) si sono dimostrati clinicamente attivi in pazienti con SMD e LAM e sono attualmente di largo utilizzo nella pratica quotidiana (Thomas X, 2012 PubMed). Sia AZA che DAC inducono la ipometilazione genica, ma questo fatto non è stato consistentemente correlato con la riespressione del gene suppressor precedentemente metilato e silenziato, in quanto il trattamento è associato con un danneggiamento del DNA e potrebbe anche funzionare come agente a basso livello di citotossicità. E’ da notare poi che, sebbene i due farmaci condividano diversi meccanismi di azione sui marker di attività DNA-mediati, sono stati evidenziati differenti effetti su sopravvivenza cellulare, sintesi proteica, ciclo cellulare ed espressione genica (Hollenbach PW et al, 2010 PubMed). Al contrario della chemioterapia citotossica convenzionale, l’utilizzo degli agenti ipometilanti consente la possibilità di un controllo della malattia senza necessariamente ottenere la RC in una popolazione di pazienti altrimenti candidata alla sola BSC (Ferrara F, 2013 PubMed). In uno studio multicentrico di fase 2, 55 pazienti (età mediana 74 anni) sono stati trattati con una mediana di 3 cicli (range: 1-25) di DAC (Cashen AF et al, 2010 PubMed). La risposta globale è stata del 25% (RC: 24%) ed era sovrapponibile nei diversi sottogruppi, compresi i pazienti con cariotipo sfavorevole e quelli con precedente SMD. La sopravvivenza globale (OS) mediana era di 7,7 mesi, e la mortalità a 30 giorni del 7%. Altri risultati promettenti sono stati riportati adottando una schedula alternativa di DAC (20 mg/m² iv in infusione di 1 ora giorni 1 a 10) in una serie di 53 pazienti con LAM con età mediana di 74 anni (Blum W et al, 2010 PubMed). Uno straordinario risultato in termini di RC (47%) è stato ottenuto dopo tre cicli di terapia. In questo studio più alti livelli di miR-29b erano associati con la risposta clinica (p = 0,02). Più recentemente, Kantarjan e coll. (Kantarjian HM et al, 2012 PubMed) hanno valutato i potenziali vantaggi terapeutici di DAC rispetto alla cosiddetta “migliore scelta terapeutica” (TC, treatment choice) nei pazienti anziani con LAM. In questo studio, il braccio TC includeva LDARA-C e BSC. Nel complesso, i risultati di questo trial hanno evidenziato una maggiore attività di DAC vs TC (RC 17,8% per DAC contro 7,8% per TC), con possibile vantaggio di sopravvivenza in assenza di importanti differenze in termini di tossicità. Infine, in un ulteriore studio di fase 2 (Lübbert M et al, 2012 PubMed), DAC è stata somministrata in 227 pazienti con LAM anziani (età mediana 72 anni) ad una dose totale iniziale di di 135 mg/m², con infusione endovenosa di 72 ore ogni 6 settimane. Solo 52 pazienti, che avevano completato quattro cicli di terapia, sono stati successivamente sottoposti ad una mediana di cinque cicli di mantenimento con una dose di 20 mg/m². La risposta globale (RC + risposta parziale) è stata del 26%, con risposte ottenute anche in pazienti con citogenetica sfavorevole, incluse le monosomie. Tuttavia, la OS mediana dall’inizio della terapia è stata di 5,5 mesi (range 0-57.5) e la sopravvivenza ad 1 anno del 28%. La tossicità è stata prevalentemente ematologica. Lo studio registrativo su AZA di Fenaux e coll. era stato inizialmente concepito per pazienti classificati come SMD ad alto rischio e non come LAM (Fenaux P et al, 2010 PubMed). In un’analisi successiva, un terzo dei pazienti (n: 113) è stato riclassificato come LAM seguendo la corrente classificazione WHO (percentuale di blasti midollari 20-30%), e in questi pazienti i risultati di AZA sono stati comparati con i regimi convenzionali (CCR), avendo come obiettivo principale la sopravvivenza globale. Da notare che la CCR comprendeva tre strategie terapeutiche per LAM completamente diverse tra loro, e cioè BSC, LDARA-C e chemioterapia intensiva. A una mediana di follow up di 20,1 mesi, la OS mediana per i pazienti trattati con AZA era di 24,5 mesi comparata ai 16 mesi dei pazienti CCR, e la sopravvivenza a 2 anni del 50% e 16%, rispettivamente. Le percentuali di OS erano più alte nel braccio AZA vs CCR nei pazienti considerati non eleggibili per chemioterapia intensiva. In più, AZA era associata a minore tempo di ospedalizzazione rispetto a CCR. Le tossicità più comuni sono state la mielosoppressione, la neutropenia febbrile, e la fatigue. Nel complesso, le percentuali di risposta globale (e in particolare di RC) sembrano essere superiori con DAC rispetto ad AZA in pazienti anziani con LAM (Quintás-Cardama A et al, 2012 PubMed); nonostante ciò, i dati di sopravvivenza con DAC sono peggiori in tutti gli studi se paragonati con lo studio di Fenaux con AZA, nel quale una selezione favorevole di pazienti (malattia ipoproliferativa, età inferiore a 70 anni, rarità di citogenetica ad alto rischio) ha determinato risultati insolitamente favorevoli. A questo riguardo, andrebbe sottolineato che i dati con AZA ricavati dai programmi di uso compassionevole o dalle survey nazionali evidenziano dati significativamente peggiori (Ramos F et al, 2012; Maurillo L et al, 2012 PubMed; Ozbalak M et al, 2012 PubMed). Uno studio recente (Dombret et al. PUbMed 2015), nel quale ancora una volta AZA è stata paragonata a BSC, LDARA-C e chemioterapia intensiva in pazienti con percentuale di blasti midollari > 30 % ha comunque dimostrato vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a BSC e LDARA-C, ma non verso chemioterapia e ciò ha condotto alla registrazione del farmaco anche in pazienti con blastosi midollare > 30%. E’ da rilevare che in questo studio venivano esclusi pazienti con iperleucocitosi, per cui nella pratica clinica DAC viene generalmente preferita nelle forme più aggressive e/o iperleucocitarie. Un confronto tra AZA e DAC sarebbe comunque auspicabile e necessario. In generale, i dati che suggeriscono vantaggi di sopravvivenza in assenza di RC sono sicuramente stimolanti e suggeriscono la presenza di meccanismi alternativi di controllo della malattia rispetto all’approccio convenzionale, ma richiedono comunque una attenta e definitiva conferma con nuovi studi più ampi (Ferrara F, 2016). Inoltre, una reale superiorità rispetto alla chemioterapia intensiva deve ancora essere dimostrata in maniera definitiva. Ci si attende comunque che la terapia epigenetica diventi ancora più sofisticata nel prossimo futuro riuscendo ad agire con meccanismi più mirati (Pollyea DA et al, 2012 PubMed). Un modello prognostico di metilazione, basato sulla combinazione di 10 geni e validato in campioni indipendenti di pazienti da due studi consecutivi, è stato descritto come potenzialmente in grado di predire sia la sopravvivenza totale che quella libera da progressione in pazienti con SMD. E’ interessante notare come la metilazione basale non predica la risposta a DAC, mentre la ipometilazione post terapia sia associata alla risposta clinica (Shen L et al, 2010 PubMed). Inoltre, la formulazione orale di AZA, che ha dimostrato attività biologica e clinica in pazienti con SMD e LAM, potrebbe determinare un suo più facile e, quindi, più frequente utilizzo nei pazienti anziani con LAM (Garcia-Manero G et al, 2011 PubMed). Gli ipometilanti, infine, possono costituire la base per studi di combinazione con farmaci sperimentali e a tale riguardo va ricordato come l’associazione con venetoclax in pazienti anziani di prima diagnosi ha già dato risultati estremamente promettenti. Pur mostrando minore tossicità rispetto alla chemioterapia convenzionale, DAC e AZA come del resto LDARA-C, sono da evitare in pazienti estremamente fragili per severe comorbidità, che restano candidati ad esclusiva terapia di supporto (Ferrara F, 2013 PubMed).

LAM in recidiva

La recidiva della LAM dopo l’ottenimento della RC rappresenta ancora il maggior ostacolo da superare quando l’obiettivo da ottenere è la guarigione della malattia (vedi Approfondimento ). E’ possibile distinguere differenti pattern di recidiva, tra cui quella ematologica (la più frequente), quella extramidollare e quella molecolare (Ferrara F et al, 2004c PubMed; Rashidi A et al, 2018; Schlenk RA et al, 2017). Quest’ultima necessita di terapia nella leucemia acuta promielocitica poiché, se non trattata, è invariabilmente seguita dalla recidiva ematologica (Sanz MA, Lo-Coco F, 2011 PubMed). Così come alla diagnosi, un certo numero di fattori prognostici vengono utilizzati per predire l’outcome finale dei pazienti recidivati. In particolare, i fattori più importanti per prevedere una bassa percentuale di seconda RC e di sopravvivenza sono: età, citogenetica all’esordio, durata della prima RC inferiore ai 12-18 mesi, e precedente trapianto di cellule staminali (Breems DA et al, 2005 PubMed). In ogni caso, la prognosi è in genere negativa e, qualsiasi sia la fonte di cellule staminali, un trapianto allogenico dovrebbe essere eseguito nel caso venga ottenuta la seconda RC. Pazienti selezionati con percentuale di blasti nel midollo limitata (<10-15%) potrebbero essere considerati per essere sottoposti ad allo-SCT senza prima ricevere chemioterapia di salvataggio (Feldman EJ, Gergis U, 2012 PubMed). La maggior parte dei risultati noti derivano da studi retrospettivi per cui non è possibile parlare di uno standard di terapia di salvataggio. ARA-C a dosi alte o intermedie anche in combinazione con antracicline e/o fludarabina rappresenta ancora oggi la terapia più frequentemente adottata. Tuttavia, i pazienti anziani con citogenetica sfavorevole e con RC1 della durata inferiore a 12 mesi ed i pazienti giovani in recidiva precoce post allo-SCT o in recidiva avanzata andrebbero selezionati per studi investigazionali, in modo da evitare tossicità non bilanciate da reali vantaggi di sopravvivenza.

CONCLUSIONI

Mentre gli attuali risultati terapeutici nella LAM rimangono insoddisfacenti, il trattamento di questi pazienti può rappresentare un ideale campo di investigazione clinica nel prossimo futuro ed infatti diversi nuovi farmaci sono in fase di studio (Ferrara F, 2012 PubMed; Percival ME e Estey E, 2017; Lam SS et al, 2017). Le strategie future dovrebbero comprendere la progettazione di studi di fase II randomizzati basati su obiettivi multipli e comprendenti nuovi farmaci con azione il più possibile targeted verso specifici bersagli molecolari o su approcci immunoterapici (Fan M et al, 2017; Tasian SK, 2018). Questi studi dovrebbero essere inoltre disegnati tenendo in considerazione le nuove informazioni prognostiche che derivano dall’analisi globale dell’espressione genica e di altre proprietà genomiche intrinseche dei progenitori leucemici, specialmente nel paziente anziano. Diverse nuove terapie potrebbero quindi essere esplorate, potenzialmente in grado di fornire importanti ed interessanti novità. Nella progettazione di questi studi, tuttavia, dovrebbero anche essere tenute in seria considerazione la grande eterogeneità clinica, la presenza di multiple comorbidità tipica dell’anziano, l’attitudine dei pazienti e dei loro familiari e la fattibilità di un determinato trattamento nella pratica quotidiana in modo da poter valutare in maniera migliore l’impatto clinico globale delle nuove strategie terapeutiche. Nel corso del 2017 (vedi Approfondimento), sono stati registrati 3 nuovi agenti per la LAM (vyxeos, enasidenib e midostaurina) ed un quarto, in precedenza ritirato dal commercio, è stato riconsiderato per i pazienti di nuova diagnosi con LAM CD33+ e citogenetica favorevole o intermedia (mylotarg). Ivosidenib, un inbitore di IDH1, si è dimostrato attivo nei pazienti con tale mutazione (Ragon BK e DiNardo CD, 2017; DiNardo CD et al, 2018) e a breve dovrebbe a sua volta ricevere l’approvazione. E’ evidente che se da un lato la ricerca farmacologica è particolarmente attiva verso i diversi potenziali bersagli molecolari, l’impiego nella pratica clinica non potrà prescindere da una precisa caratterizzazione molecolare della malattia alla diagnosi (Stone RM, 2018).

BIBLIOGRAFIA

Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C et al. Genetic characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid malignancies. Blood. 2009;114:144-7.
Abelson S. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature. 2018 Jul;559(7714):400-404 Blood Rev. 2017 Nov;31(6):418-425
Appelbaum FR. Haematological cancer: The rule of three in AML induction-is cladribine the answer? Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:376-7.
Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405
Arellano M, Pakkala S, Langston A et al. Early clearance of peripheral blood blasts predicts response to induction chemotherapy in acute myeloid leukemia. Cancer. 2012;11:5278-82
Arlin Z, Case DC, Jr., Moore J et al. Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Lederle Cooperative Group. Leukemia. 1990;4:177-83.
Bacher U, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Schnittger S. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters–an analysis of 3082 patients. Blood. 2008;111:2527-37.
Baer MR, George SL, Dodge RK et al. Phase 3 study of the multidrug resistance modulator PSC-833 in previously untreated patients 60 years of age and older with acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9720. Blood. 2002;100:1224-32.
Baldus CD, Thiede C, Soucek S, Bloomfield CD, Thiel E, Ehninger G. BAALC expression and FLT3 internal tandem duplication mutations in acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics: prognostic implications. J Clin Oncol. 2006;24:790-7.
Becker H, Marcucci G, Maharry K et al. Favorable prognostic impact of NPM1 mutations in older patients with cytogenetically normal de novo acute myeloid leukemia and associated gene- and microRNA-expression signatures: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28:596-604
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia: a report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985;103:620-625
Berman E, Heller G, Santorsa J et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood. 1991;77:1666-74.
Bishop JF, Matthews JP, Young GA et al. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood. 1996;87:1710-7.
Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998;58:4173-9.
Bloomfield CD, Ruppert AS, Mrozek K et al. Core binding factor acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Study 8461. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S84-5.
Blum W, Garzon R, Klisovic RB et al. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:7473-8
Boultwood J, Wainscoat JS. Gene silencing by DNA methylation in haematological malignancies. British Journal of Haematology. 2007;138:3–11
Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23:1969-78
Brunet S, Labopin M, Esteve J, Cornelissen J, Socie G, Iori AP, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30:735-41.
Buccisano F, Maurillo L, Del Principe MI et al. Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119:332-41
Buchner T, Berdel WE, Schoch C, et al. Double induction containing either two courses or one course of high-dose cytarabine plus mitoxantrone and postremission therapy by either autologous stem-cell transplantation or by prolonged maintenance for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24:2480-9.
Burnett AK, Hills RK, Green C et al. The impact on outcome of the addition of all-trans retinoic acid to intensive chemotherapy in younger patients with nonacute promyelocytic acute myeloid leukemia: overall results and results in genotypic subgroups defined by mutations in NPM1, FLT3, and CEBPA. Blood. 2010;115:948-56.
Burnett AK, Hills RK, Hunter A et al. The addition of arsenic trioxide to low-dose Ara-C in older patients with AML does not improve outcome. Leukemia 2011;25:1122-7
Burnett AK, Hills RK, Hunter AE et al. The addition of gemtuzumab ozogamicin to low-dose Ara-C improves remission rate but does not significantly prolong survival in older patients with acute myeloid leukaemia: results from the LRF AML14 and NCRI AML16 pick-a-winner comparison. Leukemia. 2013 ;27:75-81
Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al. Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol. 2011:369-77.
Burnett AK, Hills RK, Milligan DW et al. Attempts to Optimize Induction and Consolidation Treatment in Acute Myeloid Leukemia: Results of the MRC AML12 Trial. J Clin Oncol. 2010;28:586-95
Burnett AK, Hills RK. Who should be transplanted in first remission of acute myeloid leukaemia? Curr Treat Options Oncol. 2011;12:329-4
Burnett AK, Milligan D, Prentice AG et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. 2007;109:1114-24.
Burnett AK, Russell NH, Culligan D et al. The addition of the farnesyl transferase inhibitor, tipifarnib, to low dose cytarabine does not improve outcome for older patients with AML. Br J Haematol. 2012; 158:519-22
Burnett AK, Russell NH, Hills RK et al. Addition of Gemtuzumab Ozogamicin to induction chemotherapy improve survival in older Patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012; 30:33924-31
Burnett AK, Russell NH, Hunter AE et al. Clofarabine doubles the response rate in older patients with acute myeloid leukemia but does not improve survival. 2013 Aug 22;122(8):1384-94
Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 2002;118:385-400.
Burnett AK. The Challenge of AML in Older Patients. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013 Jun 3;5:e2013038
Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). 2002;100:4325-36.
Byrd JC, Ruppert AS, Mrozek K et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22): results from CALGB 8461. J Clin Oncol. 2004;22:1087-94.
Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med; 2013; 368:2059-74
Cashen AF, Schiller GJ, O’Donnell MR, DiPersio JF. Multicenter, phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28:556-61
Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med. 1998;339:1649-56.
Castaigne S, Pautas C, Terre C et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012;379:1508-16.
Chen EC et al. Reformulating acute myeloid leukemia: liposomal cytarabine and daunorubicin (CPX-351) as an emerging therapyfor secondary AML. Onco Targets Ther. 2018 Jun 12;11:3425-3434
Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003;21:4642-9
Chou WC, Chou SC, Liu CY, Chen CY et al. TET2 mutation is an unfavorable prognostic factor in acute myeloid leukemia patients with intermediate-risk cytogenetics. Blood. 2011;118:3803-10.
Cortes J, et al. Quizartinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-internal tandem duplication–mutated (MUT) relapsed/refractory AML in the phase 3, randomized, controlled Quantum-R trial. EHA Learning Center. Cortes J. Jun 16, 2018; 218882; Abs: LB2600
Cripe LD, Uno H, Paietta EM et al. Zosuquidar, a novel modulator of P-glycoprotein, does not improve the outcome of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a randomized, placebo-controlled trial of the Eastern Cooperative Oncology Group 3999. Blood. 2010;116:4077-85.
D’andrea AD. Targeting DNA repair pathways in AML. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23:469-73
Desai P et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemiayears before diagnosis. Nat Med. 2018 Jul;24(7):1015-1023
Deschler B, Lubbert M. Acute Myeloid Leukemia: Epidemiology and Etiology. Cancer 2006; 107:2099–107
DiNardo CD et al. Durable Remissions with Ivosidenibin IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2386-2398
Ding L, Ley TJ, Larson DE et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012;481:506-10.
Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129:424-447.
Dohner K, Schlenk RF, Habdank M et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106:3740-6.
DombretH et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015 Jul 16;126(3):291-9.
Dufour A, Schneider F, Metzeler KH et al. Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol. 2010;28:570-7.
Estey E, de Lima M, Tibes R et al. Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2007;109:1395-400.
Estey EH, Thall PF, Cortes JE et al. Comparison of idarubicin + ara-C-, fludarabine + ara-C-, and topotecan + ara-C-based regimens in treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia, refractory anemia with excess blasts in transformation, or refractory anemia with excess blasts. Blood. 2001 15;98:3575-83.
Falini B, Martelli MP, Bolli N et al. Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1): is it a distinct entity? Blood. 2011;117:1109-20.
Falini B, Mecucci C, Tiacci E et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352:254-66.
Fan M, Li M, Gao L, Geng S, Wang J, Wang Y, Yan Z, Yu L.Chimeric antigen receptors for adoptive T cell therapy in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017 Aug 29;10(1):151
Fang M, Storer B, Estey E et al. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood 2011;118:1490-4
Feldman EJ, Gergis U. Management of refractory acute myeloid leukemia: re-induction therapy or straight to transplantation? Curr Hematol Malig Rep. 2012;7:74-7.
Feldman EJ. Does therapy-related AML have a poor prognosis, independent of the cytogenetic/molecular determinants? Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24:523-6
Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et al. Azacitidine Prolongs Overall Survival Compared With Conventional Care Regimens in Elderly Patients With Low Bone Marrow Blast Count Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:562-9.
Fernandez HF, Sun Z, Yao X et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361:1249-59.
Ferrara F, Barosi G, Venditti A et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive and non-intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia 2013; Leukemia. 2013;27:997-9
Ferrara F, Izzo T, Criscuolo C, Riccardi C, Celentano M, Mele G. Day 15 bone marrow driven double induction in young adult patients with acute myeloid leukemia: feasibility, toxicity, and therapeutic results. Am J Hematol. 2010;85:687-90.
Ferrara F, Palmieri S, Celentano M et al. Feasibility of autologous peripheral blood stem cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2006;47:1593-8.
Ferrara F, Palmieri S, Leoni F. Clinically useful prognostic factors in acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2008 ;66:181-93
Ferrara F, Palmieri S, Mele G. Prognostic factors and therapeutic options for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. 2004;89:998-1008
Ferrara F, Schiffer CA. Acute myeloid leukaemia in adults. 2013;381:484-95
Ferrara F. Conventional chemotherapy or hypomethylating agents for older patients with acute myeloid leukaemia? Hematol Oncol. 2013 Mar 20. doi: 10.1002/hon.2046. [Epub ahead of print]
Ferrara F. New agents for acute myeloid leukemia: is it time for targeted therapies? Expert Opin Investig Drugs. 2012 ;21:179-89
Ferrara F. Renaissance of autologous stem cell transplantation for AML? Lancet Oncol. 2012;13:121-3
Ferrara F. Treatment of unfit patients with acute myeloid leukemia: a still open clinical challenge. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:10-6
Ferrara F. Is complete remission key in elderly patients with AML? Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e212-3.
Fried I, Bodner C, Pichler MM et al. Frequency, onset and clinical impact of somatic DNMT3A mutations in therapy-related and secondary acute myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97:246-50.
Gale RE, Green C, Allen C et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111:2776-84.
Garcés-Eisele J. Molecular biology strategies to detect residual disease. Hematology. 2012;17 Suppl 1:S66-8
Garcia JS, Stone RM. The Development of FLT3 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Aug;31(4):663-680
Garcia-Manero G, Gore SD, Cogle C et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:2521-7
Gardin C, Turlure P, Fagot T et al. Postremission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. Blood. 2007;109:5129-35.
Gianfaldoni G, Mannelli F, Baccini M, Antonioli E, Leoni F, Bosi A.Clearance of leukaemic blasts from peripheral blood during standard induction treatment predicts the bone marrow response in acute myeloid leukaemia: a pilot study. Br J Haematol. 2006;134:54-7.
Gilliland DG, Jordan CT, Felix CA. The molecular basis of leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:80-97
Godley LA, Larson RA. Therapy-related myeloid leukemia. Semin Oncol. 2008;35:418-29
Gooley TA, Chien JW, Pergam SA et al. Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2010;363:2091-101.
Green CL, Evans CM, Hills RK, Burnett AK, Linch DC, Gale RE. The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood. 2010;116:2779-82.
Grimwade D, Hills RK, Moorman AV et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116:354-65.
Grimwade D, Mrózek K. Diagnostic and prognostic value of cytogenetics in acute myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2011 ;25:1135-61
Hackanson B, Bennett KL, Brena RM et al. Epigenetic modification of CCAAT/enhancer binding protein alpha expression in acute myeloid leukemia. Cancer Res. 2008;68:3142-51.
Hamadani M, Mohty M, Kharfan-Dabaja MA. Reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia. Cancer Control. 2011;18:237-45
Harousseau JL, Martinelli G, Jedrzejczak W et al. A randomized phase 3 study of tipifarnib compared with best supportive care, including hydroxyurea, in the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia in patients 70 years or older. Blood 2009;114:1166-73
Heuser M, Beutel G, Krauter J et al. High meningioma 1 (MN1) expression as a predictor for poor outcome in acute myeloid leukemia with normal cytogenetics. Blood. 2006;108:3898-905.
Hills RK, Burnett AK. Applicability of a “Pick a Winner” trial design to acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118:2389-94
Hoang VT, Zepeda-Moreno A, Ho AD. Identification of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia and their clinical relevance. Biotechnol J. 2012 ;7:779-88
Hollenbach PW, Nguyen AN, Brady H et al. A comparison of azacitidine and decitabine activities in acute myeloid leukemia cell lines. PLoS One. 2010;5:e9001
Holowiecki J, Grosicki S, Giebel S et al. Cladribine, But Not Fludarabine, Added to Daunorubicin and Cytarabine During Induction Prolongs Survival of Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Multicenter, Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2012; 10;30:2441-8
Hou HA, Kuo YY, Liu CY, Chou WC et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia-stability during disease evolution and the clinical implication. Blood 2012;119:559-68.
Jongen-Lavrencic M, Sun SM, Dijkstra MK, Valk PJ, Lowenberg B. MicroRNA expression profiling in relation to the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia. Blood. 2008; 111:5078-85
Jongen-Lavrencic M, Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1189-1199.
Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012; 30:2670-7
Kern W, Bacher U, Haferlach C, Schnittger S, Haferlach T. The role of multiparameter flow cytometry for disease monitoring in AML. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23:379-90
Kern W, Haferlach T, Schoch C et al. Early blast clearance by remission induction therapy is a major independent prognostic factor for both achievement of complete remission and long-term outcome in acute myeloid leukemia: data from the German AML Cooperative Group (AMLCG) 1992 Trial. Blood. 2003;101:64-70
Kindler T, Lipka DB, Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood. 2010;116:5089-102.
Klco JM et al, Association Between Mutation Clearance After Induction Therapy and Outcomes in Acute Myeloid Leukemia. 2015 Aug 25;314(8):811-22
Klco JM, Welch JS, Nguyen TT et al. State of the art in myeloid sarcoma. Int J Lab Hematol. 2011; 33:555-65
Klepin HD, Geiger AM, Tooze JA et al. Geriatric assessment predicts survival for older adults receiving induction chemotherapy for acute myelogenous leukemia. Blood. 2013;121:4287-94
Knapper S. The clinical development of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20:1377-95
Kolitz JE, George SL, Marcucci G, et al. P-glycoprotein inhibition using valspodar (PSC-833) does not improve outcomes for patients younger than age 60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 19808. Blood. 2010;116:1413-21.
Krug U, Röllig C, Koschmieder A, et al. Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 2010;376:2000-8
Kwa FA, Balcerczyk A, Licciardi P, El-Osta A, Karagiannis TC. Chromatin modifying agents – the cutting edge of anticancer therapy. Drug Discov Today 2011;16:543-7
Lam SS, He AB, Leung AY. Treatment of acute myeloid leukemia in the next decade – Towards real-time functional testing and personalized medicine. Blood Rev. 2017 Nov;31(6):418-425.
Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J et al. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study. Blood. 1997;89:3323-9.
Levis M, Ravandi F, Wang ES et al. Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse. Blood.2011;117:3294-301.
Ley TJ, Ding L, Walter MJ et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363:2424-33
Ley TJ, Mardis ER, Ding L et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature. 2008;456:66-72.
Li W, Zhang L, Huang L, Mi Y, Wang J. Meta-analysis for the potential application of FLT3-TKD mutations as prognostic indicator in non-promyelocytic AML. Leuk Res. 2012;36:186-9
Link DC. Molecular genetics of AML. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25:409-14
Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361:1235-48.
Lübbert M, Rüter BH, Claus R et al. A multicenter phase II trial of decitabine as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia judged unfit for induction chemotherapy. Haematologica 2012; 97:393-401
Lugthart S, van Drunen E, van Norden Y et al. High EVI1 levels predict adverse outcome in acute myeloid leukemia: prevalence of EVI1 overexpression and chromosome 3q26 abnormalities underestimated. Blood. 2008;111:4329-37
Lum BL, Kaubisch S, Yahanda AM et al. Alteration of etoposide pharmacokinetics and pharmacodynamics by cyclosporine in a phase I trial to modulate multidrug resistance. J Clin Oncol. 1992;10:1635-42.
Lyman GH, Dale DC, Wolff DA et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome in randomized controlled clinical trials of cancer chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor: a systematic review. J Clin Oncol 2010;28:2914-24.
Marcucci G, Baldus CD, Ruppert AS, et al. Overexpression of the ETS-related gene, ERG, predicts a worse outcome in acute myeloid leukemia with normal karyotype: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2005;23:9234-42
Marcucci G, Haferlach T, Döhner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29:475-86
Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al. Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2008;26:5078-87.
Marcucci G, Maharry K, Wu YZ et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28:2348-55.
Marcucci G, Mrozek K, Radmacher MD, Garzon R, Bloomfield CD. The prognostic and functional role of microRNAs in acute myeloid leukemia. Blood. 2011;117:1121-9.
Martelli MP, Sportoletti P, Tiacci E, Martelli MF, Falini B. Mutational landscape of AML with normal cytogenetics: biological and clinical implications. Blood Rev. 2013;27:13-22
Maurillo L, Venditti A, Spagnoli A et al. Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia: report of 82 patients enrolled in an Italian Compassionate Program. Cancer 2012; 118:1014-22
Mawad R, Estey EH. Acute myeloid leukemia with normal cytogenetics. Curr Oncol Rep. 2012;14:359-68
Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, Schulman P, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med. 1994;331:896-903.
Medinger M, Passweg JR. Acute myeloid leukaemia genomics. Br J Haematol. 2017 Nov;179(4):530-542
Melnick AM. Epigenetics in AML. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23:463-8.
Middeke JM, Beelen D, Stadler M et al. Outcome of high-risk acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation: negative impact of abnl(17p) and -5/5q-. Blood. 2012;120:2521-8
Moarii M, Papaemmanuil E. Classification and risk assessment in AML: integrating cytogenetics and molecular profiling. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):37-44
Montesinos P, Lorenzo I, Martín G et al. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica. 2008;93:67-74
Moore JO, George SL, Dodge RK et al. Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high-dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age: Cancer and Leukemia Group B Study 9222. Blood. 2005;105:3420-7.
Morrissette JJ, Bagg A. Acute myeloid leukemia: conventional cytogenetics, FISH, and moleculocentric methodologies. Clin Lab Med. 2011 ;31:659-86
Murphy T, Yee KWL.Cytarabine and daunorubicin for the treatment of acute myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother. 2017 Nov;18(16):1765-1780
Ohanian M, Faderl S, Ravandi F, Ohanian M, Faderl S, Ravandi F, et al. Is acute myeloid leukemia a liquid tumor? Int J Cancer. 2013;133:534-43
Oki Y, Issa JP. Epigenetic mechanisms in AML – a target for therapy. Cancer Treat Res. 2010;145:19-40.
Ozbalak M, Cetiner M, Bekoz H et al. Azacytidine has has limited activity in ‘real life’ patients with MDS and AML: a single centre experience. Haemato Oncol 2011; 2012;30:76-81
Paietta E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:35-42
Pandolfi A, Barreyro L, Steidl U. Concise review: preleukemic stem cells: molecular biology and clinical implications of the precursors to leukemia stem cells. Stem Cells Transl Med. 2013;2:143-50
Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS et al. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2006 ;24:3904-11
Patel JP, Gonen M, Figueroa ME et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med.2012;366:1079-89.
Patel SS et al. High NPM1-mutant allele burden at diagnosis predicts unfavorable outcomes in de novo AML. 2018 Jun 21;131(25):2816-2825.
Percival ME, Estey E. Emerging treatments in acute myeloid leukemia: current standards and unmet challenges. Clin Adv Hematol Oncol. 2017 Aug;15(8):632-642
Perl AE. The role of targetedtherapy in the management of patients with AML. Blood Adv. 2017 Nov 14;1(24):2281-2294
Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB et al. Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood. 2010;115:2372-9.
Pollyea DA, Kohrt HE, Gallegos L et al. Safety, efficacy and biological predictors of response to sequential azacitidine and lenalidomide for elderly patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26:893-901
Pratcorona M et al. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: relevance to post-remission therapy. 2013 Apr 4;121(14):2734-8.
Quintás-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao T et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood 2012; 120:4840-5
Ragon BK, DiNardo CD. Targeting IDH1 and IDH2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2017 Dec;12(6):537-546.
Ramos F, Martinez-Robles V, Bargay J et al. Azacitidine As Front-Line Therapy in AML: Results From Spanish National Registry. Alma Study Investigators; Blood 2012; 120:3593 (abs)
Rashidi A, Weisdorf DJ, Bejanyan N. Treatmentof relapsed/refractory acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2018 Apr;181(1):27-37.
Roboz GJ, Guzman M. Acute myeloid leukemia stem cells: seek and destroy. Expert Rev Hematol. 2009;2:663-72
Rowe JM. Consolidation therapy: what should be the standard of care? Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21:53-60
Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol. 2010;11:543-52
Sallman DA, Padron E. Integrating mutation variant allele frequency into clinical practice in myeloid malignancies.Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2016 Sep;9(3):89-95
Sanz MA, Lo-Coco F. Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:495-503
Schaich M, Röllig C, Soucek S et al. Cytarabine dose of 36 g/m² compared with 12 g/m² within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J Clin Oncol. 2011;29:2696-702.
Schlenk RF, Müller-Tidow C, Benner A, Kieser M. Relapsed/refractory acute myeloid leukemia: any progress? Curr Opin Oncol. 2017 Nov;29(6):467-473
Schlenk RF, Dohner K, Krauter J et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008;358:1909-18.
Schneider F, Hoster E, Unterhalt M et al. NPM1 but not FLT3-ITD mutations predict early blast cell clearance and CR rate in patients with normal karyotype AML (NK-AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2009;113:5250-3.
Schnittger S, Schoch C, Dugas M et al. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood. 2002;100:59-66.
Shen L, Kantarjian H, Guo Y et al., DNA Methylation Predicts Survival and Response to Therapy in Patients With Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol 2010; 28:605-613
Shen Y, Zhu YM, Fan X et al. Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1185 patients with acute myeloid leukemia. Blood 2011;118:5593-603
Shimoni A, Nagler A. Optimizing the conditioning regimen for allogeneic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia; dose intensity is still in need. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24:369-79
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29
Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD et al. A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare ‘poor prognosis’ myeloid malignancies. Leukemia. 2006;20:1295-7.
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood. 2000;96:4075-83.
Stone RM, Berg DT, George SL et al. Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine with standard-dose cytarabine. Blood. 2001;98:548-53.
Stone RM et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464.
Stone RM. Which new agents will be incorporated into frontline therapy in acute myeloid leukemia? Best Pract Res Clin Haematol. 2017 Dec;30(4):312-316
Tasian SK. Acute myeloid leukemia chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy: how far up the road have we traveled? Ther Adv Hematol. 2018 Jun;9(6):135-148
Thein MS, Ershler WB, Jemal A, Yates JW, Baer MR. Outcome of older patients with acute myeloid leukemia: An Analysis of SEER Data Over 3 Decades. Cancer 2013; 119:2720-7
Thiede C, Steudel C, Mohr B et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99:4326-35.
Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov. 2012; 7:1039-5
Tomlinson B, Lazarus HM. Enhancing acute myeloid leukemia therapy – monitoring response using residual disease testing as a guide to therapeutic decision-making. Expert Rev Hematol. 2017 Jun;10(6):563-574
Tsimberidou AM, Chandhasin C, Kurzrock R. Farnesyltransferase inhibitors: where are we now? Expert Opin Investig Drugs. 2010; 19:1569-80
van der Holt B, Lowenberg B, Burnett AK, et al. The value of the MDR1 reversal agent PSC-833 in addition to daunorubicin and cytarabine in the treatment of elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML), in relation to MDR1 status at diagnosis. 2005;106:2646-54.
Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114:937-51
Versluis J, Comparative value of post-remission treatment in cytogenetically normal AML subclassified by NPM1 and FLT3-ITD allelic Leukemia. 2017 Jan;31(1):26-
Walter MJ, Shen D, Ding L et al. Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366:1090-8.
Walter RB, Gooley TA, Wood BL et al. Impact of pretransplantation minimal residual disease, as detected by multiparametric flow cytometry, on outcome of myeloablative hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:1190-7.
Walter RB, Kantarjian HM, Huang X et al. Effect of complete remission and responses less than complete remission on survival in acute myeloid leukemia: a combined Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and M. D. Anderson Cancer Center Study. J Clin Oncol. 2010;28:1766-71.
Walter RB, Othus M, Borthakur G et al. Prediction of early death after induction therapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia with pretreatment risk scores: a novel paradigm for treatment assignment. J Clin Oncol. 2011;29:4417-23.
Whitman SP, Archer KJ, Feng L et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res. 2001;61:7233-9.
Wiernik PH, Banks PL, Case DC et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 1992;79:313-9.
Wouters BJ, Lowenberg B, Erpelinck-Verschueren CA WL, Valk PJ, Delwel R. Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood. 2009;113:3088-91.
Yates JW, Wallace HJ, Jr., Ellison RR, Holland JF. Cytosine arabinoside (NSC-63878) and daunorubicin (NSC-83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia. Cancer Chemother Rep. 1973 ;57:485-8.
Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. N Engl J Med. 1995;332:217-23.

Felicetto Ferrara

Primario presso la divisione di Ematologia dell’Ospedale Cardarelli di Napoli

24-26 ottobre 2018, Marsiglia – ECTH 2018

Obinotuzumab in the treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

Leucemia mieloide acuta

EPIDEMIOLOGIA

EZIOLOGIA E PATOGENESI

DIAGNOSI E CLASSIFICAZIONE DELLA LAM

PRESENTAZIONE CLINICA DELLA LAM

FATTORI PROGNOSTICI

TERAPIA DELLA LAM

CONCLUSIONI

BIBLIOGRAFIA

Felicetto Ferrara

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