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Leucemia mieloide acuta: novità dall’EHA 2015

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Ecco riassunti alcuni degli abstract più significativi presentati durante il meeting EHA 2015 nell’ambito della leucemia mieloide acuta

Ruolo della terapia nello sviluppo di seconde neoplasie in pazienti affetti da trombocitemia essenziale (TE).
Abst S819, Santoro C et al.

Mentre è ben noto che la terapia con alchilanti è associata a maggiore rischio di trasformazione in leucemia mieloide acuta (AML) in pazienti con TE, il ruolo leucemogeno di altre terapie riamane abbastanza incerto. In questo studio, sono stati analizzati 1026 pazienti afferenti a un registro Italiano (laziale) con particolare riguardo all’incidenza di AML secondarie in base al trattamento ricevuto. Sono stati considerati 5 gruppi (Tabella I), con un follow-up minimo di 5 anni.

Ferrara_TERAPIA_DI_SALVATAGGIO_DOPO_LA_RECIDIVA_DI_LAM_Tabella1

Tabella I

Sia in analisi univariata che multivariata, gli unici due fattori significativamente correlati all’insorgenza di AML erano il sesso maschile e l’età superiore a 60 anni, mentre il gruppo di terapia non raggiungeva la significatività statistica. La conclusione è che il tipo di terapia non ha impatto sullo sviluppo di AML secondaria in pazienti con TE.

Associazione di miR29 RNA con la risposta e la sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (AML) trattati con azacitidina (AZA) o terapia convenzionale (CCR).
Abs S797, MacBeth KJ et al.

Gli enzimi della famiglia DNA metil transferasi (DNMT) mediano la metilazione del DNA e nelle neoplasie mieloidi sono strettamente correlati alle alterazioni epigenetiche. I microRNA della famiglia miR29 sono in grado di inibire l’espressione di DNMT3A e 3B. Dati preliminari avevano dimostrato che la risposta a decitabina è correlata all’espressione di alti livelli di miR29b. In questo studio è stata investigata la correlazione tra livelli di RNA della famiglia miR29 e la risposta nei pazienti anziani con AML arruolati nel trial AZA-AML-001, che ha confrontato AZA con conventional care regimen (terapia di supporto, basse dosi di citarabina e chemioterapia intensiva). L’analisi è stata effettuata in 156/488 pazienti (32%), nei quali erano disponibili i dati. I risultati dimostrano che alti livelli di miR29a e miR29b si associano a percentuali di risposta più elevate e miglioramento della sopravvivenza (miR29a) solo nel gruppo di pazienti trattati con AZA, come sintetizzato in Figura I.

Ferrara_Leucemia_mieloide_acuta_Novità_dall_EHA 2015_Figura1

Figura I –  miR29a, b, c RNA expression levels (mean ±SD) in responders vs nonresponders.

Attività e safety di AG120, un potente inibitore della proteina mutata IDH1, in pazienti con AML avanzata e mutazione IDH1.
Abs P563, De Botton S et al.

Mutazioni somatiche degli enzimi isocitrato-deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono state riscontrate in diverse neoplasie non ematologiche, ma anche in circa il 10 % dei pazienti con leucemia mieloide acuta. La mutazione determina la produzione dell’oncometabolita tumorale D-2-hydroxyglutarate (2-HG), che compromette la differenziazione cellulare attraverso un meccanismo epigenetico. In colture cellulari primarie di cellule blastiche di pazienti con AML, l’agente AG-120 riduce i libelli di 2-HG e favorisce la differenziazione. In questo studio gli autori riportano i risultati di uno studio di fase 1 (il primo negli umani) di impiego di AG-120 in pazienti con AML e mutazione IDH1 in fase avanzata. Sono stati trattati in totale 17 pazienti (età mediana 73 anni, numero mediano di terapie precedenti: 2) per un periodo mediano di 1,6 mesi (range: 0,4-5,7) con dosi crescenti di AG120 per via orale e senza raggiungimento della MTD. Gli eventi avversi più frequenti (>20 %) sono stati nausea, fatigue, dispnea, vomito, febbre e tosse. Nei 14 pazienti valutabili per la risposta, sono state ottenute 4 CR, 2 CR midollari e una CR. Un paziente ha ottenuto una malattia stabile. In tutti i responder è stato osservato un netto decremento di 2-HG. Nel Grafico viene sintetizzata la risposta alla terapia e la durata. Gli autori concludono che AG-120 è attivo nelle AML con mutazione IDH1 e va ulteriormente investigato.

Ferrara_Leucemia_mieloide_acuta_Novità_dall_EHA 2015_Figura2

Figura II – Duration of AG-120 treatment and best overall response.

Sopravvivenza in pazienti anziani con AML che non ottengono remissione completa. Confronto tra azcitidina (AZA) e conventional care regimen (CCR) nello studio AZA-AML-001.
Abs P575, Schuh A et al.

Lo studio si basa su un’analisi post-hoc effettuata allo scopo di verificare l’outcome dei pazienti nello studio AZA-AML-001 (AZA vs. CCR) che non hanno ottenuto la CR. La sopravvivenza mediana nel gruppo AZA vs. CCR è stata di 6,9 mesi (95%CI: 5,1 – 8,9) vs 4,2 (95%CI 3,2 – 5,1), con un ridotto rischio di morte del 23% (vedi Figura III). La sopravvivenza a un anno era del 33,8% con AZA e 20,4% con CCR (differenza 13,4% [95%CI 4,5% – 22,4%]). Per i pazienti preselezionati a basse dosi di ARA-C la mediana con AZA (n=126) vs LDAC (n=120) era 8,1 vs 4,2 mesi, rispettivamente (p=0,0390), e la sopravvivenza a un anno 36,8% vs 16,4%. Per i pazienti preselezionati a terapia aggressiva (TA) le mediane erano 8 mesi con AZA e 7,5 mesi per TA, rispettivamente, e la sopravvivenza a un anno 40,0% vs 40,2%. La conclusione degli autori è che rispetto a basse dosi di ARA-C, AZA risulta in un vantaggio di sopravvivenza indipendentemente dal non ottenimento di una CR.

Figura III – Overall survival for patients who did not achieve CR.

AG-221 un potente inibitore orale di proteine mutanti IDH2 induce risposte durature in pazienti con leucemia acuta mieloide (AML) con mutazione IDH2.
Abs P569, Di Nardo C et al.

Lo studio ha avuto come scopo di definire la safety e la maximum tolerated dose (MTD) di AG-221, un potente inibitore, somministrato per via orale, di proteine mutanti IDH2. Similmente a IDH1, la mutazione determina la produzione dell’oncometabolita tumorale D-2-hydroxyglutarate (2-HG), che compromette la differenziazione cellulare attraverso un meccanismo epigenetico. Sono stati trattati 73 pazienti con AML avanzata con età mediana di 67 anni (range 33-90). La durata di trattamento mediana è stata di 1,9 mesi e 18 pazienti hanno ricevuto il farmaco per oltre 4 mesi. La MTD non è stata raggiunta e la dose massima quotidiana impiegata è stata di 300 mg. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, febbre, diarrea e fatigue, che solo in 4 pazienti hanno condotto ad interruzione del trattamento. Risposte obiettive sono state osservate nel 56 % dei pazienti (6 CR, 4 marrow CR, 5 CR with incomplete platelet or hematologic recovery, 10 PR), con durata fino a 8 mesi e 5 pazienti sono stati avviati a trapianto allogenico (Figura IV). La conclusione degli autori è che AG-220 è efficace e ben tollerato nella AML con mutazione IDH2 e che sono necessari ulteriori studi, alcuni peraltro già in corso.

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Figura IV – Duration of AG-221 treatment and best overall response, all efficacy evaluable patients as of 1 October 2014

Confronto tra Daunorubicina/ARA-C (DA) e Daunroubicina/Clofarabina (DClo) come terapia di induzione della leucemia mieloide acuta (AML) e sindromi mielodisplastiche ad alto rischio nel paziente anziano. Risultati a lungo termine del trial AML 16 (806 pazienti).
Abs S514, Russel N et al.

In pazienti anziani (>60 anni), il trial tUK NCRI AML16 confrontava due cicli di induzione DA vs DClo senza o con gemtuzumab ozogamicin (GO). Il beneficio dell’aggiunta di GO è stato già riportato (Burnett et al J Clin Oncol 30;3924-3931, 2012). La dose di clofarabina 20 mg/m2 d 1-5 era combinata con daunorubicina 50 mg/m2 d 1-3 per due cicli e comparata con daunorubicina 50 mg/m2 d 1, 3, 5 + Ara-C 100 mg/m2 bid d 1-10 (ciclo 1) o d 1-8 (ciclo 2). I pazienti almeno in RP (<15% blasti midollari) dopo il ciclo 1 e quelli in RC dopo il ciclo 2 venivano randomizzati a ricevere o no un corso di consolidamento e poi a mantenimento o meno con azacitidina. 806 pazienti furono randomizzati a ricevere DA o DClo. L’età mediana era di 67 anni (56-84); 72% avevano AML de novo, 17% secondaria e 11% MDS ad alto rischio; 4%, 73% and 23% mostravano citogenetica favorevole, intermedia e sfavorevole, rispettivamente.  Il follow-up mediano era di 66 mesi. Globalmente, non vi sono state differenze nelle percentuali di remissione completa (71% DA vs 66% DCLO) e di morte in induzione (14% vs 15%). Anche la tossicità è stata sovrapponibile. Non vi è quindi evidenza per suggerire la clofarabina come terapia di prima linea nei pazienti anziani con AML.

Outcome clinico di pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) ritenuti non eligibili a chemioterapia intensiva: dati del “POPULATION-BASED AMLSG-BIO (NCT01252485) REGISTRY STUDY OF THE GERMAN-AUSTRIAN AML STUDY GROUP”.
Abs S512, Schlenk R.

I dati riportati in questo studio derivano dal registro tedesco-austriaco delle leucemie acute. Sono stati analizzati 723 pazienti trattati in maniera non intensiva, 176 dei quali arruolati in studi clinici [basse dosi di ARA-C (LDAC), n=134; decitabina (DAC), n=40; azacitidina (AZA), n=1]. Dei rimanenti 533, 116 hanno ricevuto LDAC, n=122 DAC, n=87 AZA and 228 best supportive care (BSC). Non vi era differenza significativa di età tra i gruppi BSC, AZA, DAC, LDAC (p=0,22, mediana 76 anni, range 60-92), né di rischio citogenetico, ma una maggiore percentuale di pazienti BSC aveva un performance status ECOG >1 (p<0,001). Globalmente, come indicato in Tabella II, la sopravvivenza mediana per DAC e AZA era superiore sia a LDAC che a BSC, ma la percentuale di sopravvivenza a 2 anni tende a sovrapporsi.

Ferrara_TERAPIA_DI_SALVATAGGIO_DOPO_LA_RECIDIVA_DI_LAM_Tabella2

Tabella II

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