Leucemia Linfatica Cronica: terapia target di durata fissa a confronto con la terapia continuativa

A cura di:

Antonio Cuneo

Professore Ordinario di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara

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I risultati dello studio CLL17, che ha visto la partecipazione di diversi dei gruppi internazionali incluso il GIMEMA a fianco del German CLL Study Group, sono stati presentati in plenaria al congresso della Società Americana di Ematologia 2025.

Questo studio spontaneo ha per la prima volta paragonato le moderne terapie di prima linea, raccogliendo unanimi consensi già nella fase di arruolamento, che ha bruciato le tappe con 909 pazienti, di età mediana 66 anni (range 58-73), randomizzati in poco più di 18 mesi.

L’obiettivo era quello di dimostrare la non inferiorità delle terapie di durata fissa con l’inibitore BCL2 venetoclax in combinazione con l’anticorpo monoclonale di seconda generazione CD20 obinutuzumab (VO, braccio 1) oppure con l’inibitore di BTK di prima generazione ibrutinib (IV, braccio 2), rispetto alla classica terapia continuativa con ibrutinib (I, braccio 3).  L’endpoint primario era la PFS e i secondari erano rappresentati, tra l’altro, dalla risposta completa, dalla % di malattia minima residua (MRD) non rilevabile al ciclo 18  e dalla sopravvivenza globale.

I meriti dello studio sono costituiti in primis dal disegno innovativo e impeccabile, con stratificazione dei pazienti per fitness, stato mutazionale del gene delle immunoglobuline e lesioni di TP53 e dall’efficiente raccolta dei campioni (85% circa dei casi) per lo studio della MRD.

I risultati di PFS a 3 anni nei tre bracci erano pari a 81.1%, 79.4% e 81% rispettivamente nei bracci VO, IV e I. Con un follow-up mediano di 34.2 mesi non erano evidenti differenze significative in rapporto allo stato mutazionale del gene Ig ed in rapporto alla fitness.

Nei pazienti con IGHV non mutato e IGHV mutato la PFS a 3 anni nei tre bracci erano pari rispettivamente a 75.8% e 87.6; 78.9% e 80.0%; e 79.7% e 83.5% nei bracci VO, IV e I.

La presenza di aberrazioni di TP53 si associava a una PFS più breve nelle terapie di durata fissa (62% e 69% a 3 anni rispettivamente con VO e VI) contro 79.4% con I.

La % di MRD non rilevabile con tecnica citofluorimetrica e sensibilità di 10-4 era pari nell’intera popolazione (intention to treat) al 73.3%, 47.2% e 0% nei bracci 1,2,e 3.

La sicurezza dei tre regimi, nel complesso molto buona, ha rispecchiato quanto atteso, con

1. a) un’incidenza di fibrillazione atriale, aggiustata per follow-up pari a  1.1, 4.6, e 5.9 casi per 1000 mesi paziente nei bracci 1,2 e 3, con eventi severi cardiaci fatali in 5, 3 e 5 pazienti .
2. b) neutropenia di grado 3-4 nel 36,6%, 21,1% e 8,4% nei bracci 1,2 e 3
3. c) infezioni di grado 3-5 in 34,9%, 25,1% e 24,8% nei bracci 1,2, e 3. I pazienti deceduti per infezione erano 12, 7 e 3 nei bracci 1,2 e 3, incluse 7 e 2 morti causate da COVID-19 con VO e IV rispettivamente.

Questo studio dimostra per la prima volta che un’ampia porzione di pazienti con LLC non precedentemente trattata ottiene a 3 anni gli stessi risultati di controllo della malattia con le terapie di durata fissa rispetto alla terapia continuativa. L’aggiornamento del follow-up consentirà di chiarire l’impatto dei fattori genetici sulla PFS a lungo termine fermo restando che, grazie all’efficacia delle terapie di salvataggio, l’algoritmo terapeutico della LLC potrà essere davvero personalizzato tenendo conto non solo dell’efficacia e sicurezza, ma anche delle esigenze del paziente, della praticità di somministrazione e della sostenibilità.