Linfomi T – Francesco D’Amore
16 ottobre 2012
Giuseppe Gentile
21 febbraio 2013

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Il cromosoma Philadelphia (Ph) è l’anomalia citogenetica più comune tra le leucemie umane e rappresenta l’alterazione citogenetica che si associa più frequentemente con la leucemia acuta linfoide (LAL) (Mancini M et al, 2005 PubMed;  Moorman AV et al, 2007 PubMed; Pullarkat V et al, 2008 PubMed). Si presenta nel 20% – 40% dei pazienti adulti ed in circa il 3% dei pazienti pediatrici affetti da LAL; la frequenza del cromosoma Ph aumenta con l’età ed è presente in oltre il 50% dei pazienti con età superiore a 50 anni (Larson RA, 2006 PubMed; Burmeister T et al, 2008 PubMed; Foà R, 2011 PubMed).

Clinica e Laboratorio

Le LAL Ph+ sono generalmente caratterizzate da un elevato numero di globuli bianchi (GB) alla diagnosi se confrontate con le LAL Ph-, anche se segni o sintomi clinici sono gli stessi e sono il risultato della proliferazione delle cellule leucemiche nel midollo osseo e nel sangue, e dei possibili danni che tali cellule possono indurre in altri organi. Il sistema nervoso centrale (SNC) è coinvolto, all’esordio, in circa il 5% dei casi, ma esiste la possibilità di un interessamento dello stesso durante tutte le fasi della malattia. Per questo motivo, nei pazienti con LAL Ph+, una profilassi del SNC mediante una chemioterapia intratecale, con methotrexate da solo o in combinazione con corticosteroidi e citosina-arabinoside, viene considerata obbligatoria. Dal punto di vista biologico è importane eseguire una accurata analisi immunologica ed una attenta indagine citogenetica e molecolare. Le LAL Ph+ non presentano caratteristiche morfologiche particolari; l’analisi tramite la citometria a flusso evidenzia la presenza di un precursore della linea linfoide B, eccezionalmente della linea linfoide T, con espressione degli antigeni di superficie CD19, CD10 e CD34 (in un’alta percentuale di casi), con frequente co-espressione di marcatori mieloidi come CD13 e/o CD33; si può inoltre evidenziare in una discreta percentuale dei casi la positività per l’anticorpo monoclonale CD66c. La diagnosi di LAL Ph+ è stata in passato eseguita attraverso la citogenetica convenzionale, che richiede tempo per l’esecuzione; fino a pochi anni orsono ciò non rappresentava un limite al trattamento perché la terapia di induzione delle LAL Ph+ non differiva da quella delle altre forme di LAL. Ora la diagnosi di LAL Ph+ deve essere posta il più rapidamente possibile in virtù delle nuove strategie terapeutiche mirate; di fatto, oggi, la diagnosi di LAL Ph+ si fa mediante tecniche di biologia molecolare, come la reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) e la RT-PCR quantitativa (Q-RT-PCR), che consentono di avere una risposta entro 24-72 ore. La citogenetica convenzionale rimane, comunque, preziosa per identificare la presenza di anomalie cromosomiche aggiuntive, considerando il loro valore prognostico (Moorman AV et al, 2007 PubMed; Pullarkat V et al, 2008 PubMed).

Un moderno approccio diagnostico di una LAL è rappresentato dall’integrazione di parametri clinici e biologici in modo tale da consentire la gestione di pazienti di tutte le età, permettere un ottimo inquadramento alla diagnosi ed è anche essenziale per una valutazione uniforme della malattia minima residua (MMR) durante il decorso della malattia.

Biologia

Il cromosoma Ph è il risultato di una traslocazione reciproca che unisce il proto-oncogene Abelson (ABL1) sul cromosoma 9 con la sequenza della regione breakpoint cluster (BCR) sul cromosoma 22, creando la proteina di fusione Bcr-Abl, una forma costitutivamente attiva della tirosin-chinasi ABL. A secondo del punto di rottura della regione BCR, si possono distinguere due tipi principali di trascritti di fusione: la Major Bcr-Abl, che costituisce circa un terzo delle LAL Ph+ e codifica per la proteina più grande p210, e la minor Bcr-Abl, che si trova in due terzi delle LAL Ph+ e che codifica per la proteina più piccola p190; sono stati individuati altri punti di rottura, anche se più rari, che danno luogo ad altri trascritti di fusione che codificano per proteine con peso molecolare diverso (Deininger MWN et al, 2000 PubMed). Entrambe le proteine p190 e p210 sono in grado di potenziare l’attività tirosin-chinasica, di reclutare e attivare percorsi multipli per la trasduzione di segnali oncogenici; ciò conduce da una parte ad un aumento della sopravvivenza e ad una capacità di proliferazione maggiore, dall’altra ad una riduzione della capacita di migrazione e di adesione, e ad un arresto della differenziazione dei progenitori ematopoietici, svolgendo così un ruolo centrale nella patogenesi della leucemia (Lugo TG et al, 1990 PubMed). E’ verosimile che vi siano altri fattori coinvolti nello sviluppo e nella progressione della leucemia; lavori recenti (Mullighan CG et al, 2008 PubMed; Iacobucci I et al, 2009 PubMed) hanno descritto nella maggior parte delle LAL Ph+, una delezione 7p12 di IKZF1, che codifica per il fattore di trascrizione Ikaros, suggerendo come la perdita di Ikaros si combini con BCR-ABL1 per indurre lo sviluppo di una leucemia linfoide, arrestando la maturazione della linea linfoide a cellule B. E’ stato inoltre dimostrato come nelle LAL Ph+ la delezione di IKZF1 identifichi un sottogruppo di pazienti con una prognosi ancora più sfavorevole (Martinelli G et al, 2009 Pubmed).Un recente lavoro (Cazzaniga G et al, 2011 PubMed) ha evidenziato come in due coppie di gemelli monocoriali il riarrangiamento di BCR-ABL1, già presente a livello prenatale, non sia in grado da solo di indurre una trasformazione leucemica; il verificarsi dopo la nascita di un secondo evento, come la delezione di IKZF1 in uno dei due gemelli, porta allo sviluppo di una LAL Ph+.

Anche la famiglia delle Src-chinasi (SFKs) può contribuire alla patogenesi di leucemie Ph+, in quanto implicata nel “signaling” di BCR-ABL1 e, di conseguenza, nella progressione verso una leucemia (Li S, 2008 PubMed).

L’analisi dei profili di espressione genica rappresenta un approccio innovativo, che consente una definizione più completa dell’interazione di diversi geni nel causare lo sviluppo di una specifica patologia (Golub TR et al, 1999 PubMed). Per quanto riguarda le LAL Ph+, diversi gruppi hanno riportato le difficoltà nell’associare questo sottotipo genetico con “firme molecolari” specifiche (Haferlach T et al, 2005 PubMed; Chiaretti S et al, 2005 PubMed). Tuttavia, l’analisi di espressione genica può fornire nuove indicazioni sul meccanismo di trasformazione di BCR; sono state inoltre identificate altre chinasi, oltre ad ABL, e diversi geni intensamente espressi che regolano la progressione del ciclo cellulare (Chiaretti S et al, 2005 PubMed).

Prognosi e Terapia

In questi ultimi anni l’utilizzo degli inibitori delle tirosin-chinasi (TK) di prima o di seconda generazione, non solo ha aumentato le percentuali di remissione completa (RC), ma ha cambiato radicalmente l’approccio terapeutico ai pazienti con LAL Ph+, a tal punto da poter parlare di un’epoca pre- e una post-inibitori delle TK.Prima dell’uso degli inibitori delle TK, dopo una prima risposta alla chemioterapia convenzionale con percentuali di RC più basse rispetto a quelle osservate nelle LAL Ph-, si manifestava nella maggior parte dei casi una resistenza alla terapia con conseguente recidiva (Thomas X et al, 2008). In passato, la prognosi di questo gruppo di pazienti era quindi tradizionalmente infausta e la LAL Ph+ è sempre stata considerata come la malattia più letale in ematologia, se non in medicina. Le percentuali di RC, ottenute con regimi terapeutici convenzionali od intensivi, variavano dal 60 al 70% e le percentuali di sopravvivenza a lungo termine andavano dal 35 al ​​40% nei bambini a meno del 20% negli adulti (Thomas X et al, 1998 PubMed; Arico M et al, 2000 PubMed; Yanada M et al, 2009 PubMed). In concreto, nessun paziente adulto poteva essere curato con la sola chemioterapia (<5%), la sopravvivenza mediana era di 8-10 mesi, in assenza di un trapianto allogenico di cellule staminali (SCT), che a tutt’oggi rappresenta l’unica terapia potenzialmente curativa per le LAL Ph+. La percentuale di guarigione per i pazienti che eseguono un SCT in prima remissione varia dal 30 al 50%, tenendo però conto che si tratta di pazienti giovani e ben selezionati (Dombret H et al, 2002 PubMed; Laport GG et al, 2008 PubMed; Fielding AK, Goldstone AH, 2008 PubMed; Fielding AK et al, 2009 PubMed). Poiché la malattia ha una maggiore incidenza nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il potenziale curativo del trapianto allogenico non è stato pienamente analizzato, poiché pochi pazienti di questa età hanno eseguito un SCT in protocolli clinici controllati.

Come accennato, lo scenario è cambiato negli ultimi dieci anni per le leucemie Ph+ in seguito allo sviluppo di terapie mirate specificamente sviluppate per interferire con definite anomalie molecolari, peculiari del clone leucemico. L’esempio più importante di terapia mirata in oncologia è di fatto rappresentato dall’inibitore della TK di BCR-ABL1, imatinib-mesylate (Glivec, Novartis) (Schindler T et al, 2000 PubMed; Druker BJ et al, 2001 PubMed), che ha radicalmente cambiato la strategia terapeutica per le leucemie Ph+ (Gruber F et al, 2009 PubMed; Ottmann OG, Pfeifer H, 2009 PubMed; Baccarani M et al, 2009 PubMed). Il ruolo dell’imatinib nelle LAL Ph+ è stato per la prima volta valutato come monoterapia nei pazienti resistenti o recidivati. In uno studio pilota, 20 pazienti affetti da LAL Ph+ o da leucemia mieloide cronica (LMC) in crisi blastica linfoide sono stati trattati con imatinib e di questi il 20% otteneva una RC (Druker BJ et al, 2001 PubMed). In uno studio successivo che comprendeva solo pazienti affetti da LAL Ph+ resistenti o recidivati dopo chemioterapia o trapianto allogenico, si otteneva una percentuale di risposta pari al 19% (Ottmann OG et al, 2002) PubMedDopo questi studi iniziali in pazienti recidivati/resistenti, è stato dimostrato che l’imatinib, sia in combinazione con la chemioterapia o come agente singolo, era in grado di indurre e/o consolidare remissioni in questo sottogruppo di pazienti (Thomas DA et al, 2004 PubMed; Towatari M et al, 2004 PubMed; Yanada M et al, 2006 PubMed; Wassmann B et al, 2006 PubMed; de Labarthe A et al, 2007 PubMed; Bassan R et al, 2010 PubMed; Delannoy A et al, 2006 PubMed; Vignetti M et al, 2007 PubMed). E’ stato documentato che l’aggiunta di imatinib alla terapia di induzione di prima linea portava a percentuali di RC molto più elevate rispetto alla chemioterapia convenzionale. Inoltre, la sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente più lunga con una terapia basata sull’imatinib rispetto ad una chemioterapia standard.

Nei pazienti anziani con LAL Ph+, l’imatinib è stato utilizzato da solo o in associazione con basse dosi di steroidi ottenendo alte percentuali di RC (Delannoy A et al, 2006 PubMed; Vignetti M et al, 2007 PubMed). Va rilevato che prima dell’avvento degli inibitori di TK, la gestione dei pazienti anziani con LAL Ph+ si limitava molto spesso ad eseguire solo terapia palliativa a causa delle condizioni cliniche non ottimali di questi pazienti che rendeva impossibile l’uso di regimi chemioterapici aggressivi; la prognosi risultava sempre rapidamente infausta. Pertanto, anche in questa categoria di pazienti il confronto inìmatinib vs chemioterapia è risultato a favore dell’inibitore (Ottmann OG et al, 2007 PubMed). I risultati dello studio GIMEMA LAL 0201B, eseguito nei pazienti di età superiore ai 60 e trattati con imatinib in associazione ad uno steroide (e terapia intratecale), hanno dimostrato come tutti i pazienti ottenevano una RC morfologica senza importanti effetti collaterali (Vignetti M et al, 2007 PubMed).  Il raggiungimento di una RC con un trattamento per via orale ben tollerato in pazienti in condizioni cliniche non ottimali è stato un risultato molto importante e ha rappresentato un grande cambiamento nel nostro approccio alla LAL Ph+.

Quindi si può dire che il trattamento di prima linea delle LAL Ph+ con imatinib utilizzato da solo (Delannoy A et al, 2006 PubMed; Vignetti M et al, 2007 PubMed) o in combinazione con la chemioterapia (Thomas DA et al, 2004 PubMed; Towatari M et al, 2004 PubMed; Yanada M et al, 2006 PubMed; Wassmann B et al, 2006 PubMed; de Labarthe A et al, 2007 PubMed; Bassan R et al, 2010 PubMed), anche se l’uso di quest’ultima, comporta maggiori effetti collaterali, si associa ad una migliore risposta indipendentemente dall’età ed i maggiori risultati e benefici si hanno quando il trattamento con imatinib è iniziato durante la fase d’induzione. Inoltre, altri dati suggeriscono che i pazienti con LAL Ph+ risultati positivi all’analisi della MMR dopo trapianto allogenico, traggono beneficio dall’utilizzo dell’imatinib anche nella fase post-SCT, mantenendo remissioni prolungate (Wassmann B et al, 2005 PubMed; Carpenter PA et al, 2007 PubMed; Ribera JM et al, 2010 PubMed). Anche se la capacità dell’imatinib di migliorare la guarigione non è al momento definibile, questo inibitore ha però contribuito ad aumentare le percentuali di remissione e di sopravvivenza libera da malattia.Nonostante gli evidenti vantaggi ottenuti con l’imatinib, in molti pazienti le remissioni non sono durature e si manifestano frequentemente condizioni di resistenza (le Coutre P et al, 2000 PubMed; Weisberg E, Griffin JD, 2000 PubMed; Mahon FX et al, 2000 PubMed; Hochhaus H et al, 2002 PubMed). I meccanismi di resistenza ipotizzati possono essere: a) meccanismi BCR-ABL1-dipendenti, quando le cellule resistenti al farmaco dimostrano una elevata attività enzimatica tirosin-chinasica legata ad esempio ad amplificazione genica e/o over-espressione della p-glicoproteina e/o alterazioni citogenetiche addizionali e/o mutazioni puntiformi nel dominio tirosin chinasico di BCR-ABL1; b) meccanismi BCR-ABL1 indipendenti, nei casi in cui le cellule resistenti dimostrano una inibizione di tale attività enzimatica dovuta all’acquisizione di eventi oncogenici aggiuntivi oppure all’attivazione di percorsi alternativi di traduzione del segnale, che rendono la crescita delle cellule leucemiche Ph+ indipendenti dall’attività tirosin-kinasica di BCR-ABL1. Nonostante diversi meccanismi possano intervenire nella resistenza ad imatinib, le mutazioni puntiformi rappresentano quello più frequente. La valutazione dello status mutazionale di un paziente che presenta una risposta subottimale o addirittura manifesti evidenza di resistenza sta entrando nella pratica clinica poiché può fornire un contributo prezioso ad una più razionale gestione terapeutica dei pazienti; d’altra parte, questi pazienti non hanno elementi distintivi tali da poter predire la risposta agli inibitori di TK di seconda generazione. Infatti, oltre all’imatinib, sono in uso nuovi inibitori delle tisosinchinasi, definiti di seconda generazione, come il dasatinib (Sprycell, Bristol-Mayer Squibb) ed il nilotinib (Tasigna, Novartis).

Il dasatinib è un potente inibitore orale di BCR-ABL1, c-KIT e della famiglia delle SRC chinasi; negli studi preclinici ha dimostrato di essere un inibitore più attivo dell’imatinib su BCR-ABL1 e c-KIT. Si è inoltre dimostrato efficace anche nei pazienti affetti da LMC e da LAL Ph+, resistenti o intolleranti a imatinib (Talpaz M et al, 2006 PubMed; Brave M et al, 2008 PubMed). Dopo i risultati incoraggianti di fase I, uno studio internazionale di fase II (START-L) ha confermato che con il dasatinib si ottengono ottime percentuali di risposta ematologica e citogenetica (Ottmann O et al, 2007 PubMed; Porkka K et al, 2008). Le risposte cliniche ottenute utilizzando il dasatinib nelle LAL Ph+ come seconda linea di trattamento dopo il fallimento con imatinib, hanno posto il razionale per la valutazione dell’inibitore come terapia di prima linea. Nel protocollo EWALL, i pazienti con LAL Ph+ di 55 o più anni sono stati trattati con il dasatinib in combinazione con la chemioterapia; questa strategia ha portato a notevoli effetti tossici, si sono verificati decessi durante l’induzione e l’interruzione del trattamento nel 35% dei pazienti (Rousselot P et al, 2008; Rousselot P et al, 2010). In uno studio di fase II che unisce l’Hyper-CVAD al dasatinib come terapia di prima linea, sono state registrati durante l’induzione due decessi per infezioni ed effetti collaterali di grado 3-4, tra cui diversi episodi emorragici come pure effusioni pleuriche che hanno richiesto un trattamento con steroidi o l’interruzione della terapia (Ravandi F et al, 2010 Pubmed). Nel nostro studio GIMEMA LAL 1205, abbiamo valutato l’efficacia e la sicurezza del dasatinib, somministrato solo in associazione a steroidi (e terapia intratecale) e senza altri chemioterapici, in pazienti con LAL Ph+ all’esordio di malattia di età >18 anni (Foà R et al, 2011 PubMed). I risultati hanno documentato una RC ematologica in tutti i 53 pazienti trattati senza tossicità importanti e senza decessi in induzione. La risposta è stata molto precoce con il 92.5% di RC alla prima valutazione midollare al giorno +22. Questi dati estremamente incoraggianti dimostrano che tutti i pazienti adulti con LAL Ph+ possono ottenere una RC con un inibitore delle TK e steroidi, praticamente senza decessi in induzione, indipendentemente dall’età e trattati in parte a domicilio. Questi risultati rappresentano la premessa per l’attuale studio GIMEMA, per soggetti con LAL Ph+ all’esordio e con età <60 anni, mirato a valutare se una strategia terapeutica globale – induzione con dasatinib/steroidi, seguita da allotrapianto e/o chemioterapia – possa condurre ad un ulteriore miglioramento delle curve di sopravvivenza. La terapia post-remissionale rimane ad oggi il quesito principale per i pazienti con LAL Ph+, soprattutto quelli più giovani.

Il nilotinib è un inibitore selettivo di BCR-ABL1. Si lega al dominio chinasico di BCR-ABL1 e può superare la resistenza indotta dalle mutazioni in questo dominio (Kantarjian H et a, 2006 PubMed). Solo pochi studi sono stati eseguiti con il nilotinib nei pazienti con LAL Ph+ dopo il fallimento con l’imatinib (Kantarjian H et a, 2006 PubMed; Ottmann OG et al, 2012 PubMed); i risultati non sono stati particolarmente incoraggianti (2/13 e 24% di 41 pazienti hanno ottenuto una RC, rispettivamente) ed è necessario un follow-up più lungo per valutare la durata della risposta. Uno studio pilota (Castillo et al, 2010) ha riportato i risultati ottenuti con il nilotinib in associazione con Hyper-CVAD. Tutti e 5 i pazienti trattati hanno ottenuto la RC; i risultati sono promettenti, ma devono essere validati in un numero più ampio di pazienti. In un recente studio (Usuki K et al, 2012 PubMed) il nilotinib è stato utilizzato in pazienti con LAL Ph+ refrattari/recidivati con risultati deludenti: 3/7 ottenevano una RC di breve durata e 6/7 presentavano una progressione di malattia. E’ al momento in corso uno studio GIMEMA di fase II che alterna due inibitori di TK (nilotinib ed imatinib) nei pazienti anziani (>60 anni) con LAL Ph+ all’esordio.

In pratica tutti i pazienti adulti con LAL Ph+, a prescindere dall’età, possono ottenere una RC con un trattamento orale con inibitori delle TK (e steroidi), somministrato in parte a domicilio ed associato ad un profilo molto favorevole in termini di tollerabilità e sicurezza. Questi studi mettono in discussione il ruolo della chemioterapia come trattamento di induzione in combinazione con un inibitore delle TK nella LAL Ph+, mentre il ruolo e l’impatto della chemioterapia e del trapianto come terapia post-remissionale sono in corso di valutazione.

Malattia residua minima (MRM)

Il livello della riduzione di BCR-ABL1 ottenuto precocemente durante la terapia è un indicatore di una buona risposta. Alti livelli di BCR-ABL1, anche in fasi diverse di trattamento, indicano una scarsa risposta alla terapia (sia con la chemioterapia, che con gli inibitori delle TK) e intuitivamente possono essere considerati come un fattore di rischio per la recidiva di malattia (Pane F et al, 2005 PubMed; Yanada M et al, 2008 PubMed; Lee S et al, 2009 PubMed; Olsson-Stromberg U et al, 2010 PubMed). Uno studio retrospettivo pre-inibitori dell TK basato sulla stratificazione dei livelli di MRM dopo la terapia di induzione e consolidamento ha dimostrato che la riduzione dei livelli del trascritto BCR-ABL1 è il parametro prognostico principale (Pane F et al, 2005 PubMed). I livelli di MRM determinati prima di un trapianto allogenico hanno evidenziato una rilevanza prognostica; una riduzione precoce dei livelli di trascritto di almeno 3 logaritimi (log) appare come il più potente indicatore di percentuali inferiori di recidiva e di una migliore DFS (Lee S et al, 2009 PubMed). Questi studi dimostrano come il monitoraggio prospettico della MRM abbia la potenzialità di identificare i pazienti a rischio di recidiva, anche se i diversi livelli di trascritto e gli incrementi richiedono di essere verificati all’interno di ogni studio clinico.

Recidiva e mutazioni

Purtroppo, la recidiva rimane un problema aperto per i pazienti con LAL Ph+ e la comparsa di cloni resistenti è abbastanza comune (Thomas X et al, 2008; Yanada M et al, 2009 PubMed). Nei pazienti trattati con inibitori delle TK, la recidiva è spesso accompagnata dalla selezione di mutazioni puntiformi nel dominio della chinasi BCR-ABL1 (Pfeifer H et al, 2007 PubMed; Jones D et al, 2008 Pubmed); la comparsa di mutazioni, a causa della maggiore instabilità genetica di queste forme leucemiche, è un elemento chiave nella gestione di questo gruppo di pazienti durante la terapia con inibitori delle TK. Altre cause possono essere rappresentate dallo sviluppo di ulteriori anomalie genetiche secondarie (Mullighan CG et al, 2008 PubMed; Iacobucci I et al, 2009 PubMed) o legate a problematiche di farmacocinetica o di farmacodinamica (van der Kuip H et al, 2005 PubMed). Inoltre, nei pazienti LAL Ph+, non si può escludere che altri meccanismi indipendenti da BCR-ABL1 possano creare sia la malattia che la resistenza agli inibitori delle TK, nè si possono escludere altri meccanismi di resistenza ancora sconosciuti.

Circa l’80-90% dei pazienti con LAL Ph+ che recidivano durante la terapia con imatinib mostrano mutazioni nel dominio della chinasi BCR-ABL1, con una predominanza nella zona del P-loop e meno frequenti mutazioni di T315I; con il dasatinib, alla recidiva si associa più frequentemente la mutazione di T315I, mentre sono meno comuni le mutazioni del P-loop (Jones D et al, 2008 Pubmed; Soverini S et al, 2007 PubMed). E’ stato importante dimostrare come in pazienti non ancora trattati con inibitori delle TK possa essere già presente all’esordio di malattia un piccolo clone leucemico portatore di una o più mutazioni. Due studi in particolare (Pfeifer H et al, 2007 PubMed; Soverini S et al, 2011 PubMed) hanno dimostrato come in una percentuale di pazienti le mutazioni di BCR-ABL1, compresa la T315I, possano essere già presenti al momento della diagnosi. Nel lavoro del gruppo GIMEMA (Soverini S et al, 2011 PubMed) sono stati trovati alla diagnosi bassi livelli di mutazione di T315I, ma questo non sembra correlarsi con la ricaduta o la persistenza di remissione. Nuovi studi prospettici saranno necessari per chiarire il significato e le conseguenze della presenza di una mutazione prima del trattamento.

Anche le recidive a livello del SNC sono state riportate con l’utilizzo dell’imatinib, che non passa la barriera emato-encefalica (Leis JF et al, 2004 Pubmed); infatti, i livelli di imatinib nel liquido cerebrospinale raggiungono solo l’1%-2% dei livelli sierici (Petzer AL er al, 2002 Pubmed). E’ quindi necessario attuare una profilassi del SNC. Il dasatinib mostra una migliore penetrazione del SNC e raggiunge concentrazioni clinicamente attive, come dimostrato in una piccola serie di pazienti in cui si è ottenuta la regressione e/o la stabilizzazione della malattia nel SNC (Porkka K et al, 2008b PubMed). E’ stato ipotizzato che questo effetto possa essere legato alla doppia specificità di inibizione di SRC/BCR-ABL1 da parte del dasatinib. Resta da stabilire se l’attuale approccio chemioterapico per la profilassi del SNC nei pazienti con LAL Ph+ possa essere modificato nel contesto di un trattamento con il dasatinib.

Prospettive future 

Esiste la necessità di sviluppare nuovi “inibitori” in grado di superare i meccanismi di resistenza; poiché gli inibitori di BCR-ABL1 di prima e di seconda generazione sono incapaci di neutralizzare la resistenza dovuta alla presenza della mutazione puntiforme T315I, si stanno testando nuove molecole in grado di agire sulle cellule che presentano questa particolare mutazione. Tra queste molecole, indicate come inibitori delle TK di terza generazione, troviamo ad esempio il ponatinib (AP-24534) e il danusertib (PHA-739538), che in studi di fase I/II hanno dimostrato la capacità di superare la resistenza indotta dalla T315I (Quintás-Cardama A et al, 2010 PubMed; O’Hare T et al, 2010 Pubmed). Sarà altresì da considerare un approccio “combinato” di inibitori diversi proprio per tentare di evitare lo sviluppo di resistenza e/o di mutazioni. Infine sarà importante ipotizzare l’associazione di inibitori con attività diversa sulle cellule leucemiche nel tentativo di eradicare/contenere la malattia, poiché gli inibitori di BCR-ABL1 di prima e di seconda generazione sono in grado di farlo solo in una percentuale di pazienti. Infine, alla luce dei risultati ottenuti la LAL Ph+ sembra un modello clinico ideale per cercare di controllare la malattia nei pazienti in RC con l’uso degli inibitori delle TK attraverso procedure immuno-mediate intese a eradicare/controllare la malattia residua.

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