Leucemia acuta linfoide a cellule B mature/Linfoma “Burkitt type”

Definizione

La leucemia acuta linfoide (LAL) a cellule B mature o linfoma “Burkitt type” (BL) è un’entità rara che rappresenta tra l’1 ed il 5% delle LAL o dei linfomi non-Hodgkin (LNH) dei bambini e degli adulti. La classificazione WHO (Jaffe ES et al, 2001) riconosce le fasi di linfoma e di leucemia come una singola entità, sottotipo di linfoma di Burkitt/leucemia a cellule di Burkitt. La “vecchia” classificazione FAB (Bennett JM et al, 1976) indicava la forma leucemica come LAL L3.

Caratteristiche biologiche e approccio diagnostico

Un moderno approccio diagnostico di una LAL a cellule B mature/BL (LAL-B/BL) è rappresentato dall’integrazione di differenti indagini di laboratorio come l’esame morfologico del midollo osseo, l’analisi dell’immunofenotipo, la citogenetica convenzionale, la FISH, la biologia molecolare e può comprendere anche analisi di “gene expression profiling”. Questo sottogruppo di LAL mostra caratteristiche biologiche e cliniche definite.

Le LAL-B/BL hanno un aspetto morfologico caratteristico, dovuto alla presenza di cellule neoplastiche di medie dimensioni, di aspetto monomorfico, con nuclei rotondi e multipli nucleoli basofili; il citoplasma è moderatamente abbondante e molto basofilo, con vacuoli multipli evidenti alla colorazione di Giemsa o Wright dovuti alla presenza di lipidi (Figura I).

Figura I: Aspetto morfologico di una LAL a cellule B mature o linfoma “Burkitt type”

Tipicamente, l’indice mitotico di queste cellule neoplastiche è molto elevato, assumendo un aspetto a “cielo stellato” derivante anche dalla presenza di numerosi macrofagi, fagocitanti i detriti apoptotici. Mostrano un immunofenotipo a cellule B mature – CD19+, CD20+, CD22+ e TdT- (per lo più) – per la presenza di immunoglobuline di superficie (sIg). Nel 75-80% dei casi circa sono presenti traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 8. La più frequente è la traslocazione t(8;14)(q24;q32), che coinvolge il gene c-myc sul cromosoma 8 e il locus della catena pesante delle Ig (IgH) sul cromosoma 14; sono state descritte anche varianti più rare, come la t(2;8) (p12;q24) o la t(8;22)(q24;q11), che coivolgono c-myc e, rispettivamente, i loci delle catene leggere κ o λ delle Ig (Burmeister T et al, 2005; Smardova J et al, 2008; Lundin C et al, 2013). Queste traslocazioni portano ad una espressione inappropriata del proto-oncogene c-myc sulla banda 8q24; il c-myc influenza la trascrizione di una varietà di proteine ​​coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, apoptosi, crescita cellulare, adesione cellulare e differenziazione (Blum KA et al, 2004; Yusteina JT, Dang CV, 2007). L’analisi di citogenetica convenzionale e la FISH consentono di identificare le suddette traslocazioni. L’analisi molecolare permette di riconoscere la presenza del riarrangiamento c-myc/IgH, ma poiché tale riarrangiamento avviene a livello del DNA non da luogo ad un gene di fusione. E’ pertanto necessario utilizzare una particolare analisi molecolare chiamata “long-distance polymerase chain reaction (LD-PCR)” per evidenziarlo a livello genomico (Lovisa F et al, 2009); l’analisi molecolare consente di mettere in evidenza breakpoint diversi nella traslocazione c-myc/IgH (Blum KA et al, 2004). Come detto, non in tutti i pazienti è possibile identificare la traslocazione; in questo caso, può risultare utile eseguire lo studio del riarrangiamento delle Ig (presente nel 95% dei casi di tutte le LAL-B) mediante l’utilizzo di ASO-primers (Lovisa F et al, 2009).

L’analisi di “gene expression profile” ha mostrato come le LAL-B/BL presentano una “signature” ben definita e distinta (Dave SS et al, 2006; Hummel M et al, 2006) (Figura II).

Figura II: Gene expression profile (adattata da Dave SS et al. N Engl J Med 2006)

Anche lo studio dei miRNA conferma che le LAL-B/BL rappresentano una forma clinico-biologica definita con solo differenze marginali nell’espressione di miRNA tra la variante endemica e sporadica (Lenze D et al, 2011) (Figura III).

Figura III: miRNA profiling (adattata da Lenze D et al. Leukemia 2011)

Malattia minima residua

Un approfondito inquadramento alla diagnosi è anche essenziale per una valutazione uniforme della malattia minima residua (MMR) durante il decorso della malattia. La citogenetica, o meglio l’analisi mediante la FISH, consentono di identificare la traslocazione t(8:14) e le sua varianti, e la LD-PCR identifica il riarrangiamento c-myc/IgH, ma ciò è possibile solo per quei pazienti che presentano tale alterazione. Nella quota di pazienti (20-25%) che non presenta la traslocazione t(8:14), si può valutare la MMR mediante l’analisi del riarrangiamento delle Ig. Utilizzando queste tre metodiche è pertanto possibile valutare la MMR in tutti i pazienti con LAL-B/BL.

Caratteristiche cliniche

Clinicamente la leucemia a cellule di Burkitt, oltre alla compromissione midollare, presenta quasi sempre l’interessamento di molti organi e/o sistemi come linfonodi, fegato, milza, ossa, apparato digerente o urinario, ecc; spesso è presente anche il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Ha un andamento clinico rapido ed aggressivo e viene considerata come una emergenza clinica che richiede una diagnosi immediata ed un trattamento adeguato. I sintomi possono essere sistemici (ad esempio: febbre, calo ponderale, sudorazione notturna, ecc) o legati all’interessamento dei vari organi o entrambi. Dobbiamo ricordare che per il linfoma di Burkitt/leucemia a cellule di Burkitt esistono tre varianti cliniche (endemica o africana, sporadica o non-africana e HIV correlata), ma descrivendo la fase leucemica della patologia è l’interessamento midollare a dominare il quadro clinico.

Prognosi

La prognosi della LAL a cellule B mature o linfoma “Burkitt type”, fino a non molti anni orsono era assai sfavorevole; le percentuali di remissione completa (RC) con l’utilizzo di terapie convenzionali, variavano dal 30 al 70%, con tassi di guarigione dallo 0 al 30%. Gli attuali regimi terapeutici sono strutturati con cicli di chemioterapia intensiva e con un’importante profilassi intratecale, rendendo questo tipo di LAL una neoplasia curabile (Patte C, 2002; Kenkre VP, Stock W, 2009). Inoltre, l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab) ha consentito di ottenere percentuali di RC che vanno dall’82 al 100% ed anche la sopravvivenza è in media intorno all’80% (Tabella I) (Hoelzer D, Gökbuget N, 2011). Il miglioramento della prognosi si è ottenuto indipendentemente dall’età dei pazienti.

Tabella I: Trattamento della LAL-L3/LNH Burkitt type HIV+/- con chemioterapia intensiva +  anti-CD20 (adattata da: Hoelzer D, et al; Blood Rev 2011)

Terapia

Il trattamento di una LAL-B/BL è composto da una polichemioterapia che prevede l’utilizzo di farmaci alchilanti e ciclo-specifici che passano la barriera emato-encefalica; tale terapia deve essere effettuata il prima possibile e l’intero ciclo di trattamento va eseguito in pochi mesi. Negli ultimi anni è stato inserito nei vari protocolli di terapia l’anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab) che ha migliorato in modo significativo le curve di sopravvivenza in tutti i pazienti, specialmente negli anziani (Thomas DA et al, 2006; Hoelzer D et al, 2007; Dunleavy K et al, 2007; Oriol A et al, 2008; Rizzieri DA et al, 2010; Barnes JA et al, 2011; Jain P et al, 2013; Linch DC, 2012; Ribera JM et al, 2013). L’ultima generazione di anticorpi monoclonali anti-CD20, come l’ofatumumab, potrebbe sostituire il rituximab, mentre l’utilizzo di nuovi anticorpi monoclonali come l’inotuzumab dovrà essere considerato.

L’estrema chemiosensibilità di queste forme aggressive, con massa bulky, può determinare in coincidenza con l’inizio del trattamento, l’insorgenza di una sindrome da lisi tumorale, conseguenza della citolisi massiva; pertanto è indicato eseguire un trattamento preventivo mediante iper-idratazione con diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine e somministrazione di farmaci uricosurici. La radioterapia craniale non viene utilizzata in profilassi, ma solo se è presente un interessamento del SNC all’esordio di malattia. La terapia di mantenimento non ha dimostrato benefici e non viene pertanto consigliata/utilizzata.

Il ruolo del trapianto allogenico o autologo in questa patologia è ancora da definire (Yusteina JT, Dang CV, 2007; Linch DC, 2012; Peniket AJ et al, 2003; Van Imhoff GW et al, 2005). Si hanno dati limitati sull’utilizzo del trapianto allogenico nella fase leucemica della LAL-B/BL (Peniket AJ et al, 2003); ne viene riportato l’utilizzo, come terapia di seconda linea, nei casi resistenti o recidivati. Il trapianto autologo è stato maggiormente utilizzato nella fase di linfoma (Van Imhoff GW et al, 2005), anche se non sembrano esserci differenze nell’outcome rispetto ai pazienti trattati con terapia intensiva.

Comunque ad oggi non si può dire quale sia il trattamento migliore in quanto pur sussistendo diversi schemi terapeutici, non esistono protocolli randomizzati che mettono a confronto i vari regimi. Saranno necessari studi prospettici randomizzati e la collaborazione di più gruppi per stabilire la terapia ottimale.

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