Le mutazioni di IDH1 e IDH2 inducono dipendenza da BCL-2 nella leucemia mieloide acuta (LAM)

Le mutazioni dei geni degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono in grado di alterare l’assetto epigenetico di blasti leucemici nella LAM, attraverso la produzione dell’oncometabolita (R)-2-idroglutarato (2-HG). Diversi studi hanno confermato che le mutazioni di IDH1 e IDH2 soro ricorrenti nella LAM (circa 15 % dei casi con cariotipo normale), e sono associate a prognosi sfavorevole (Yamaguchi S et al, 2014).

Nello studio di Chan e collaboratori (Chan SM et al, 2015) è stato effettuato uno screening su larga scala di interferenza di RNA allo scopo di identificare geni in grado di determinare un effetto “synthetic lethal” sulla mutazione IDH1^R132H  in cellule di LAM. La “syntethic lethality” (Nijman SMB, 2011) consiste nella simultanea perturbazione di due geni e conseguente morte cellulare, come schematizzato nella Figura I.

Figura I: Rappresentazione schematica della “sinthetic lethality: due geni sono sinteticamente letali solo quando vi è una inattivazione di entrambi 

I risultati dello screening genetico dimostrano (Figura II) che due geni (BCL2 e BCL2L2) sono entrambi in grado di esercitare affetto anti-apoptotico sulle cellule di LAM in vitro.

Figura II: BCL2 e BCL2L2 sono  entrambi in grado di esercitare affetto anti-apoptotico sulle cellule di LAM con mutazione di IDH1 in vitro 

Inoltre, gli autori hanno conclusivamente dimostrato che concentrazioni crescenti di ABT-199, un potente inibitore di BCL-2, attualmente in fase avanzata di sperimentazione per la leucemia linfatica cronica, sono in grado di indurre marcata apoptosi e morte cellulare in diverse linee cellulari di LAM, con effetto molto più evidente  in presenza di alte concentrazioni di (R)-2-idroglutarato. In più, l’effetto di ABT-199 è molto più marcato nelle linee che esprimono mutazioni di IDH1 e IDH2. L’effetto di sensibilizzazione da parte di ABT-199 è indotto da una inibizione (R)2-HG mediata dell’attività della citocromo c ossidasi (COX) della ETC (electron transport chain) mitocondriale; la soppressione dell’attività COX abbassa la soglia mitocondriale in grado di innescare l’apoptosi BCL-2 indotta. Questi dati dimostrano che nella LAM con mutazioni IDH1/2 è possibile identificare pazienti con alta probabilità di risposta all’inibizione farmacologica di BCL-2, nei quali è ipotizzabile un utilizzo clinico di ABT-199.

Fonte: Chan et al, Nat Med, 2015, Feb;21(2):178-84

BIBLIOGRAFIA

• Chan SM, Thomas D, Corces-Zimmerman MR, et al.  Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia. Nat Med. 2015 Feb;21(2):178-84.
• Nijman SMB. Synthetic lethality: General principles, utility and detection using genetic screens in human cells. FEBS Lett. 2011 Jan 3; 585(1): 1–6.
• Yamaguchi S, Iwanaga E, Tokunaga K, et al.  IDH1 and IDH2 mutations confer an adverse effect in patients with acute myeloid leukemia lacking the NPM1 mutation. Eur J Haematol. 2014 Jun;92(6):471-7.