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Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations
25 marzo 2015

Le mutazioni di IDH1 e IDH2 inducono dipendenza da BCL-2 nella leucemia mieloide acuta (LAM)

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Le mutazioni dei geni degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono in grado di alterare l’assetto epigenetico di blasti leucemici nella LAM, attraverso la produzione dell’oncometabolita (R)-2-idroglutarato (2-HG). Diversi studi hanno confermato che le mutazioni di IDH1 e IDH2 soro ricorrenti nella LAM (circa 15 % dei casi con cariotipo normale), e sono associate a prognosi sfavorevole (Yamaguchi S et al, 2014).

Nello studio di Chan e collaboratori (Chan SM et al, 2015) è stato effettuato uno screening su larga scala di interferenza di RNA allo scopo di identificare geni in grado di determinare un effetto “synthetic lethal” sulla mutazione IDH1R132H  in cellule di LAM. La “syntethic lethality” (Nijman SMB, 2011) consiste nella simultanea perturbazione di due geni e conseguente morte cellulare, come schematizzato nella Figura I.

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Figura I: Rappresentazione schematica della “sinthetic lethality: due geni sono sinteticamente letali solo quando vi è una inattivazione di entrambi 

I risultati dello screening genetico dimostrano (Figura II) che due geni (BCL2 e BCL2L2) sono entrambi in grado di esercitare affetto anti-apoptotico sulle cellule di LAM in vitro.

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Figura II: BCL2 e BCL2L2 sono  entrambi in grado di esercitare affetto anti-apoptotico sulle cellule di LAM con mutazione di IDH1 in vitro 

Inoltre, gli autori hanno conclusivamente dimostrato che concentrazioni crescenti di ABT-199, un potente inibitore di BCL-2, attualmente in fase avanzata di sperimentazione per la leucemia linfatica cronica, sono in grado di indurre marcata apoptosi e morte cellulare in diverse linee cellulari di LAM, con effetto molto più evidente  in presenza di alte concentrazioni di (R)-2-idroglutarato. In più, l’effetto di ABT-199 è molto più marcato nelle linee che esprimono mutazioni di IDH1 e IDH2. L’effetto di sensibilizzazione da parte di ABT-199 è indotto da una inibizione (R)2-HG mediata dell’attività della citocromo c ossidasi (COX) della ETC (electron transport chain) mitocondriale; la soppressione dell’attività COX abbassa la soglia mitocondriale in grado di innescare l’apoptosi BCL-2 indotta. Questi dati dimostrano che nella LAM con mutazioni IDH1/2 è possibile identificare pazienti con alta probabilità di risposta all’inibizione farmacologica di BCL-2, nei quali è ipotizzabile un utilizzo clinico di ABT-199.

Fonte: Chan et al, Nat Med, 2015, Feb;21(2):178-84

 

BIBLIOGRAFIA

  • Chan SM, Thomas D, Corces-Zimmerman MR, et al.  Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia. Nat Med. 2015 Feb;21(2):178-84.
  • Nijman SMB. Synthetic lethality: General principles, utility and detection using genetic screens in human cells. FEBS Lett. 2011 Jan 3; 585(1): 1–6.
  • Yamaguchi S, Iwanaga E, Tokunaga K, et al.  IDH1 and IDH2 mutations confer an adverse effect in patients with acute myeloid leukemia lacking the NPM1 mutation. Eur J Haematol. 2014 Jun;92(6):471-7.
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