Le mutazioni del gene calreticulina

A cura di: Alessandro M. Vannucchi

Le mutazioni ricorrenti del gene JAK2 (sia la mutazione puntiforme V617F nell’esone 14 che le mutazioni nell’esone 12) sono presenti in oltre il 97% dei pazienti con policitemia vera (PV); la mutazione JAK2V617F e mutazioni di MPL (prevalentemente a carico del codone 515) si riscontrano in circa il 60-65% dei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) e mielofibrosi primaria (PMF). A dicembre 2013 il gruppo di Tony Green e Robert Kralovics contemporaneamente hanno descritto nuove mutazioni nel gene calreticulina (CALR) (Klampfl T et al, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325356″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Nangalia J et al, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325359″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Queste mutazioni sono presenti in circa il 20% dei pazienti con ET e PMF e sono espresse pressoché esclusivamente dai soggetti non mutati per JAK2 o MPL (per definizione, pertanto, le mutazioni di CALR risultano assenti nella PV). Il gene CALR, localizzato sul cromosoma 19, codifica per una proteina multifunzione (ha attività nota come chaperone molecolare; lega ioni calcio e ne regola l’accumulo a livello del reticolo endoplasmico; interviene nel controllo del corretto folding di proteine e glicoproteine) e con molteplici localizzazioni cellulari (si trova, oltre che nel reticolo endoplasmico, nel cytosol, sulla membrana citoplasmatica e a livello nucleare; quali siano le funzioni di calreticulina in questi compartimenti non è noto, sebbene quando la proteina risulta espressa sulla membrana cellulare può promuovere la fagocitosi della cellula). Le mutazioni di CALR sono eterogenee, ma il Tipo 1 (una delezione di 52 bp) e il Tipo 2 (inserzione di 5bp) da sole rappresentano circa l’80-85% dei casi; sono tutte localizzate nell’esone 9 del gene e comportano un frameshift che genera una proteina con una porzione C-terminale nuova, comune alle mutazioni note fino ad oggi. Il cambiamento di sequenza della porzione C-terminale della proteina potrebbe, in linea di principio, alterarne la stabilità, la funzione e/o la compartimentalizzazione intracellulare; allo stato attuale, su nessuno di questi aspetti sono disponibili informazioni sperimentali definitive. Evidenze iniziali indicano però che l’espressione di calreticulina mutata in linee cellulari può indurre ipersensibilità a, e indipendenza proliferativa da, citochine emopoietiche attivando la via di segnalazione JAK/STAT, come suggerito dal riscontro di aumentati livelli di STAT5 fosforilato e dall’effetto antiproliferativo esercitato in vitro da fedratinib, un inibitore di JAK2. La stretta associazione delle mutazioni di CALR con la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi giustifica l’inclusione di questa variabile molecolare come criterio diagnostico maggiore nella prossima revisione della classificazione della WHO (Tefferi A et al, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24441292″ style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Bibliografia

• Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2013;369:2379-90.
• Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. New England Journal of Medicine 2013;369:2391-405. 
  
•  Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2014 Jan 20. [Epub ahead of print]