Le mutazioni del gene calreticulina

Print Friendly, PDF & Email

A cura di: Alessandro M. Vannucchi

Le mutazioni ricorrenti del gene JAK2 (sia la mutazione puntiforme V617F nell’esone 14 che le mutazioni nell’esone 12) sono presenti in oltre il 97% dei pazienti con policitemia vera (PV); la mutazione JAK2V617F e mutazioni di MPL (prevalentemente a carico del codone 515) si riscontrano in circa il 60-65% dei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) e mielofibrosi primaria (PMF). A dicembre 2013 il gruppo di Tony Green e Robert Kralovics contemporaneamente hanno descritto nuove mutazioni nel gene calreticulina (CALR) (Klampfl T et al, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325356″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ; Nangalia J et al, 2013[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325359″ style=”tick”]PubMed[/ilink] ). Queste mutazioni sono presenti in circa il 20% dei pazienti con ET e PMF e sono espresse pressoché esclusivamente dai soggetti non mutati per JAK2 o MPL (per definizione, pertanto, le mutazioni di CALR risultano assenti nella PV). Il gene CALR, localizzato sul cromosoma 19, codifica per una proteina multifunzione (ha attività nota come chaperone molecolare; lega ioni calcio e ne regola l’accumulo a livello del reticolo endoplasmico; interviene nel controllo del corretto folding di proteine e glicoproteine) e con molteplici localizzazioni cellulari (si trova, oltre che nel reticolo endoplasmico, nel cytosol, sulla membrana citoplasmatica e a livello nucleare; quali siano le funzioni di calreticulina in questi compartimenti non è noto, sebbene quando la proteina risulta espressa sulla membrana cellulare può promuovere la fagocitosi della cellula). Le mutazioni di CALR sono eterogenee, ma il Tipo 1 (una delezione di 52 bp) e il Tipo 2 (inserzione di 5bp) da sole rappresentano circa l’80-85% dei casi; sono tutte localizzate nell’esone 9 del gene e comportano un frameshift che genera una proteina con una porzione C-terminale nuova, comune alle mutazioni note fino ad oggi. Il cambiamento di sequenza della porzione C-terminale della proteina potrebbe, in linea di principio, alterarne la stabilità, la funzione e/o la compartimentalizzazione intracellulare; allo stato attuale, su nessuno di questi aspetti sono disponibili informazioni sperimentali definitive. Evidenze iniziali indicano però che l’espressione di calreticulina mutata in linee cellulari può indurre ipersensibilità a, e indipendenza proliferativa da, citochine emopoietiche attivando la via di segnalazione JAK/STAT, come suggerito dal riscontro di aumentati livelli di STAT5 fosforilato e dall’effetto antiproliferativo esercitato in vitro da fedratinib, un inibitore di JAK2. La stretta associazione delle mutazioni di CALR con la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi giustifica l’inclusione di questa variabile molecolare come criterio diagnostico maggiore nella prossima revisione della classificazione della WHO (Tefferi A et al, 2014)[ilink url=”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24441292″ style=”tick”]PubMed[/ilink] .

Bibliografia

  • Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2013;369:2379-90.
  • Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. New England Journal of Medicine 2013;369:2391-405. 
  •  Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2014 Jan 20. [Epub ahead of print] 

 

A cura di:

Professore ordinario di Ematologia, Direttore della SODc di Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Direttore della Scuola di Specializzazione dell'Università degli Studi di Firenze.

Alessandro M. Vannucchi
Alessandro M. Vannucchi
Professore ordinario di Ematologia, Direttore della SODc di Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Direttore della Scuola di Specializzazione dell'Università degli Studi di Firenze.
×
Registrati
  • Print Friendly, PDF & Email

    Registrati a Ematologia in Progress per poter continuare la navigazione

    Vai al modulo di iscrizione.

    Sei già iscritto a Ematologia in Progress? Accedi ora.

  • Print Friendly, PDF & Email

    Sei già iscritto a Ematologia in Progress?

    → ISCRIVITI

    → ACCEDI

    Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori:

    Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina.

    Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie.