Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma
Ematologia, "Sapienza" Università di Roma
Le malattie rare (MR) sono un ampio gruppo di patologie, spesso fatali o croniche invalidanti, che rappresentano il 10% delle malattie che affliggono l’umanità. Il numero di malattie rare conosciute e diagnosticate oscilla tra le 7.000 e le 8.000, ma è una cifra che cresce con l’avanzare della scienza e in particolare con i progressi della ricerca genetica. Nel programma di azione per la lotta alle malattie rare, la Commissione UE ha definito rare quelle patologie la cui incidenza non è superiore a 1 su 2.000. Una malattia può essere rara in una regione, ma essere frequente in un’altra; inoltre, esistono molte malattie che possiedono varianti rare. Le MR, oltre ad essere numerose, sono molto eterogenee fra loro sia nell’eziopatogenesi sia nelle manifestazioni sintomatologiche. Sono tuttavia accomunate da una caratteristica estremamente importante dal punto di vista sociosanitario: la bassa prevalenza nella popolazione a cui spesso si associano (o ne possono essere conseguenza) la difficoltà sia nell’effettuare una rapida e corretta diagnosi che nel trovare un’adeguata terapia e l’andamento, fatale o cronico e invalidante. Tuttavia, nonostante queste patologie siano considerate rare poiché colpiscono “solo” 5 individui su 10.000 abitanti, è sicuramente elevato il numero di persone affetto dalle stesse. A causa, infatti, dell’alto numero di malattie rare differenti fino ad ora individuate, sono ben 24 milioni in Europa e oltre 2 milioni in Italia, le persone colpite da queste patologie, senza contare i familiari coinvolti.
Se è vero che quasi tutte le malattie genetiche sono malattie rare, non è altrettanto vero che tutte le malattie rare abbiano un’origine genetica: l’80% delle malattie rare, circa 4000, è di origine genetica, mentre nel restante 20% si tratta di malattie acquisite, ma non per questo meno gravi e invalidanti. Le MR possono presentarsi già dalla nascita o dall’infanzia, come nel caso dell’amiotrofia spinale infantile, della neurofibromatosi, dell’osteogenesi imperfetta, delle condrodisplasie o della sindrome di Rett oppure, come accade in più del 50% delle malattie rare, comparire nell’età adulta, Il 44% causa handicap motori ed il 37% si manifesta con gravi malformazioni fisiche; il 50% colpisce i bambini (di questi il 33% muore entro il primo anno di vita ed il 12% tra il quinto ed il quindicesimo anno).
Le malattie rare, essendo per lo più croniche ed invalidanti, rappresentano un importante e complesso problema sociale ed assistenziale. La loro bassa incidenza comporta una scarsa conoscenza da parte dei medici con conseguente ritardo, per coloro che ne sono affetti, di ottenere una diagnosi corretta in tempi brevi (peraltro possibile solo per 2000 malattie rare), di individuare i Centri specializzati nella diagnosi e nella cura, di ottenere informazioni corrette e di poter accedere agli eventuali trattamenti con farmaci cosiddetti orfani, peraltro disponibili solo per 300 di esse.
Attualmente oltre un centinaio di malattie possono essere diagnosticate attraverso i test biologici. Le conoscenze sulla storia naturale di queste malattie sono in continuo progresso grazzie alla creazione di network ad esse dedicati. I ricercatori lavorano sempre più spesso in rete per condividere i risultati delle loro ricerche e per progredire più efficacemente (http://www.iss.it/cnmr/; https://rarediseases.info.nih.gov; http://www.orpha.net/).
Inoltre, per i pazienti stanno nascendo nuove speranze basate sulle prospettive offerte dalle politiche europee e dalle politiche di molti paesi membri, tra cui l’Italia.
In questo capitolo verranno trattate alcune patologie rare di interesse ematologico che, per le loro caratteristiche, meritano un’attenzione particolare.
Anche se non primitivamente ematologica, la malattia di Gaucher, una patologia congenita da accumulo lisosomiale, può interessare l’ematologo perché l’esordio clinico può avvenire in età adulta ed i sintomi essere simili a quelli di una emopatia.
Tra le malattie ematologiche rare, ve ne sono alcune, acquisite, con esordio anomalo, subdolo o acuto, la cui conoscenza ne può migliorare la prognosi. In questa categoria vanno considerati i disordini che coinvolgono gli istiociti (istiocitosi a cellule di Langerhans, istiocitosi non-Langerhans, malattia di Erdheim-Chester, malattia di Rosai-Dorfman, linfoistiocitosi emofagocitica e sindrome da attivazione macrofagica) ed i mastociti (mastocitosi).
Altre patologie ematologiche rare, congenite, possono essere confuse con emopatie maligne: si tratta delle trombocitosi e delle eritrocitosi familiari, la cui corretta identificazione può influire sia sulla strategia terapeutica che sulla prognosi.
A cura di Fiorina Giona
Le neoplasie istiocitiche includono l’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH), la malattia di Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) e la malattia di Erdheim-Chester (ECD). Ognuna di queste patologie è ben caratterizzata per quanto riguarda sia le caratteristiche cliniche, istopatologiche, immunofenotipiche e molecolari (Tabella I) sia l’approccio terapeutico.
Tabella I: Caratteristiche istopatologiche, immunofenotipiche e molecolari dell’LCH, dell’EDC e della RDD (Goyal G et al, 2020).
In considerazione delle caratteristiche biologiche, molecolari e immunofenotipiche, la classificazione WHO del 2022 riconosce la derivazione dell’LCH, dell’EDC e della RDD da progenitori mieloidi comuni delle linee monocitica/istiocitica/dendritica (Khoury JD et al, 2022).
Pochi sono, invece, i dati riguardanti le neoplasie istiocitiche miste o istiocitosi miste (MXH), che sono caratterizzate dalla coesistenza di due o più delle suddette patologie, in modo concomitante o asincrono. L’associazione dell’LCH con l’ECD è riportata essere la più frequente (Hervier B et al, 2014; Friedman JS et al, 2024). In un primo studio multicentrico retrospettivo su 23 pazienti, la diagnosi di LCH ed ECD era sincrona (11 pazienti) oppure la diagnosi di LCH precedeva quella di ECD (12 pazienti); in nessun caso la diagnosi di ECD era antecedente a quella di LCH (Hervier B et al, 2014). Dal confronto tra le caratteristiche cliniche dei pazienti con MXH con quelle dei pazienti con LCH ed ECD isolate, emergeva che le caratteristiche cliniche dei pazienti con istiocitosi mista erano più vicine a quelle della ECD isolata che a quelle della LCH isolata, con frequente coinvolgimento osseo e dei grossi vasi (Tabella II). Per quanto riguarda il trattamento, l’interferone (IFN) era stato il farmaco più utilizzato, in analogia all’approccio terapeutico per LCH, ma i risultati non erano stati soddisfacenti. La sopravvivenza dei pazienti con MXH in cui sono state diagnosticate contemporaneamente sia l’LCH che l’ECD è risultata inferiore a quella dei pazienti a cui è stata diagnosticata prima l’LCH e poi l’ECD. Gli autori suggerivano che l’associazione di ICL ed ECD non è casuale e che tra queste malattie c’è un legame che coinvolge la mutazione BRAFV600 che si è dimostrato essere un fattore di rischio per lo sviluppo dell’ECD (Hervier B et al, 2014).
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti con MXH e quelle dei pazienti con LCH e EDC isolate (Hervier B et al, 2014).
Successivamente, in uno studio pluricentrico sono stati riportati i dati clinici, molecolari e terapeutici di 13 pazienti con diagnosi di istiocitosi mista, con tipica ECD e RDD diagnosticata istologicamente (Razanamahery J et al, 2020). Nella maggior parte dei casi (69%), la diagnosi di RDD è stata fatta dopo la diagnosi di ECD. Un dato rilevante è che tutti i pazienti tranne uno erano maschi e che 7/12 maschi presentavano un’infiltrazione testicolare da RDD. Un altro dato interessante è l’assenza della mutazione BRAFV600E in tutti i casi studiati istologicamente sia di ECD che di RDD, mentre è stata rilevata un’elevata prevalenza (69%) di mutazioni oncogeniche di MAP2K1 nella coorte di pazienti analizzati: questo dato fa ipotizzare che la co-occorrenza di ECD e RDD sia dovuta ad un coinvolgimento delle MAP chinasi, in particolare MAP2K1, ma non del gene BRAF (Razanamahery J et al, 2020).
In una review sistematica su 105 casi di bambini e adulti con MXH sono stati identificati tre gruppi di pazienti in base all’estensione della malattia, con l’obiettivo di facilitarne il riconoscimento e il trattamento: (a) quelli naïve alla chemioterapia con diagnosi di MXH multisistemica, sincrona o asincrona; (b) quelli con LCH trattati con chemioterapia che hanno sviluppato istiocitosi non Langerhans; (c) quelli con MXH in un’unica sede, con caratteristiche istopatologiche sia di LCH che di non-LCH (Bonometti A et al, 2021). Un dato interessante che è emerso è che mutazioni BRAFV600E, ma non altre mutazioni, sono state identificate con una frequenza maggiore (70%) rispetto a tutte le altre istiocitosi nei pazienti con MXH valutati per lo stato mutazionale (Bonometti A et al, 2021).
Un recente studio collaborativo internazionale ha valutato i sottotipi di malattia, le mutazioni driver e la risposta ai trattamenti convenzionali (chemioterapici o immunosoppressori) rispetto alle terapie mirate (inibitori di BRAF o MEK) in 27 pazienti con diagnosi bioptica di MXH (19 con LCH/ECD, 6 con ECD/RDD, 1 con LCH/RDD e 1 con LCH/ECD/RDD) (Friedman JS et al, 2024). La diagnosi di MXH è stata nella maggior parte dei pazienti (67%) asincrona; nei pazienti con LCH asincrona mista, la diagnosi di LCH ha sempre preceduto quella degli altri tipi di istiocitosi (Tabella III). Le sedi di malattia più frequentemente coinvolte sono risultate essere l’osso e il sistema nervoso (93%). Per quanto riguarda le caratteristiche molecolari, sono state identificate mutazioni precedentemente non descritte nell’MXH, tra cui KRAS, MAP2K2, MAPK3, non-V600-BRAF, RAF1, e una fusione BICD2-BRAF.
Nelle MXH, il trattamento con farmaci target è risultato essere più efficace, sia in termini di risposta (completa, parziale o malattia stabile) che per la probabilità di progressione.
Tabella III: Caratteristiche dei diversi sottotipi di MXH (Friedman JS et al, 2024).
Le MXH rappresentano un’entità con caratteristiche cliniche e molecolari diverse rispetto ai disordini istiocitari isolati, LCH, ECD, RDD. Inoltre, i pazienti con MXH presentano una scarsa risposta alla terapia convenzionale e una elevata sensibilità alla terapia target, in contrasto con quanto accade nell’LCH isolata o nell’RDD.
Dal momento che la maggioranza dei pazienti riceve una diagnosi di MXH durante il follow-up, è importante prendere in considerazione questa eventualità non solo alla valutazione iniziale, ma anche durante il decorso della malattia istiocitaria di base, all’insorgenza di nuovi sintomi o di dati radiologici non chiari.
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