Le infezioni nei pazienti con malattie ematologiche maligne

Nonostante i rilevanti miglioramenti ottenuti nella gestione delle infezioni dei pazienti con malattie ematologiche maligne, ancora oggi esse rappresentano una complicanza frequente, gravata da elevate morbidità e mortalità, con una rilevante influenza sulla qualità di vita e sui costi complessivi della gestione del paziente. Il progressivo incremento dell’aspettativa di vita della popolazione ed il progressivo miglioramento dell’età biologica, oltre all’aumento della sopravvivenza media dei pazienti con malattie ematologiche maligne, ha portato ad un incremento di soggetti ad alto rischio di sviluppare gravi complicanze infettive: sono infatti oggi considerati eleggibili per trattamenti chemioterapici intensivi pazienti che precedentemente ricevevano solo terapie di tipo contenitivo/palliativo. L’adozione di protocolli di chemioterapia anti-neoplastica intensivi con incremento delle dosi dei chemioterapici somministrati, della durata e del numero dei cicli di trattamento ha prodotto conseguentemente un incremeto di tossicità; in aggiunta, l’uso di nuove categorie di farmaci, quali per esempio gli anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab, ecc) o gli agenti ipometilanti (azacitidina, decitabina, ecc), ha incrementato notevolmente le categorie di pazienti (leucemia linfatica cronica, linfomi, mielodisplasie, mieloma multiplo, ecc) a rischio infettivo. Va ancora ricordato come negli anni siano aumentate le procedure allotrapiantologiche, ora applicabili a pazienti meno giovani, con comorbidità e anche utilizzando cellule staminali da donatori solo parzialmente compatibili. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di infezioni nei pazienti affetti da malattie ematologiche maligne sono: la neutropenia, la riduzione della funzione dell’immunità cellulare e dell’immunità umorale, la riduzione della funzione splenica, l’uso di steroidi a dosaggi elevati, la malattia ematologica maligna di per sé, la presenza di corpi estranei intravascolari e l’alterazione delle barriere cutaneo-mucose. Da molti anni, la neutropenia è stata identificata come uno dei più rilevanti fattori di rischio per lo sviluppo delle infezioni nei pazienti ematologici: il numero assoluto dei neutrofili circolanti (<1000 per mm³) e la durata (>10 giorni) del periodo di neutropenia si associano al livello massimo di rischio infettivo. Altre condizioni di immunocompromissione possono predisporre i pazienti ad elevati rischi di infezioni: il ricevente di un trapianto allogenico di cellule staminali con numero di neutrofili nella norma che necessita di una intensa terapia immunosoppressiva per la prevenzione della graft-versus-host-disease (GVHD) è un esempio di paziente non-neutropenico a rischio elevato di infezioni batteriche e virali. E’ importante sottolineare che i pazienti che si sottopongono a programmi di chemioterapia a causa di malattie ematologiche maligne possono avere difetti immunitari multipli e che la loro vulnerabilità alle infezioni può continuamente cambiare nel corso della malattia.    
 

INFEZIONI BATTERICHE

 
Le batteriemie sono responsabili del 25% degli episodi febbrili osservati nei  pazienti neutropenici. Negli ultimi 30 anni, l’eziologia delle batteriemie dei pazienti neutropenici febbrili ha subito delle significative modificazioni.Studi epidemiologici, condotti negli ultimi 20 anni, in pazienti con malattie ematologiche maligne mostrano un significativo incremento dei batteri gram-negativi come causa di batteriemia nei pazienti febbrili ed una proporzionale riduzione dei cocchi gram-positivi. Tra il 40 ed il 50% delle batteriemie da batteri gram-negativi nei pazienti neutropenici e febbrili è causato da Escherichia coli. Le batteriemie da Enterobatteriaceae, soprattutto Escherichia coli, produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono in incremento e segnalate sempre più diffusamente in tutto il mondo. La diagnosi di tale infezione è estremamente importante per la scelta del trattamento antibiotico empirico; infatti, le batteriemie causate da batteri produttori di ESBL se trattate con antibiotici non-attivi sono associate a morte nel 70% dei casi mentre somministrando un trattamento efficace la mortalità si riduce a meno del 10% dei casi trattati. Gli stafilococchi coagulasi-negativi sono i batteri gram-positivi più frequentemente isolati dalle batteriemie nei pazienti neutropenici e sono responsabili di circa il 40% degli episodi febbrili osservati in questa popolazione.
 

INFEZIONI FUNGINE

 
L’incidenza di infezioni fungine invasive (IFI) è elevata (10-30%) per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) e per i riceventi di un trapianto allogenico, mentre nelle altre malattie ematologiche maligne l’incidenza di IFI è minore (2-6%). Il continuo cambiamento della epidemiologia e gli scarsi progressi degli strumenti diagnostici rendono l’approccio clinico e terapeutico alle IFI particolarmente difficile. Non solo è aumentata l’incidenza delle micosi invasive, ma i pazienti vengono colpiti sempre più precocemente nel corso della malattia ematologica e nuove specie fungine si stanno rivelando dei potenziali patogeni. La maggior parte delle micosi sono causate da Candida species ed Aspergillus species, ma altri funghi, un tempo ritenuti semplici contaminanti, stanno assumendo un ruolo di elevata importanza per frequenza e gravità dei quadri clinici ad essi associati. La profilassi è particolarmente indicata per i gruppi di pazienti ad alto rischio di IFI, quali quelli affetti da LMA e quelli sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali. Il rationale per la profilassi è basato principalmente su tre aspetti: 1) correlazione tra colonizzazione e successivo sviluppo di IFI, 2) elevato costo economico della terapia di una IFI sospetta o confermata rispetto al costo della profilassi, 3) impatto della profilassi sulla prognosi dei malati. Il principale svantaggio della profilassi è rappresentato dall’esposizione di numerosi pazienti che potrebbero non aver bisogno di alcuna terapia anti-fungina, agli effetti tossici di farmaci ed alla possibile emergenza di ceppi fungini resistenti. La terapia empirica anti-fungina è una strategia terapeutica che si applica al paziente che non presenta segni o sintomi di infezione, con febbre persistente (48-72 ore) malgrado la somministrazione di antibatterici. Il rationale della somministrazione della terapia empirica  anti-fungina è legato al fatto che la febbre è spesso l’unico segno precoce di IFI e che le IFI clinicamente occulte (principalmente Candida species ed Aspergillus species ) sono frequentemente identificate in corso di autopsie. Un aspetto negativo della terapia empirica è quello di esporre una elevata percentuale di pazienti (circa il 90%) ad un trattamento anti-fungino non necessario poichè l’IFI non è presente. La terapia pre-emptive anti-fungina è una strategia che si applica al paziente ad alto richio di IFI con febbre persistente, non rispondente alla terapia anti-batterica, che presenta una positività per galattomannano (GM), una colonizzazione fungina o sintomi/segni polmonari/sinusali o segni radiologici compatibili con una IFI. La diagnosi definitiva di IFI richiede la visualizzazione delle caratteristiche ife all’esame microscopico dei tessuti o la crescita in coltura del fungo. Tuttavia,  l’impossibilità della maggior parte dei pazienti con neoplasie ematologiche ad essere sottoposti a interventi chirurgici invasivi a scopo diagnostico, ha spinto i ricercatori all’identificazione e caratterizzazione di strumenti diagnostici non-invasivi. Attualmente, la maggior parte dei casi di IFI viene diagnosticata tramite l’uso di strumenti radiologici quali la TC (tomografia computerizzata)  e di esami  microbiologici quali il GM ed il β-glucano (BG). La mancanza di un criterio di riferimento per la diagnosi di IFI ha costituito uno dei principali ostacoli alla realizzazione di studi clinici controllati. Per tale motivo, l’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) ed il gruppo di Studio sulle Micosi  (MSG) hanno  sviluppato e pubblicato prima nel 2002 e poi nel 2008 le definizioni per la diagnosi di IFI. Tali definizioni richiedono la presenza di fattori legati all’ospite (tipo di malattia di base), oltre che la presenza di fattori clinici, radiologici e microbiologici (inclusi esami colturali e sierologici quali il GM ed il BG). Tali definizioni sono state sviluppate per facilitare l’individuazione e caratterizzazione di gruppi relativamente omogenei di pazienti partecipanti a studi per la ricerca clinica ed epidemiologica sulle infezioni fungine e per favorire la comunicazione tra i  ricercatori di tutto il mondo. Anche se l’introduzione delle definizioni di malattie fungine invasive ha dato omogeneità alle sperimentazioni cliniche, in particolare a quelle per lo studio di aspetti diagnostici e terapeutici delle IFI, il loro valore diagnostico nella pratica clinica è ancora oggi più basso del 50-70% rispetto al valore diagnostico “gold standard” quale è l’esame autoptico. L’applicazione di criteri diagnostici dotati di elevata specificità, ma di scarsa sensibilità diagnostica può avere un impatto negativo non solo per la fattibilità della sperimentazione clinica, considerate le difficoltà nel reclutamento di un numero adeguato di pazienti idonei alla conduzione di studi randomizzati, ma anche sulla conoscenza dell’attuale epidemiologia e gestione delle IFI. Nonostante i recenti progressi, la terapia delle IFI non ottiene ancora oggi risultati del tutto soddisfacenti. Il tasso di mortalità globale a 12 settimane sia della candidosi che dell’aspergillosi è ancora superiore al 30%.    

INFEZIONI VIRALI

Fino a circa 10 anni orsono, si è ritenuto che l’impatto (incidenza, morbidità e mortalità) delle infezioni virali nei pazienti con neoplasie ematologiche maligne fosse confinato ai pazienti riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali. Invece, negli ultimi anni, la continua e costante diffusione di farmaci immunomodulanti quali gli anticorpi monoclonali (anti-CD20 e anti-CD52) usati per la terapia della leucemia linfatica cronica, dei linfomi e anche durante il trapianto allogenico ha prodotto un notevole incremento del rischio di riattivazioni delle infezioni virali, in particolar modo dei virus herpetici e dei virus epatitici. Ad esempio, nonostante i notevoli miglioramenti nella profilassi, terapia e diagnosi, le infezioni da citomegalovirus (CMV) rimangono una delle principali cause di morbidità e mortalità per i pazienti sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali. L’infezione da CMV è più frequente nei riceventi un trapianto allogenico rispetto a quelli riceventi trapianto autologo. In assenza di profilassi antivirale, l’incidenza di infezione e malattia da CMV è del 42% e 6%, rispettivamente, nel trapianto autologo, e del 80% e 35%, rispettivamente, nel trapianto allogenico. Nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica riceventi alemtuzumab, l’incidenza di infezioni da CMV varia tra il 15% ed il 66%; mediamente, l’incidenza di infezioni sintomatiche è del 20%, mentre i casi di malattia da CMV sono riportati sporadicamente. L’impatto delle infezioni da CMV si estende oltre le manifestazioni dirette (polmonite, malattie gastrointestinali, epatite, insufficienza midollare, retinite) e include manifestazioni indirette, quali un’aumentata incidenza di infezioni opportunistiche e una ridotta sopravvivenza dei pazienti. Il rischio di riattivazione di HBV nei pazienti affetti da linfoma e riceventi rituximab è più elevato rispetto agli altri pazienti affetti da neoplasie ematologiche maligne riceventi altri schemi di chemioterapia. La riattivazione da HBV può essere documentata nel 50% dei pazienti non-riceventi profilassi anti-HBV e la relativa mortalità è stata osservata nel 4-60% dei casi. Per tale motivo, nei pazienti HBsAg positivi è indicata la somministrazione di una profilassi anti-HBV ed una periodica determinazione di HBV-DNA.
 

CONCLUSIONI

 
Nonostante i rilevanti progressi diagnostici e terapeutici, la morbidità e la mortalità associate alle infezioni che colpiscono i pazienti affetti da neoplasie ematologiche maligne sono, ancora oggi, elevate. Poichè molteplici difetti immunitari e fattori di rischio per infezioni possono coesistere, la terapia empirica somministrata dovrebbe essere diretta nei confronti di un largo spettro di patogeni. Le future generazioni di test di laboratorio dovrebbero consentire terapie anti-infettive più mirate di quelle attuali.